睡眠和清醒的神经生物学机理及与学习记忆的关联,人体生理学论文

睡眠和清醒的神经生物学机理及与学习记忆的关联,人体生理学论文睡眠对动物的生存至关重要，剥夺睡眠对机体的影响比剥夺食物更明显，并最终导致死亡。睡眠是长期生物进化经过中机体对自然环境反响和适应的结果，日出而作，日入而息，具有生物钟本身固有的昼夜节律的基本特点.在哺乳动物，控制昼夜节律的总生物钟位于下丘脑视穿插上核，其他外周系统，如免疫、消化系统以及体温等也都有相对独立的节律性调节机制。下丘脑视穿插上核的生物钟细胞有很强的自主节律性，也受其他生物节律活动和外界环境如自然光线强弱周期的调节和影响。哺乳动物视网膜有一些散在的节细胞对光线的快速变化不敏感，但对外界光线的持续性变化敏感；这些细胞直接投射到视穿插上核，其所传送的信息对生物钟细胞的活动至关重要，以协调和维持生物钟昼夜周期同实际的晨昏变化的基本一致.视穿插上核的生物钟细胞还将自然界光线的持续性变化传送到松果腺，调节褪黑素的分泌〔见后〕,后者再以反应的方式影响视穿插上核生物钟细胞的活动。这一反应调节的具体机制尚有待进一步说明；但其基本原理使体内固有昼夜节律性变得可调，进而构成了时差现象和倒时差这一对矛盾。例如生活在北纬70度以上的驯鹿的昼夜节律在夏季的长白天和冬季的长黑日发生可逆性的消失.有大量行为学研究提示，启动睡眠的生物钟每日敲响两次，间隔约12小时。通常是子夜和中午稍后，所以人有午饭后窘迫〔post-lunchdip〕之感.曾经以为，午后窘迫是午餐后较大比例的血液流向胃肠道，大脑相对缺血所致。实验观察表示清楚不吃午饭的人照样到时犯困；这个时间工作效率低，交通事故增加；核心体温每日也有两个相对应的最低点；内分泌和消化系统也有相应的变化。可见午睡并非习惯,而是机体需要，由机体生物钟决定。生物钟这一双谷节拍还得到数学模拟研究的支持，但尚未在下丘脑视穿插上核的生物钟细胞得到证实，表示清楚午休和夜间睡眠的启动机制不同，机体表现方式也不一样。睡眠的基本表现是可逆性意识丧失，即对外界刺激或信息的反响暂时性消失。除强烈的周期性外，睡眠经过还有很明显的阶段性或时相性，这一特性通常是根据脑电图波型的变化，并结合眼动图和肌电图的改变来确定。其他一些生理指标，包括血压、心率、呼吸和体温等也有相应的改变。这样，睡眠的生理学分期和判定就变得特别复杂,只要在睡眠实验室才有条件准确完成；各家分期也不尽一致。比拟简单的方式方法是将睡眠分为非快眼动〔non-rapideyemovement,NREM〕睡眠期和快眼动〔rapideyemovement,REM〕睡眠期。正常睡眠从NREM开场，又可分为三个亚期。首先进入的是I期睡眠或昏睡期，有似睡而非睡之感。此期很短，数秒钟至几分钟不等；部分失眠症者此期明显延长，很难转入下一个睡眠阶段。接下来是II期睡眠或浅睡期，时间亦不长，通常为数分钟，随即进入III期睡眠或深睡期。此期的特点是脑电图出现高幅度慢波，其频率逐步增加并最终构成慢波振荡，所以亦被称作慢波睡眠〔slowwavesleep,SWS〕.最后进入REM睡眠期。顾名思义，此期的特征是眼球快速水平运动，并常伴有感情和情绪色彩较浓的梦境发生，所以也称有梦睡眠期〔见后〕.这样就完成了一个睡眠周期。平均而言，在成人一个睡眠周期为90~110分钟。一个周期结束时可由有梦睡眠期转入浅睡期，开场下一个周期。如此周而复始，每晚重复3~5次，因人而异。在一个周期内，通常是前半夜SWS比例较大，而后半夜REM不断增加。正常情况下睡眠周期之间可有暂短的觉悟期，但是大多情况是随即转入下一个周期直至睡眠完成。部分失眠症者两个周期之间的觉悟期明显延长，很难转入下一个睡眠周期。如上所述，夜间睡眠由下丘脑视穿插上核的总生物钟启动，其周期长短是内在固定的，不少人需要越过一个周期，等到1小时之后的下一个周期才能再入睡。同理，睡眠一旦启动，要等一个自然周期完成才清醒，否则会有不尽兴之感。正常清醒或意识状态由起源于脑干网状构造的上行激活系统维持，这一系统通常简称为非特异性网状构造-丘脑-皮层谷氨酸能系统.但这一通路的解剖构造和神经化学递质都相当复杂。经典的损毁方式方法以及临床观察就证实，起源于脑干网状构造系统由谷氨酸能、胆碱能以及单胺类能神经元组成，又分为背侧和腹侧通路。背侧通路经丘脑内侧的非特异性核团投射到大脑皮层；腹侧通路一是经下丘脑后部的组胺能、谷氨酸能、-氨基丁酸〔GABA〕能和增食素能神经元投射到大脑皮层，二是经基底前脑的麦氏核的胆碱能神经元投射到整个大脑皮层。介入上行投射系统的，还有起源于脑干的多巴胺能、去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元。这两条上行通路都以弥散的方式投射到端脑的广泛区域，为保持觉悟状态和意识活动的正常进行所必需；十分是起源于基底前脑的麦氏核团的胆碱能神经元在清醒时呈现紧张性持续活动，而睡眠期间几乎处于静止状态。昏迷状态，或通常所谓的植物人即上行激活系统所维持的意识状态丧失，但其脑干生命中枢仍能维持生命的基本需要；脑电图显示其大脑皮层活动水平也基本正常，临床报告植物人清醒后大脑功能基本恢复正常。临床数据表示清楚，植物人的清醒恢复率不到10%.但近期有人报告，把传统的促进脑细胞功能恢复的药物治疗和经手腕电刺激方式方法相结合，使植物人的清醒率提高到80%以上.这一惊人结果的临床意义显然可见，但其机制尚有待进一步说明。不难理解，这一治疗的关键步骤在于用电生理方式方法促进上行激活系统的重新启动而恢复大脑的意识活动。由觉悟进入睡眠，并非简单的疲惫引起的上述觉悟系统兴奋性的降低，而是由于睡眠系统的主动参与.如上所述，觉悟转入睡眠从NREM的I期开场，这一转变由下丘脑视前区的GABA能神经元启动。这些GABA神经元投射广泛，对几乎所有和清醒有关的生理活动，包括邻近的组胺能和增食素能神经元，都有很强的抑制作用，在睡眠的启动中至关重要.为了简单明了，有人提出了睡眠机理的神经交互抑制模型，即在清醒状态下，单胺类能神经构造处于高兴奋状态，而胆碱能神经构造处于低兴奋状态。NREM的I期睡眠开场时这两个系统的活动水平发生交互性改变，在NREM的III期末和REM启动时到达相反状态，即胆碱能构造处于高兴奋水平而单胺类能构造处于低兴奋水平，并持续到最后一个REM期末，即次日凌晨觉悟时再快速复原。从脑电图像看，I期睡眠时和清醒时差异不同不大，II期睡眠的特征是出现约0.5~1秒的睡眠梭，即阵发性脑电振荡〔10~15Hz〕.动物实验表示清楚，此期内睡眠梭的产生是由于丘脑网状构造的GABA能神经元对谷氨酸能丘脑--皮层通路的节拍性抑制作用在皮层内脑电活动的反映。III期睡眠的特征是高幅度慢波〔~1Hz〕的出现，其发生频率和幅度均随睡眠的深度而增加，并最终构成比拟规律的振荡性脑电变化。这是由于大量皮层神经元的同步去极化和复极化所致，所以也称同步化睡眠。另一种相关的脑电现象是出如今海马的高频振荡〔~100Hz〕,也叫尖锐波纹，是由抑制性中间神经元和锥体细胞互相作用，由它们的电活动叠加的结果。尖锐波纹出如今NREM的SWS和清醒状态。在清醒时是学习和训练经过所伴随的特征性电活动在海马构造的反映，在SWS期间则是记忆信息在脑内的重放，和记忆信号的稳固有关〔Louie等。2001〕.睡眠周期的末相为REM睡眠期，其脑电图表现为低幅度快波样去同步化电活动，即所谓的节律〔5~10Hz〕,并伴有特征性眼球运动，故也称去同步化睡眠。动物实验证实，此期的特征性脑电活动是所谓的脑桥-外膝体-枕叶皮层〔PGO〕波〔Jouvet.1959〕.PGO波产生的原理是脑干中部的脑桥内侧神经元强烈的同步簇发放电；这一电活动经外侧膝状体到达枕叶皮层，被以为可触发梦境构成〔见后〕.已经知道几乎所有的外周信息〔除嗅觉外〕都经过丘脑到达大脑皮层，所以丘脑对传入信号的屏蔽和过滤作用对睡眠的正常进行必不可缺少。例如上述的睡眠梭即产生于丘脑，并扩散到皮层广泛区域，为NREM的II期睡眠的标志。研究发现很多非神经因素或体液因子也介入觉悟和睡眠周期的调节。例如长时间的白昼活动期间，体内各个系统的代谢水平居高不下，能量代谢经过所产生的腺苷不断积蓄，进而抑制多种维持清醒状态的生化经过而诱导睡眠发生；腺苷还是中枢神经系统的一种神经递质，可选择性地抑制基底前脑麦氏核团的胆碱能神经元或间接兴奋下丘脑前区的GABA能神经元，进而维持NREM睡眠。咖啡因的兴奋作用是竞争性的和腺苷受体结合，进而增加谷氨酸和多巴胺能系统的活动。其细胞机理是激活松果体分泌褪黑素---这是一种对睡眠的启动和维持有重要作用的激素〔Simon-neaux.2003〕,十分是对为适应时差改变所需要的睡眠周期调整很有帮助；该激素还有很强的抗自由基作用，所以被广泛以为是一种适应于中老年人的睡眠辅助剂和抗衰老补品。多种激素，包括生长激素、前列腺素和糖皮质激素以及白细胞介素和肿瘤坏死因子等都在睡眠期间分泌增加，并被实验证明介入睡眠经过。二、梦境研究简史梦境〔dreaming〕是一种心理活动经过，其内容五花八门难以重复和验证，以致长期以来人们对于梦象的理解与描绘叙述一直处于猜想和遐想水平，并富有神学色彩。古埃及和美索不达米亚人相信梦源天意，即上帝的旨意通过梦境传达人类.这一信念一直延续到古希腊和古罗马时期才逐步发生改变。Plato主要强调梦象〔dreamimagery〕的心理特点。他明确指出我们每个人，包括那些最受尊重的绅士，都有一个与法律背道而驰的兽性，这一特性在我们清醒时遭到压抑而在睡眠时得以显现Heracli-tus也指出：清醒时只要一个世界大家分享，睡眠时各人进入自个独有的世界.Aristotle是古代首位对睡眠和梦境进行了系统研究和描绘叙述的学者，发表了三篇有关专论.他以为梦境中预感将来只是偶尔偶合，但成认某些机体疾患能够使得某些梦境重复出现；他相信人和鸟类都做梦，并以为睡眠期间的面部肌肉抽搐和肢体活动与梦境有关。总之，Aristotle完全否认梦境的天意论，以为梦境没有任何目的和功能，只是残存余留的知觉活动在睡眠时的再现罢了，即所谓梦境的自然论。此后的若干世纪期间，固然对梦境的讨论和阐述不断，但一般讲来都没有能超出上述范围。十九世纪的主流观点是梦象无用论，但这一局面被心理学家Freud所改变。他在(梦象解释〕〔1900〕一书中提出了风行一时的梦象夙愿得偿〔wish-fulfillment〕学讲，并从不同角度解释梦境的内容及其与心理活动以及精神疾病的关系，在心理学和神经精神领域被热烈讨论了半个多世纪。但由于梦象本身的千变万化，且难以用实验手段进行检查和验证，对其解释最终也难以构成一个统一答案:。当代有关睡眠和梦象的生物学研究起于上世纪五十年代初REM睡眠的发现以及梦境和REM睡眠关系确实定,进而揭开了睡眠和梦象实验研究的新篇章。半个多世纪以来，有关睡眠和梦象的研究与讨论方兴未艾。早期的实验研究大多延续Freud思路，侧重梦象的心理分析,并寻找其与神经和精神疾患的联络.后来扩展到睡眠和梦象产生的神经生物学机制.近年来，睡眠与学习和记忆关系的研究讨论，成为神经科学的热门领域之一，并获得了行之有效的进展.上世纪下半叶，不同有关睡梦活动的学讲被提出。例如威胁模拟理论以为,梦境是远古时代危险的生存环境在人脑内的残存，其意义在于提高机体的警惕性，增加个体的生存能力。连续论则以为,大脑的精神活动有连续性，夜间的梦境既可反映日前的活动，又可影响日后的事件内容。这一理论和伊拉克战区儿童夜间噩梦的内容和频率与白天的危险境遇相关的报告相吻合。另有人搜集了大量梦境资料，对内容其进行分析归类，提出了梦境荒唐论〔bizarreness〕,但没有讨论梦境何以荒唐离奇〔Hobson等。1987〕.进一步研究和分析睡眠与梦象内容的关系时发现〔McNamara等。2018〕,梦境既发生在REM睡眠期，也发生在NREM睡眠的SWS期，但发生在两个不同睡眠阶段的梦境内容截然不同。发生在SWS期的梦境一般比拟有理性，符合逻辑和常理。通常所谓的梦境中所产生的顿悟或灵感以及创造性思维的升华，当属此类〔Wagner等。2004〕.但此类梦境的个体体验比拟少，原因之一是正常情况下SWS睡眠迅速转入REM睡眠；当睡眠自然结束时，即从最后一个睡眠周期的REM睡眠转入觉悟时，发生在早期SWS期间的梦境内容大多被忘记，或被刚刚发生在REM睡眠期的梦境所取代。与此相反，发生在REM睡眠阶段的梦境一般缺乏理性，甚至荒唐离奇，具有明显的动物属性；通常人们所谓的梦境多属此类。近期，我们提出了人梦中决断的动物性的假讲。为了检验这一假讲，我们首先对人脑生梦构造〔即脑干复合体和边缘系统〕和家兔相关脑构造进行了解剖和信息容量的计算分析，发现二者的形态参数和信息处理容量特别接近。我们进一步把正常健康成人和家兔的脑电图像进行了连续记录和分析。我们的待发表资料表示清楚，人清醒、NREM和REM睡眠三种状态时的脑电图，以REM睡眠期的脑电图像和家兔清醒状态时的脑电图像最为接近。假设意识活动为人大脑所特有，那么人在有梦睡眠时的大脑活动方式则和家兔清醒时类似，进而得出人梦中决断的动物性的结论。这里的动物性和上述荒唐离奇近意；我们的研究采用实验神经生物学手段，从生物进化的角度对生梦相关的神经物质基础进行比拟，并分析讨论人和家兔脑电活动的异同，借以验证我们的假讲，而不是对梦境的详细内容进行心理学分析。Llinas以为，梦境是大脑自主活动的表现之一〔1991〕;他的最新脑磁图结果显示，与清醒状态相比，人REM睡眠时大脑顶叶和枕叶的活动水平变化不大，但主意识活动的大脑前额叶的活动几乎消失，而颞叶〔包括介入学习记忆的海马和情绪反响的杏仁核〕的活动显着加强，表示清楚REM睡眠时脑生梦构造活动普遍加强。Llinas还以为，没有意识活动的协调，梦境的荒唐离奇乃属必然。这些资料表示清楚，人梦境的荒唐离奇或动物属性是由大脑相关构造的活动方式决定的。三、睡眠和睡梦与学习记忆睡眠的功能是多方面的,但首要作用在于恢复精神，即为大脑充电.早期的实验观察也证实睡眠期间脑血流减少、新陈代谢率降低。这便构成了睡眠的脑功能自稳态学讲的基础〔Wang等。2018〕,即清醒期间持续的外界信息在中枢引起普遍突触可塑性变化以及新突触成分的构成，睡眠期间中枢神经系统突触活动普遍降低，未得到加强和稳固的突触可塑性改变和新突触成分自行消失或被去除，以防止突触活动发生饱和，进而为神经元和突触介入新的功能活动而作好准备。但近年来的研究发现，睡眠期间固然脑血流的总量呈减少趋势，但有些脑区，如大脑枕叶皮层以及和睡梦有关的构造的活动水平明显增高，并随睡眠周期而变化.大量研究资料表示清楚，睡眠期间大脑某些构造电活动明显加强，主动介入记忆信息的处理和巩固，形成了睡眠的记忆主动巩固学讲.根据这一学讲，一个陈述性记忆事件的学习〔当前常用的陈述性记忆事件的测试通常含有视觉感受和运动行为成分〕分两个阶段完成，即信息的获取编码和稳固储存。首先是新信息的获取。一个陈述性工作记忆事件信息是在意识状态下获取的，新信息在相关新皮层〔详细部位由事件的内容和性质决定〕和海马平行编码。海马是一个很大的皮层样构造，各个区域的解剖环路大同小异；设想其神经元网络也有功能分区，但这方面的资料当前还是空白。然后是记忆信息的稳固。资料表示清楚，海马是一个快速而暂时性信息存储部位，皮层是缓慢而持久的信息存储构造；讲明学习和记忆的完成有赖于海马和皮层之间的协同活动。曾经以为，清醒时事件信息的流向是从海马到皮层，睡眠时则相反，即从皮层到海马。新的实验证据表示清楚，意识状态下和睡眠期间的事件信息在这两个构造之间的流动均为双向性，但不同内容的事件信息的获取、编码、存储和稳固机理可能有所不同.例如程序性事件信息的稳固在事件发生之后便开场，十分是当日的夜间睡眠期间的稳固作用至关重要。记忆信息稳固的程序，先是新编码的事件信息在NREM睡眠期的SWS时在海马相应的神经元网络重放。重放是指在当日学习和训练经过中特定神经元所发生的特异放电活动形式在SWS期间在一样神经元再次反复发生。固然重放的放电形式和实时放电一样，但节拍明显加快。已经知道新获得的事件信息在海马的反复重放引起皮层相应区域相关事件信息的不断激活。在这里，这些脑内信息事件都是以神经元的放电活动来表示出的，单位放电或场电位改变是事件信息的度量单位，均发生在SWS期间的慢波振荡电位的波峰期。这种由海马所驱动的皮层内新近事件信息的反复激活，能促使神经元网络将这些信息中反复出现的特征参数提取，并融入皮层原有的记忆编码中，并进一步使现有信息在相应的神经网络中结合、重组和再分布，进而构成新的可长期保存的事件信息。另有实验表示清楚,当日的学习或训练事件所伴随的突触可塑性还能在REM睡眠期引起相应大脑皮层功能区的即刻基因表示出，进而改变其突触强度和构成新突触，进而改变局部神经元环路的构造，构成新的神经信息储存的物质基础。进一步实验研究表示清楚，意识状态下所获得的工作记忆信息在SWS和REM睡眠同时发生后的稳固效果最佳。借助高密度脑电图像分析,有人发如今清醒和NREM睡眠期大脑内的信息主要是从左半球向右半球流动，讲明以逻辑活动为特征的左半球此时控制右半球；而REM睡眠期信息的流动为双向性，表示清楚以创造性活动为特征的右半球此时得以解脱。有人发现8%的梦境对意识状态下的创造性思维活动有明显加强作用。还有实验研究发现，REM睡眠之后受试者词语能力提高40%;正常睡眠之后受试者的数学解题能力增加一倍。这些资料表示清楚，意识状态下的大脑某些工作能力并非处于最佳状态，其原因可能与右半球遭到抑制有关。这也许是有些人在睡梦中得到灵感和顿悟或REM睡眠之后创造性思维得到升华的神经生物学解释〔Cai等。2018〕.可见碰到棘手事件时把问题先放下，睡一觉再回头寻找答案:不失为明智之举。大样本统计数字表示清楚，长寿者通常天天睡眠6~7小时；过短或过长都有导致意外死亡增加的趋势。长期睡眠太多可引起体重增加及高血压等心血管系统疾患；长期睡眠缺乏可导致抑郁症等神经系统疾患，而这些慢性疾患都有使意外死亡率明显增加的倾向。有趣的是，睡眠太多或过少都可导致体重增加甚至糖尿病，但其机理尚有待说明。直接影响睡眠的常见外界因素有咖啡因、酒精和尼古丁。前二者可直接作用于GABAA受体，产生抑制作用而促进睡眠，但长期过量使用都会因干扰昼夜节律而影响睡眠。后者则直接影响上行激活系统的兴奋和抑制之间的平衡。在当代社会中，慢性睡眠缺乏变得很普遍，牵涉到至少20%的成年人群。由此而来的健康问题包括心脏病发作的危险性增加，血压升高，免疫力下降，思维能力下降〔反响迟钝，记忆力衰退〕,工作表现欠佳以及情绪不稳和脾气暴躁等等。需要指出的是，时间长短只是度量睡眠效果的一个指标，睡眠质量是另一重要指标。文献记载和日常生活中都有人长期睡3~5小时，但睡眠自然醒而不靠闹钟，白天精神充沛，工作效率不受影响，讲明充电经过已经完成，所以亦属健康睡眠。基因分析表示清楚，对睡眠时间需求较少和太多〔嗜睡症〕经常与有关基因的变异相关〔He等。2018〕.应对睡眠不足及其并发症最简单而有效的措施自然是保障睡眠时间和提高睡眠质量。如上所述，午休是一个简便且行之有效的方式方法。按生物钟的节拍，午后窘迫发生在中午稍后，午休在1200~1300时间段为宜，时间长短均可。实验观察表示清楚，短至几分钟的午休可明显改善大脑的认知功能，而1小时左右的午休可明显加强创造性思维活动，还能促进将短期记忆信息转化为长期记忆信息，并有利于原有记忆信息的进一步稳固。原因在于这样的午休包括了SWS和REM睡眠，而SWS-REM睡眠序列是新事件信息记忆稳固的最佳生理条件〔见上〕.这些神经信息的编码、储存和稳固经过，亦即神经信息元件的构成是在睡眠期间完成，不需用意识活动的介入。午休能否能做为一项缓解工作压力和对抗慢性精神疾患的措施普遍实行尚有待进一步研究证实，但其对身心健康的受益之处不容置疑。遗憾地是，能够提供午休的工作条件和社会环境愈来愈少。除此之外，睡眠和昼夜节律对免疫系统功能有明显影响，长期睡眠缺乏导致的很多健康问题很可能和免疫系统功能受损有关.睡眠缺乏引起血液白细胞总数减少，而促炎症因子如白介素、肿瘤坏死因子增加。