儿科常见出凝血问题临床诊治

儿科常见出凝血问题临床诊治第一页，共九十一页，2022年，8月28日纲要出凝血指标的判读凝血五项血栓弹力图儿童出血性疾病儿童血栓各种血制品/凝血因子的治疗策略纤维蛋白原、冷沉淀、FFP、FⅧ、FⅨ、raFⅦ、血小板病例分析血友病鼠药中毒血小板无力症新生儿出血症稀释性凝血因子缺乏症儿童血栓病第二页，共九十一页，2022年，8月28日儿童常用出凝血

实验指标的判读第三页，共九十一页，2022年，8月28日凝血酶原时间：PT活化部分凝血活酶时间：APTT凝血酶时间：TT纤维蛋白原：FibD-二聚体：D-Dimer抗凝血酶Ⅲ：AT-Ⅲ第四页，共九十一页，2022年，8月28日第五页，共九十一页，2022年，8月28日PT-凝血酶原时间测定外源性凝血途径及共同途径反映FactorI,II,V,VII,andX当FII、V、Ⅶ、X低于40-50%,FIB低于65mg/dl出现PT延长延长的PT可见于如下情况（APTT大致正常）oralanticoagulanttherapy(i.e.warfarin)DeficiencyoffactorVII第六页，共九十一页，2022年，8月28日PT-凝血酶原时间INR-InternationalNormalizedRatioINR=INR应用调整口服抗凝剂的指标2.0-3.0(治疗及预防深静脉血栓、肺栓塞、急性心梗等)2.5-4.0(反复系统性血栓等)肝衰竭与INR肝脏是合成各种凝血因子的主要场所，严重肝功能损害的患儿，可出现不同凝血指标异常急性肝衰竭：早期：1.5<INR≤1.9中期：1.9<INR≤2.6晚期：INR>2.6MeannormalPTPatient’sPTISI第七页，共九十一页，2022年，8月28日APPT-活化部分凝血活酶时间测定内源性及共同凝血途径反映FactorXII,Prekallikrein,HMWK,XI,IX,VIII,X,V,II,I内源性凝血途径因子:factorXI,IX,VIII,共同途径凝血因子:factorX,V,II,I,接触系统凝血因子:factorXII,Prekallikrein,HMWK当因子浓度低于30-40%，可出现APTT延长第八页，共九十一页，2022年，8月28日APPT-活化部分凝血活酶时间延长的APTT见于如下情况（PT基本正常）分析前问题(Pre-analyticalerrors)肝素污染（APTToften>200S)与取血管不适宜的血标本比例由于未充分混合导致标本有凝块标本送达/处理延迟(>4h)标本离心不充分肝素治疗因子缺陷（存在出血风险或无出血风险）

特异性凝血因子抗体（如凝血因子VIII抗体）非特异性凝血因子抗体（如LA）第九页，共九十一页，2022年，8月28日ProlongedAPTTEvaluationAPTTprolonged(PTnormal)RuleoutHeparinfactorsAPTTremainsprolongedAPTTmixingstudy

(1:1mixofpatient:normalplasma)APTTprolonged

FactordeficiencyAPTTnormalizesFactorassaysFactorVIII,IXXIifbleedingFactorXIIifnobleedingInhibitorLupusanticoagulantLupusanticoagulanttestSpecificcoagulationfactorinhibitorInhibitorassayifappropriateFactorassaysVIII,IX,XIThrombinTimeTherapyhistoryNormalProlongedNoHeparinTestforHeparinNeutralizationassayorHeparinassay第十页，共九十一页，2022年，8月28日PT和APTTProlongedPTNormalAPTTNormalPTProlongedAPPTProlongedPTProlongedAPTTDeficiencyofFⅦFⅧ,Ⅸ,Ⅺ,Ⅻ,Prekallikrein，HMWKX,V,II,IVitaminKProlongationDuetoWarfarintherapyHeparinInhibitors(SpecificorLA)LiverdiseaseDIC第十一页，共九十一页，2022年，8月28日Fib-纤维蛋白原纤维蛋白原减低先天性:先天低/无纤维蛋白原血症获得性:肝脏疾病，药物（抗淋巴细胞球蛋白、皮质激素、蛇毒血凝酶），DIC纤维蛋白原增高手术后，炎症，自身免疫性疾病，严重创伤，高凝状态等参考范围正常：200-400mg/dl引起出血的临界水平为0.6g/L低纤维蛋白原血症患者的Fib常为，无纤维蛋白原血症患者的Fib常为0-0.4g/L。第十二页，共九十一页，2022年，8月28日TT-凝血酶时间测定凝血酶与纤维蛋白原之间的相互作用TT延长见于无/低纤维蛋白原血症:Fib<60-70mg/dl高纤维蛋白原血症

异常纤维蛋白原血症肝素:作为抗凝血酶纤维蛋白和/或纤维蛋白原降解产物存在肝脏疾病，TT延长；vitaminK缺乏，TT正常。

参考范围:正常±3S如果>3S,做1:1纠正试验可以纠正:低纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症不能纠正:肝素或其他抗凝血酶物质存在(FDP,etc.)第十三页，共九十一页，2022年，8月28日AT-Ⅲ:抗凝血酶-ⅢAT-Ⅲ有抗凝血酶作用,抑制活化的FII,IX,X,XIandXII当AT-Ⅲ与肝素结合后,它的抗凝血酶作用可以提高1,000倍,当AT-Ⅲ的活性<60%时,肝素几乎不能发挥它的抗凝作用。AT-III缺乏先天性：先天性易栓症获得性:肝病、肾病、口服避孕药、DIC、L-asparginase治疗参考范围Adults:80-120%Infants:prematureinfantFullterminfant1day14-62%51-75%30days37-81%63-93%90days45-121%80-120%180days80-120%80-120%第十四页，共九十一页，2022年，8月28日D-二聚体Thrombin

PlasminogenFibrinPolymer

+FibrinopeptidesA+BFibrinMonomerFibrinogen(FragmentsD,E,X,Y)FibrinDegarationProducts(FDP)PlasminPlasminogenActivatorsFactorXIIIa

(D-Dimer)第十五页，共九十一页，2022年，8月28日D-二聚体纤维蛋白的降解产物为FDP和D-dimer,D-二聚体为纤溶酶分解纤维蛋白多聚体或称交联纤维蛋白降解产物中最小片段.D-二聚体是DIC早期特异性分子标志物,随病情加重而增高可作为DIC早期诊断的主要指标.D-Dimer升高血栓性疾病:DVT,PE,DIC其他:出血，外科手术，肿瘤，肝硬化类风湿因子存在可导致D-Dimer假阳性第十六页，共九十一页，2022年，8月28日新生儿凝血状态PT在生后1月内缩短，但总体与成人水平相当；APTT在出生时延长，在3月达成人水平；纤维蛋白原生后即达成人水平，5天时达最高。第十七页，共九十一页，2022年，8月28日新生儿凝血状态PrematureInfant

Day1Day5Day30Day90Day180FullTermInfantDay1Day5Day30Day90Day1806monthstoadultFactorII20-7729-8536-9536-10650-12537-6048-7851-8560-9070-10270-145%FactorV40-14546-15448-15659-13959-14654-90****60-150%FactorVII21-11330-13830-14531-14547-15047-85****65-150%FactorVIII**********50-150%FactorIX19-6514-7413-8025-9350-12034-7234-7236-7245-90*55-160%FactorX11-7119-8320-9235-9935-11925-5535-6045-7553-8458-9870-150%FactorXI8-5213-6915-7125-9346-11024-5240-7040-7055-83*65-130%FactorXII10-6610-7010-7515-10722-14233-7330-6535-6545-88*50-160%*SameasadultReferences:1.M.Andrew,etal.Blood70(1):165-172,July,19872.M.Andrew,etal.Blood72(5):1651-7,Nov,19883.Harker,LA,etal.NEJM287:155,1972第十八页，共九十一页，2022年，8月28日新生儿凝血状态维生素K依赖因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)在生后均减低，FⅦ生后5天达到成人水平，FⅡ、Ⅸ、Ⅹ水平上升缓慢，6月基本达成人水平。中、重度血友病B在生后可以诊断，轻型难以诊断。FⅫ、PK、HMWK接触因子生后减低，6月达到成人水平。FⅤ、FⅧ、VWF生后达到成人水平，甚至轻微升高。只有1%病人生后FⅧ<40%，然而均>30%，因此中、重度血友病A生后即可诊断，极少数轻度血友病A生后难以诊断。AT-Ⅲ、PC、PS出生时减低，AT-Ⅲ、PS在3月时达成人水平，PC在6月时仍低于成人。第十九页，共九十一页，2022年，8月28日血小板-PLT血小板减少伴出血倾向/原发病无出血倾向标本凝块巨大血小板病假性血小板减少：EDTA诱导血小板正常伴出血倾向非血小板因素致出血血小板功能异常第二十页，共九十一页，2022年，8月28日出凝血标本血标本抽血部位血与抗凝剂比例抽血技术实验室良好的标本采集、转运和贮存经验采用合适的试剂和仪器严格的质控第二十一页，共九十一页，2022年，8月28日血栓弹力图（Thrombelastography，TEG）第二十二页，共九十一页，2022年，8月28日血栓弹力图传统凝血检测反映的是凝血过程的一个阶段，TEG体现的是凝血的全貌。TEG通过测量凝血块的黏弹性变化来纪录全血的凝固及纤溶过程，较常规凝血功能检查更全面、动态地反映血小板、凝血因子和纤维溶解系统的功能。第二十三页，共九十一页，2022年，8月28日凝血系统内源性途径外源性途径血小板激活，释放，聚集凝血酶激活纤维蛋白原纤维蛋白交织血栓形成XIIXIIa凝血过程3阶段：第1阶段：凝血酶原激活物的形成第2阶段：激活凝血酶原，形成凝血酶第3阶段：纤维蛋白原被激活，形成纤维蛋白交织网，并与血小板相互作用，形成血栓第二十四页，共九十一页，2022年，8月28日凝血过程凝血过程3阶段：第1阶段：凝血酶原激活物的形成第2阶段：激活凝血酶原，形成凝血酶第3阶段：纤维蛋白原被激活，形成纤维蛋白交织网，并与血小板相互作用，形成血栓PT/INRPTT出血时间D-dimerFDPPLT计数

凝血全貌启动血小板栓子形成纤维蛋白链形成血凝块增多最大血凝块血凝块降解血凝块溶解损伤修复第二十五页，共九十一页，2022年，8月28日TEG®图形凝血启动阶段，反映凝血因子的功能血栓达到特定硬度，代表纤维蛋白原的功能LY30血凝块生成速率，反映纤维蛋白原的功能最大凝块强度–血栓的最大强度反映血小板功能在最大凝块强度(MA)值确定30分钟后血栓溶解的百分比，反映纤溶功能第二十六页，共九十一页，2022年，8月28日临床意义常用参数正常范围参数意义临床价值R5-10min代表凝血启动阶段，凝血因子的功能延长：反应凝血因子功能不足缩短：反应凝血因子功能亢进K1-3min血凝块生成速率，代表纤维蛋白原的功能延长：纤维蛋白原功能不足缩短：纤维蛋白原功能亢进Angle53-72º增大：纤维蛋白原功能增强减小：纤维蛋白原功能减低MA50-70mm主要反应血小板功能增大：提示血小板功能亢进减低：提示血小板功能减低LY30<7.5%反映纤溶功能（结合D-dimer，可更好区分原发和继发纤溶亢进）增大，提示纤溶亢进EPL<15%增大，提示纤溶亢进第二十七页，共九十一页，2022年，8月28日TEG®图形出血风险血栓风险第二十八页，共九十一页，2022年，8月28日TEG诊断流程第二十九页，共九十一页，2022年，8月28日儿童出血性疾病第三十页，共九十一页，2022年，8月28日

相互作用的3个成份血小板凝血因子(内皮)血凝块血管第三十一页，共九十一页，2022年，8月28日血管因素出血性疾病

凝血功能障碍性出血性疾病

混合因素出血性疾病

4123出血性疾病从病因分为4种：血小板因素出血性疾病第三十二页，共九十一页，2022年，8月28日血管血小板凝血因子混合第三十三页，共九十一页，2022年，8月28日血管因素遗传性出血性毛细血管扩张症常染色体显性遗传毛细血管和小血管壁先天变薄、舒缩功能欠佳，引起局部血管扩张同一部位反复出现、皮肤黏膜鲜红色或紫红色毛细血管扩张斑点目前尚无根治办法，一般对症治疗过敏性紫癜血管变态反应性出血性疾病表现为皮肤紫癜、关节炎、腹痛、肾脏改变等治疗:避免过敏原，对症，激素，免疫抑制剂第三十四页，共九十一页，2022年，8月28日血管因素单纯性紫癜好发于儿童、青年女性，易发于月经期无其他病症，自发的皮肤（下肢）紫癜，不经治疗可自行消退束臂试验阳性，其他止血检查阴性无特异性治疗感染性紫癜病毒、细菌、立克次体等感染梗死出血、DIC、出血性坏死药物性紫癜砷剂、异烟肼、蛇毒、氯丙嗪等机械性紫癜毛细血管内压力增高所致，如直立性紫癜、阵咳/哭闹引起紫癜第三十五页，共九十一页，2022年，8月28日血小板血管凝血因子混合第三十六页，共九十一页，2022年，8月28日血小板因素血小板数量异常血小板减少ITP、低巨核性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、白血病等血小板增多原发性、继发性血小板增多症血小板功能异常先天性/遗传性血小板功能缺陷血小板无力症、巨大血小板病、威阿综合征、血小板减少伴桡骨缺失等获得性血小板功能缺陷骨髓增殖性疾病、药物诱导（如阿司匹林、保泰松、布洛芬等）第三十七页，共九十一页，2022年，8月28日小血小板体积[MPV<7fL]WAS：X-linkedthrombocytopenia正常血小板体积[MPV7-11fL]TARCongenitalamegakaryocyticthrombocytopenia挠尺骨骨性结合并无巨核细胞性血小板减少大血小板体积[MPV>11fL]MYH9综合症_May-Hegglinanomaly_Epsteinsyndrome（Alportsyndrome）_FechtnersyndromeBernard-Souliersyndrome（巨血小板综合征）Grayplateletsyndrome（灰色血小板综合征）Paris-Trousseauthrombocytopenia/JacobsensyndromeBlanchetteVetal.PediatrClinNAm55(2008)393–420血小板因素第三十八页，共九十一页，2022年，8月28日凝血因子血小板血管混合第三十九页，共九十一页，2022年，8月28日凝血机制凝血过程在理论上可分为3阶段:凝血活酶生成。包括内源性凝血途径、和外源性凝血途径。凝血酶生成，血浆中的凝血酶原在凝血活酶及Ca的作用下转化为凝血酶。纤维蛋白形成。第四十页，共九十一页，2022年，8月28日凝血因子异常先天性凝血因子异常血友病A/血友病B其他各种先天性凝血因子缺乏获得性凝血因子异常获得性依赖维生素K的凝血因子缺乏症肝脏疾病所致的获得性凝血因子缺乏症获得性凝血因子抑制物massivetransfusionDIC第四十一页，共九十一页，2022年，8月28日罕见的遗传性凝血因子异常疾病的比例缺乏因子类型 比例 FXI ≈30% FVII ≈30% FX 7–10% FV 7–10% Fibrinogendeficiency 7–10% FXIII ≈6% FV+FVIII 3–4%PeyvandiFetalSeminarsinThrombosisandHemostasis2009;35(4):349-355第四十二页，共九十一页，2022年，8月28日多伦多儿童医院450例出血性疾病分布第四十三页，共九十一页，2022年，8月28日儿童血栓症第四十四页，共九十一页，2022年，8月28日Theendotheliumisactivatedbyhypoxiaand/orinflammatorymediatorsandexpressestheadhesionproteinsP-selectin,E-selectin,andvWF.Circulatingleukocytes,platelets,andTF+MVsbindtotheactivatedendothelium.TheboundleukocytesbecomeactivatedandexpressTF.Thelocalactivationofthecoagulationcascadeoverwhelmstheprotectiveanticoagulantpathwaysandtriggersthrombosis.Thefibrin-richclotalsocontainsplateletsandredbloodcells.NigelM.TheJournalofClinicalInvestigation,2012第四十五页，共九十一页，2022年，8月28日儿童期出凝血系统特点儿童期表现为凝血因子水平的下降（维生素依赖因子、接触因子），抑凝因子下降（AT//PC/PS），在幼儿期一直保持成人水平的50%，而纤维蛋白原、FVIII、FV、FXIII在正常水平，抑制剂中以α2-M为代表，在整个儿童期明显上升。因此，整个儿童期凝血酶产生能力减低而抑凝能力没有受到明显影响，儿童出于低凝状态，不易发生TEs。整个儿童期纤维蛋白溶解的能力下降，处于低纤溶状态，避免了低凝造成的出血。第四十六页，共九十一页，2022年，8月28日流行病学儿童期高发于新生儿青少年占据70%血栓事件Andrew,Monagle,Brooker,Eds.ThromboembolicComplicationsduringInfancyandChildhood,2000.第四十七页，共九十一页，2022年，8月28日GENETICDecreasedantithromboticproteinsa.Antithrombindeficiencyb.ProteinCdeficiencyc.ProteinSdeficiencyIncreasedprothromboticproteinsa.FactorVLeiden(activatedproteinCresistance)b.ProthrombingenemutationG20210Ac.IncreasedlevelsoffactorsVII,XI,IX,VIII,vWF儿科期发生血栓的危险因素ACQUISCVL 48%Sepsis 32%Immobility 28%Malignancy 26%Surgery 21%TPN 12%RenalDisease 11%Dehydration、Polycythemia、thrombocytosis、CongenitalHeartDisease、Trauma、Lupus、SicklecellA…Schmidt1995,Nowak-Göttl2001,Andrew2001第四十八页，共九十一页，2022年，8月28日深静脉血栓（DVT）CVL-R-VTE：N-CVL-R-DVT：可发生于任何静脉，常见于下肢静脉。临床表现为腿痛、腹股沟或腹痛、发生部位或静脉侧肿胀、偶低热、PE。第四十九页，共九十一页，2022年，8月28日导管相关血栓中心静脉导管(CVC)应用心脏外科导管置入新生儿和儿童重症监护室消化科全肠外营养（TPN）血液/肿瘤科化疗药物、血液制品感染科长期抗生素治疗流行病学2012年Faustino对ICU危重患儿研究，症状性CRT发生率2.9%，无症状性CRT为15.8%。2006年Journeycake对癌症儿童研究，CRT发生率7%，症状性CRT发生率1.7%。2001年Gasior对PICC置管儿童研究，CRT发生率1.9%，仅1例有症状。发生部位DVT大多发生于下肢，上肢相对少见。59%为股总静脉，18%髂静脉，18%颈内静脉，19%锁骨下静脉。第五十页，共九十一页，2022年，8月28日导管相关血栓CRT表现肢体肿胀、疼痛、浅静脉怒张、肢体远端皮肤感觉异常、肢体颜色改变、肺栓塞（PE）、乳糜胸、乳糜心包积液、上静脉窦综合征，部分病例症状不典型或无症状CVC类型五类：带锚定夹隧道式导管、非隧道式导管、输液港、PICC、机采/透析导管。单腔、双腔、三腔、末端有瓣或末端开放式。CRT形成原因血管内凝血三要素：血管内膜损伤、血流淤滞、血液高凝状态。置管后1月是CTR高发期。CRT危险因素病人因素：年龄、疾病、DVT高危因素CVC类型静脉因素：穿刺因素：经皮穿刺、静脉切开感染、导管堵塞第五十一页，共九十一页，2022年，8月28日导管相关血栓治疗停止使用/拔除导管肝素、低分子肝素、VKA、尿激酶、手术不推荐预防性抗凝治疗CRT2012年ACCP建议：若导管已失效或已不需要，建议进行3-5d抗凝治疗后移除导管；若导管仍需要，则建议维持导管，予以抗凝治疗3月，予以预防剂量VKA(INR1.5-1.9)或低分子肝素，直到导管移除；若在患儿接受抗凝治疗时再发血栓，建议导管移除、治疗剂量。第五十二页，共九十一页，2022年，8月28日深静脉血栓（DVT）VTE的并发症：近期并发症：广泛心肺血栓死亡、非死亡性的PE、乳糜胸和SVC综合征。远期并发症：再发性DVT、PPS、长期抗凝治疗伴发出血的风险，侧枝静脉曲张血管破裂。再发性VTEs：成人发生为4-7%，儿童：一组相关资料随访了平均2.86年后的VTE复发率为8%，发病率随年龄增加。血栓后静脉炎综合征（PostphlebiticSyndrome,PPS）：在成人仅1/3-1/2阻塞再通，PPS发生于近2%病人，PPS发生于VTE后数十年，也可在首发症状的5-10年发生。儿童发生时间不详，加拿大的一项2.86年的短期随访中，儿童PPS的发生率为10-12%，并随年龄增加。PPS表现为肿胀、疼痛、色素沉着、皮下硬结和溃疡。由于儿童上肢DVT多，故PPS表现比较延迟（重力）。

第五十三页，共九十一页，2022年，8月28日儿童动脉血栓（ArterialTEs）导管相关性动脉血栓：外周动脉导管：脐动脉导管：心脏疾病的心脏内导管导管的合并症非导管相关性动脉血栓：非常少见、分为先天性和获得性。先天性原因：儿童先天性高脂血症、儿童高同型半胱氨酸血症、先天性动脉结构异常临床表现包括苍白、疼痛、温度下降、脉搏不明显的“反射性交感神经营养不良”，超声难诊断，需要进行血管造影。治疗包括局部溶栓、抗凝治疗，外科手术需要个体化。获得性的原因：继发高脂血症：继发性儿童高同型半胱氨酸血症：

Takayasu动脉炎：

川崎病：

第五十四页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-肝素普通肝素（UnfractionatedHeparin，UFH）：在需要快速抗凝的治疗或肾透析或体外循环时考虑使用。首剂负荷量为75u/kg，超过10分钟静脉输注；起始维持量：<1岁：28u/kg/h，>1岁20u/kg/h，年长儿同成人（18u/kg/h），按照APTT调整使用（60-85秒，抗Xa水平在）。在应用后4-6小时及获得治疗水平后至少每24小时一次，应该取血监测对于DVT或PE使用时间为最短5天，一般7-10天。需要停药时，停用普通肝素后可在2-4小时内就达到撤药目的，但如果遇到大出血而需要迅速撤药，就需要应用鱼精蛋白1毫克中和100单位近2小时内的普通肝素，最大剂量50毫克，缓慢静注。副作用有出血、骨质疏松、肝素诱导的血小板减少。第五十五页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-肝素aPTTaPTR抗Xa因子水平IU/ml单位U/kg持续时间改变比率%<50s<1.2<0.150-↑12050-59s1.2-1.40.1-0.34--↑1060-85s1.5-2.50.35-0.70--无改变86-95s2.6-3.00.71-0.89--↓1096-120s3.1-3.50.9-1.2-30↓10>120s>3.5>1.2-60↓15假定aPTT范围为60-85s对应抗Xa因子范围。与实验室使用试剂及仪器有关。根据aPTT、aPTR和抗Xa因子水平调整肝素用量第五十六页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-肝素低分子量肝素（LowMolecularWeightHeparin：LMWH）：适用于病情相对稳定，出血风险相对低、抗凝治疗不超过3月的患儿，也可以应用于由于进食困难、多种药物服用而不能应用维生素K拮抗剂的患儿。停用Tinzaparin（亭扎肝素）后18-24小时、停用Enoxaparin(伊诺肝素)后8-12小时，抗凝作用消失。如果需要快速作用，可以使用鱼精蛋白中和８小时内使用的LＭＷＨ，８小时前的ＬＭＷＨ可以应用50％量的鱼精蛋白中和。鱼精蛋白最大剂量不超过50mg。副作用：同UFH，但发生少，出血仅为4%，可应用鱼精蛋白中和3-4小时内使用的LMWH。治疗剂量预防剂量依诺肝素≤2月1.5mg/kgs.c.bid0.75mg/kgs.c.bid＞2月1mg/kgs.c.bid0.5mg/kgs.c.bid亭扎肝素≤2月275U/kgs.c.od75U/kgs.c.od2-12月250U/kgs.c.od75U/kgs.c.od1-5岁240U/kgs.c.od75U/kgs.c.od5-10岁200U/kgs.c.od75U/kgs.c.od10-16岁175U/kgs.c.od50U/kgs.c.od达肝素≤2月150U/kgs.c.bid150U/kgs.c.od＞2月100U/kgs.c.bid100U/kgs.c.od第五十七页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-口服抗凝剂年幼儿存在着生理性VitK依赖因子缺乏，儿童期持续的α2巨球蛋白生理性上升，增强了对口服OAs患儿凝血酶生成能力的抑制作用，儿童应较成人使用更低剂量的OAs。应用于需要接受长期抗凝治疗的患儿，OAs应在UFH或LMWH基础上使用，在OAs连续获得两次达标INR后停用肝素。华法令是最常用的药物。理想治疗范围：维持，当伴有人工心脏瓣膜或再发性VTE时需要提高剂量，而预防治疗的患儿可维持于。剂量剂量：2月-1岁0.2mk/kg，1-5岁0.09mg/kg，6-10岁为0.07mg/kg，11-18岁为0.06mg/kg。根据INR调节剂量。停药方法停服药物3-5天即可达到停药目的；使用维生素K-口服维生素K24小时达效、静脉4-6小时起效，治疗不满意24小时后可重复给药。新鲜冰冻血浆15ml/kg及PCC25-50U/kg，可以立即起效。第五十八页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-口服抗凝剂INR指导起始第1天如果INR基础值为1.0-1.3，口服0.2mg/kg（最大剂量10mg）第2-4天1.1-1.3重复起始负荷剂量1.4-1.950%起始负荷剂量2.0-3.050%起始负荷剂量3.1-3.525%起始负荷剂量>3.5停服直至INR<3.5后重新予以50%起始负荷剂量维持1.1-1.4增量20%1.5-1.9增量20%2.0-3.0剂量不变3.1-3.5减量10%>3.5停服直至INR<3.5后重新予以前次剂量减量20%治疗起始及维持期根据INR调整华法林剂量第五十九页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-溶栓治疗儿童更倾向于选择UK而非SK，SK/UK便宜但易过敏。TPA治疗特异性高、低过敏原性而广泛使用，儿童使用经验少。

重组组织纤溶激活剂（recombinantTissuePlasminActivator,rTPA）是目前常用rtPA溶栓药物。在有活动性出血或有出血风险时需要谨慎使用。新生儿溶栓注意事项新生儿纤溶酶原(PG)生理性下降，应该在溶栓之前或同时补充PG。长期溶栓可能会耗尽PG，如溶栓时间>24小时，应考虑监测PG或经验性输注FFP(10-20ml/kg)以保证溶栓有效性。第六十页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-溶栓治疗药物Bolus负荷量维持量持续时间UK0-15,000U/kg440-50,000U/Kg/hr48hr(10h-3weeks)SK0-10,000U/kg50-3000U/kg/hr24hr(2h-6d)TPA0-2mg/kg0.06-0.6mg/kg/hr4hr(2h-6d)股动脉溶栓治疗药物负荷量维持量持续时间检测UK4400U/kg4400U/kg/hr6-12hFig,TCT,PT,APTTSK2000U/kg2000U/kg/hr6-12hrsameTPAnone0.1-0.6mg/kg/hr6-12hrsame全身溶栓治疗药物Bolus负荷量维持量持续时间UK0-4400U/kg200-10,000U/Kg/hr1h-9dSK0-2000U/kg50-4000U/kg/hr24h-11dTPA0-0.5mg/kg0.01-0.5mg/kg/hr3h-10d导管溶栓治疗UK=urokinase;SK=streptokinase;TPA=tissueplasminogenactivator第六十一页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-溶栓治疗建议儿童病人的溶栓治疗在PICU进行，溶栓开始后注意避免动脉穿刺、置管、肌注、理疗、伸拉等操作、避免服用阿司匹林或非甾体类抗炎药。溶栓48h开始检测常规指标，应该出现纤维蛋白原下降和D二聚体上升表现，并需要保持血小板数目>50x109/L。儿童溶栓的出血并发症在溶栓中有10-30%出血情况发生严重的主要位于腹膜后和颅内或操作部位。立即停用rtPA、UFH治疗微小出血可以给于局部按压，局部使用凝血酶制剂。中度出血输注FFP或冷沉淀1袋/5kg中和rtPA作用，输鱼精蛋白中和UFH作用。危及生命的出血应用Amicar（氨基己酸），治疗需要维持Fib>100mg/dl。严重出血可以应用rhFⅦ第六十二页，共九十一页，2022年，8月28日治疗-抗血小板治疗抗血小板药物阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷、噻氯匹定、膜糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂。阿司匹林1-5mg/kg/日，放置心脏瓣膜病人6-20mg/kg/日，川崎病的急性期(<14天)80-100mg/kg/日，继而3-5mg/kg/日数周。该药很少引起出血，低剂量胃肠道反应也少见。瑞氏综合征：其发生与阿司匹林有关，急性发生于儿童的少见的伴有肝衰的脑病。在儿童发热、流感、水痘时更注意发生的可能。双嘧达莫2~5mg/kg/日氯吡格雷0.2mg/kg/日在需要时停用阿司匹林5-7天、潘生丁24h、氯吡格雷7-14天可达到停药目的.如治疗中发生出血，可以输注血小板或人重组凝血因子VII帮助止血。第六十三页，共九十一页，2022年，8月28日血制品、凝血因子输注第六十四页，共九十一页，2022年，8月28日冷沉淀常规手工方法：将新鲜冰冻血浆(FFP)放入4℃水浴中融化(或在4℃冰箱中放置14-18h)，融化过程中摇动血浆，约剩60ml冰渣时取出，离心15min，无菌条件下移除血浆，留下未溶解的白色胶状物，即为冷沉淀。改良水浴融化虹吸法：依据<血站技术操作规范(2012版)>，将新鲜冰冻血浆袋置于４℃的恒温解冻箱中，将转移空袋悬于水浴箱外低位处，两袋之间形成一定的高度落差。血浆融化后，随时被虹吸至空袋中，当融化至剩下20-30ml血浆与沉淀物时，闭合导管，阻断虹吸，将血浆与沉淀物混合，制成冷沉淀。制好的冷沉淀立即冻存于-30℃冰箱内，25ml±5ml/袋，有效期为1年。冷沉淀主要含有5种成分：FⅧ、Fib、vwF、纤维粘连蛋白Fn、FXⅢ。质量标准：

200毫升全血制备：FⅧ≥40IU/袋，Fib≥75mg/袋400毫升全血制备：FⅧ≥80IU/袋，Fib≥150mg/袋第六十五页，共九十一页，2022年，8月28日冷沉淀应按ABO血型相容原则输注，如果血型未知，输注AB型。输注前应在37℃水浴中10分钟内融化，融化过程中必须不断轻轻摇动，避免局部温度过高。融化后的冷沉淀应在4小时内尽快输用，不可再重新冻存。常用剂量：每10kg体重输注1-1.5U。输注前15分钟速度宜控制在15ml/min。因冷沉淀粘度较大，为避免凝集堵塞针头，输注时可加少量生理盐水稀释，输注后生理盐水冲管。Fib剂量：0.2U/Kg冷沉淀提高血浆Fib0.5-1.0g/L。第六十六页，共九十一页，2022年，8月28日冷沉淀适应症先天性或获得性纤维蛋白原缺乏症先天性或获得性凝血因子Ⅷ缺乏症

血管性血友病（vWD）补充Fn：创伤及严重感染时，Fn被大量消耗，术后输注可使伤口愈合快且很平整。低血容量性休克并发DIC纠正严重创伤或大手术失血过多的凝血功能障碍前景冷沉淀治疗的主要风险是传播病毒疾病、变态反应。临床上输用的冷沉淀为多人份混合品或提纯物，加大了传染性疾病感染、白细胞系统同种免疫的发生频率。在发达国家，冷沉淀正在被逐渐淘汰。在部分国家，除非无可选择或紧急情况下，并不考虑应用冷沉淀治疗HA、vWD和FXⅢ缺乏等疾病。第六十七页，共九十一页，2022年，8月28日血浆新鲜冰冻血浆freshfrozenplasma，FFP是单采获得血浆或全血采集后6～8小时内在4℃离心，将血浆分出，并迅速在-30℃以下冰冻成块，于-20℃条件下保存，冰冻状态一直持续到应用之前，有效期为1年。FFP含有全部的凝血因子及血浆蛋白，血浆蛋白含量为6-8g/%，纤维蛋白原0.2-0.4g%，其他凝血因子0.7-1IU/mlFFP的输注剂量为(10-20)ml/kg输注相关并发症输血相关性急性肺损伤(TRALI)、过敏、传播病毒、细菌及循环超负荷等。第六十八页，共九十一页，2022年，8月28日血浆新鲜冰冻血浆适应症先天性、获得性凝血因子缺乏快速逆转华法令作用血浆置换急性大出血输入大量库存全血或浓缩红细胞后C1-脂酶抑制物缺乏症FFP的不合理应用用于扩容用于促进伤口愈合提高患者免疫力补充白蛋白以提高患者营养第六十九页，共九十一页，2022年，8月28日血浆普通冰冻血浆是全血在保存期内经自然沉降或离心后分出的血浆，立即放入-30℃以下冰箱冰冻成块，于-20℃条件下保存，冰冻状态一直持续到使用之前，有效期为5年。新鲜冰冻血浆保存期满1年，可改为普通冰冻血浆。该制品内含有全部稳定的凝血因子，但缺乏不稳定的FⅧ和FV，主要用于FⅧ和FV以外的凝血因子缺乏症的治疗。第七十页，共九十一页，2022年，8月28日血浆第七十一页，共九十一页，2022年，8月28日凝血酶原复合物凝血酶原复合物（PCCs）含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ适应症血友病B；凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ缺乏症；获得性依赖维生素K凝血因子缺乏症（香豆素类抗凝剂诱导的出血、鼠药中毒、新生儿出血症）；产生FⅧ抑制物的血友病A出血200IU/瓶，每瓶含FⅨ200IU，FⅡ200IU，FⅦ50IU，FⅩ200IU。使用剂量随因子缺乏程度而异。溶解后用带有滤网装置的输血器进行静脉滴注，一般在30～60分钟左右滴完，严禁静脉推注。第七十二页，共九十一页，2022年，8月28日血小板手工分离浓缩血小板由200ml或400ml全血制备。血小板含量为≥2.0×1010/袋20-25ml或≥4.0×1010/袋40ml-50ml。机器单采浓缩血小板用细胞分离机单采技术,从单个供血者循环液中采集,每袋内含血小板≥2.5×1011。150-250ml/袋22±2℃(轻振荡)24小时(普通袋)或5天(专用袋)需做交叉配合试验，要求ABO相合。第七十三页，共九十一页，2022年，8月28日血小板血小板计数和临床出血症状结合决定是否输注血小板，血小板输注指征：血小板计数＞50×109/L

一般不需输注

血小板10-50×109/L

根据临床出血情况决定,可考虑输注

血小板计数＜5×109/L

应立即输血小板防止出血如术中出现不可控渗血，确定血小板功能低下，输血小板不受上述限制。因输血小板后的峰值决定其效果，缓慢输入的效果较差，所以输血小板时应快速输注。预防性输注不可滥用,防止产生同种免疫导致输注无效。

第七十四页，共九十一页，2022年，8月28日血小板血小板无效输注患者在连续两次接受足够剂量的血小板输注后，仍处于无反应状态，即：临床出血表现未见改善；血小板计数未见明显增高，有时反而会下降。原因非免疫因素：脾肿大伴脾功能亢进、感染、发热、药物(阿司匹林、肝素、两性霉素)、DIC、血管闭塞性疾病(VOD)、移植物抗宿主病(GVHD)、全身放射(TBI)、血小板自身质量免疫因素：抗HLA-I类抗体、ABO血型不合、抗-HPA抗体治疗过滤除去白细胞；选择HLA相合者；进行血小板交义配型；采用辐照血小板、IVIG、使用纤溶抑制剂、使用重组FⅦa。第七十五页，共九十一页，2022年，8月28日血小板血小板输注有效率判断(输后血小板数-输前血小板数/L)×血容量(L)输入的血小板总量×2/3PPR%=输后1小时，PPR<30%，无效输注输后24小时，PPR<20%,无效输注CCI=(输后血小板数-输前血小板数)×体表面积(m2)输入血小板总数(1011)CCI≥10，输注有效CCI<10，输注无效第七十六页，共九十一页，2022年，8月28日血小板输注:指征和原则CHEO,Ottawa第七十七页，共九十一页，2022年，8月28日注射用重组人凝血因子VIIa重组人凝血因子Ⅶa(诺其，NovoSeven®)重组人凝血因子Ⅶa是通过基因工程技术，利用幼仓鼠肾细胞（BHK细胞）生产的规格：60KIU/瓶（1.2mg）由于连续滴注可能疗效不佳，因此建议采用推注给药途径Half-lifeis2-3hinadultsand1.3-3hinchildren.适应症

·凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物5BU的先天性血友病患者；

·预计对注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高记忆应答的先天性血友病患者；

·获得性血友病患者；

·先天性FⅦ缺乏症患者；

·具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者。巨大血小板综合征(BSS)第七十八页，共九十一页，2022年，8月28日FVIIaFIXaFVIIaFIXaFVIIIaFXaFXFII(Prothrombin)FIIa(Thrombin)FVaACTIVATEDPLATELETFIXFIXaactivatedbyFVIIacombineswithFVIIIatoactivateFXmuchmoreefficientlythandoesFVIIa.HoffmanDMetal.BloodCoagulationandFibrinolysis.1998;9(Supp1):S61-65.rFⅦa止血机理第七十九页，共九十一页，2022年，8月28日注射用重组人凝血因子VIIaForbleedingepisodes:

Initialdose:90µg/kgSubsequentdose:(untilhemostasisisachieved)Bolusdose:90µg/kg,IV,Q2.5-3hContinuousinfusion:20-30µg/kg/h.Post-HemostaticDosing:

Forseverebleeds,dosingshouldcontinueat3-6hourintervalsafterhemostasisisachieved.Forsurgicalinterventions:

Beforethesurgery:aninitialdoseof90μg/kg,IV,Duringthesurgery:repeatedat2-hourintervals.Post-surgery:Forminorsurgery:at2hintervalsforthefirst48hours,followedby2-6hintervalsuntilhealinghasoccurred.Formajorsurgery:at2hintervalsfor5days,followedby4hourintervalsuntilhealinghasoccurred.第八十页，共九十一页，2022年，8月28日注射用重组人凝血因子VIIaAdvantage:itisrecombinant,thusisvirallysafe;itactslocallywherehemostasisisneeded;ithasveryfewsideeffects;itcanbesafelyusedinpatientswhohavesevereallergicreactionstofactorIX–containingproducts;itdoesnotstimulateananamnesticresponse;ithasprovedtobeeffectiveinmaintaininghemostasis.Disadvantage:Theriskofthromboticcomplications,includingDIC,thromboembolism,andmyocardialinfarction.MorecostlyItisadministeredat2-3hourintervals.第八十一页，共九十一页，2022年，8月28日病例分析第八十二页，共九十一页，2022年，8月28日病例1男，10岁主因“右下腹痛2天，阑尾切除术后面色苍白、意识不清2小时”入院。患儿于入院前2天剧烈活动后出现右下腹痛，弯腰可以稍缓解，腰伸直疼痛加剧，无恶心、呕吐、腹泻、发热，次日到当地医院就诊，行血常规后诊断“化脓性阑尾炎”，行阑尾切除手术，术中见阑尾轻度肿胀，尚未化脓及穿孔，予以切除、局部止血、缝合后安返病房。回到病房后患儿逐渐出现面色转白、心率增快、血压下降、意识不清，即行床边腹B超示腹腔内出血。当地医院立即予输血、生理盐水输注、血管活性药治疗后转我院。凝血项：PT12s，APTT76s，纤维蛋白原5g/L。血常规：白细胞14.0×109/L，中性80%，血色素76g/L，血小板600×109/L，CRP<8mg/L。腹部B超：腹腔内积血，右侧髂腰肌血肿。第八十三页，共九十一页，2022年，8月28日病例1初步诊断:APTT延长原因待查、髂腰肌出血、失血性休克追问病史患儿既往容易磕碰后淤青，曾有换牙时渗血时间长。患儿舅舅自幼关节变形，当地医院诊为“类风湿性关节炎”。进一步检查FⅧ5.5%、FⅨ78%、FⅪ89%、FⅫ67%、vWF:Ag:76%诊断血友病A进一步治疗凝血因子替代治疗第八十四页，共九十一页，2022年，8月28日病例2男，3岁

主因“间断鼻衄25天”入院。患儿院外鼻衄，伴右膝关节、右小腿磕碰后淤青肿痛、活动障碍。于当地医院予输注红细胞、血浆，患儿鼻衄、关节及小腿淤青肿痛好转。后患儿仍间断鼻衄，伴左小腿肿痛。患儿既往体健，否认出血性疾病家族史，否认药物、毒物接触史。查体：面色苍白，左鼻腔可见少量持续渗血，右鼻腔可见血痂，右下肢可见散在瘀斑，左小腿肿胀、触痛。余查体阴性入院后查血常规：白细胞12.4×109/L，血红蛋白75g/L，血小板263×109/L；凝血象：PT>120秒，APTT>180秒，FIB2.5g/L,D-二聚体0.41，AT-III98%；生化正常。初步诊断PT、APTT延长原因待查第八十五页，共九十一页，2022年，8月28日病例2进一步检查血浆凝血因子测定：FⅡ8%、FⅩ4%、FⅧ155%、FⅨ2%、FⅪ131%、FⅦ