教学课件-第30微生物药

第三十章抗微生物药（1.2节）

学习目标:1、掌握β-内酰胺类抗生素、大环内酯类、氨基糖苷类临床应用、不良反应及防治。2、熟悉抗微生物有关概念、术语。3、熟悉四环素类、氯霉素药的特点。4、了解多粘菌素、林可霉素类、万古霉素的主要特点。第一节【概述】抗微生物药：指对病原微生物具有抑制或杀灭作用，用于防治感染性疾病的一类化疗药物。包括抗真菌药，抗病毒药，抗菌药物。化学治疗：对病原微生物，寄生虫，肿瘤细胞等所致疾病的药物治疗。3.化疗药物：用于化学治疗的药物。5.感染性疾病：细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等病原微生物及寄生虫感染人体所引起的局部或全身疾病。理想的抗微生物特点：1.对致病微生物具有高度选择性。2.对人体无毒或低毒3.病原体对其不易产生耐药4.病原微生物：细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等。

图30—1机体、病原体和抗微生物药三者之间的关系理想的抗微生物药应具备以下特点：1、对致病微生物具有高度选择性；2、对人体无毒或低毒；3、病原体对其不易产生耐药；4、具有良好的药动学5、特性质稳定，不易被酸、碱、光、热及酶破坏；6、使用方便，价格低廉。二、常用概念:抗菌药：能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。MIC最低抑菌浓度：能够抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度MBC最低杀菌浓度：能杀灭培养基内病原菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。常用MIC,MBC评价抗菌药物的抗菌活性。.

广谱类：如氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素等。窄谱类：对一种或有限的几种病原微生物有抑制、杀灭作用的；如青霉素G、异烟肼等。4.抗菌谱：指抗菌药的抗菌范围5.化疗指数（CI）评价化疗药物安全性及应用价值的重要指标。用CI=LD50/ED50表示。或CI=LD5/ED95表示LD50：半数致死量ED50：半数有效量LD5:5%致死量ED95：95%有效量CI越大，药物越安全，价值越高。耐药性：病原微生物与抗微生物药长期反复接触，对抗微生物药的敏感性降低或消失的现象。6.抗菌后效应（PAE）：指停用抗菌药物后，仍然持续存在的抗微生物效应。。第二节抗生素抗生素：某些微生物在代谢过程中产生的具有抑制或杀灭其他病原微生物作用的化学物质。包括天然和人工合成的抗生素。天然抗生素：由微生物培养液中提取的，如青霉素G。半合成抗生素：对天然抗生素进行结构改造后获得的，如头孢菌素。一、

β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环基团的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。

图30-2青霉素类的基本结构及青霉素酶作用部位

β内酰胺类的抗菌机制：1．抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素结合蛋白（PBPs）。

2．激发细菌自溶酶活性，促进菌体裂解死亡。①

产生水解酶。②

缺乏自溶酶。使菌体自溶减少。③

β内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。④

改变菌膜通透性。使该类抗生素不能进入菌体内。⑤加速药物外排。⑥

改变PBPs。使β内酰胺类对PBPs亲和力降低。【耐药机制】（一）青霉素类一、天然青霉素由青霉菌培养液提取获得，含有5种（X、F、G、K、双氢F），其中以青霉素G性质较稳定，作用最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药。

青霉素G（苄青霉素）

钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于水，但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可生成具抗原的降解产物，故需现用现配。主要优点：杀菌作用强、毒性低。缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。【体内过程】

不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h，透过脑脊液和房水但浓度低，但在炎症时可达到有效浓度，几乎以原型从肾排泄。与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。[抗菌谱]为快速杀菌药。

①

G+球菌：如对溶链菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强。

②

G+杆菌：如白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌敏感。【药理作用】

③G-球菌：对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。④其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回归热），鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。青霉素G作用特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱;3.对人和动物毒性小，对真菌无效；4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。[临床应用]

对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。1.革兰阳性球菌感染（1）.溶血性链球菌感染咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与SM或GM合用。（2）肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。3.G+杆菌引起的感染破伤风、白喉、炭疽病，青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。5.放线菌感染：如局部肉芽肿样炎症、脓肿等钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。4.螺旋体引起的感染1.局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。2.青霉素脑病：鞘内注射或静脉大剂量快速给药时，引起头痛，反射性肌肉震颤，昏迷等。3.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。【不良反应】4.过敏反应（变态反应）（最为常见）

①一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等

②过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。

致敏物质：青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。

其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。

①详细询问过敏史：②皮肤过敏试验：凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。③严格掌握适应症，避免滥用和局部用药④避免饥饿时给药，注射后观察20分钟防治措施：⑤青霉素现配现用⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克即停药并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。半合成青霉素

青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。

1.耐酸

青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。

2.

耐酸耐酶青霉素

苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类）对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。耐酸—口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。3.广谱青霉素

对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。

4.抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素

羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强

5.主要用于G-菌的青霉素类美西林、替莫西林

主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。

（二）头孢菌素类抗生素与青霉素G比特点：①化学结构相似，均有一个β内酰胺环。②理化特性相似，抗菌机制相同。③抗菌谱较广。④耐酶。⑤过敏反应较少。可口服第一代：头孢氨苄（Ⅳ）、头孢唑啉（Ⅴ）、头孢拉定（Ⅵ）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（Ⅱ）。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定头孢菌素类药物

特点：对G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代对G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（无）对酶稳定性：第三代﹥第二代﹥第一代第四代头孢菌素对G+菌、G一菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定[临床应用]第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。【不良反应】毒性低，不良反应少。常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，大剂量i.v发生高钠反应。

第二代头孢孟多、头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症和双硫仑反应，头孢哌酮引起腹泻。第三代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。第四代对肾脏损害目前未见有报道。

（三）非典型β-内酰胺类抗生素1.碳氢霉烯类

2.头霉素类

3.氧头孢烯类（四）β-内酰胺抑制药

克拉维酸和舒巴坦

是一类具有14~16碳大环内酯环相同化学结构的抗菌药。二、大环内酯类抗生素药物：第一代：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素；第二代罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。不易耐药的酮基大环内酯类第三代药物受到普遍关注。

特点：

主要用于需氧G+、G-球菌和厌氧球菌等感染，对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗。

红霉素【体内过程】

红霉素不耐酸，口服吸收少，故现用制剂为肠溶片或酯化物（依托红霉素/无味红霉素），其抗酸，口服吸收好。乳糖红霉素供i.v。

与细菌核蛋白体50s亚基P位结合，抑制转肽作用和抑制mRNA移位，而阻碍蛋白质合成【抗菌机制】【抗菌作用】1.对G+菌、G-菌和厌氧菌敏感；2.对螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体、衣原体也有抑制作用。3.对β-内酰胺类及氨基糖苷类的耐药细也有效。

【耐药性】金葡菌对红霉素易产生耐药性，且与其他大环内酯类药物有完全交叉耐药性。原因：靶位改变；产生水解酶；促进主动外排系统等。1．军团菌病、空肠弯曲菌肠炎、白喉带菌者、支原体肺炎等首选。2.耐药金葡菌感染及对青霉素过敏者。3.G+球菌感染：如大叶肺炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、急性中耳炎或鼻窦炎等。（疗效不及P-G）。【临床应用】【不良反应】1.消化道反应及伪膜性肠炎2.血栓性静脉炎：i.v其乳糖酸盐常见。3.肝脏损害：依托红霉素或乙琥红霉素易引起（转氨酶升高、肝肿大、胆汁郁积型黄疸），停药可恢复，肝功能不良者禁用。乙酰螺旋霉素临床用于敏感菌引起的呼吸道和软组织感染，特别是不能耐受红霉素的患者。罗红霉素临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织、耳鼻喉部位感染。阿奇霉素

与红霉素比较具有以下特点：①

对肺炎支原体的作用最强，抗流感杆菌和淋球菌、弯曲菌也有效。②

对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌的抗菌活性较弱。③

不良反应发生率较低，有胃肠道反应及偶可见肝功能异常与外周白细胞下降等。主要用于呼吸道感染、衣原体引起的泌尿道感染和宫颈炎等。二、林可霉素类抗生素林可霉素和克林霉素抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。不与红霉素合用。临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染需、厌氧菌引起的混合感染不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎含：万古霉素去甲万古霉素替考拉宁抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药作用机制：阻碍细胞壁合成临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染不良反应：毒性较大，严重为听力损害。三、万古霉素类三、氨基糖苷类

（一）氨基糖苷类抗生素化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷。包括两大类：①天然来源：如庆大霉素链霉素、卡那霉素等，由链霉菌和小单胞菌产生。②半合成品：如阿米卡星、丁胺卡那霉素）等。庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星目前应用最广泛。一、共性1.体内过程相似。极性强，口服难吸收，仅用于肠道感染或肠道手术前准备。i.m吸收快而完全，主要分布在细胞外液，故对细胞内细菌感染效果差。能进入内耳外淋巴液，是产生耳毒性的主要原因。肾功能不全时t1/2显著延长，增加肾毒性。2.抗菌作用相似。（1）主要对需氧G-杆菌有强大的杀菌作用。（2）结核杆菌对SM、KM、AMK敏感；铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）对GM、AMKTOB敏感。（3）金葡菌对某些药物敏感。多数肠球菌属厌氧菌对其耐药。①为静止期速效杀菌剂。②

对需氧菌有效，对厌氧菌无效。③存在抗菌后效应。④首次接触效应（FEE），即首次接触细菌被迅速杀死。⑤在碱性环境中抗菌活性增强。抗菌特点：对蛋白质合成的始动期、延伸期、终止期三个阶段均有作用，可造成细菌体内核糖体耗竭及蛋白质合成受阻。3.抗抗菌机制相似。主要抑制细菌蛋白质合成，并能破坏细菌胞浆膜的完整性。

4.均易产生耐药性。SM与GM、KM之间存在单向交叉耐药性。原因：①产生钝化酶（乙酰化酶、腺苷化酶等）；②膜通透性的改变。③

基因突变。30S核糖体亚单位改变，致使对链霉素的亲和力降低。①敏感G-杆菌所致的全身感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道感染等；②对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需合用其他抗G-杆菌的抗菌药；③口服用于消化道感染、肠道术前准备、等；④局部感染：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗液）。【临床应用】【不良反应】

对第八对脑神经的损害2.肾脏损害3.神经肌肉麻痹4.过敏反应抗G-作用强，因毒性和耐药被GM代替。【应用】①鼠疫与兔热病：首选SM②结核病：SM+异烟肼③细菌性心内膜炎：P-G+SM④布鲁菌病⑥尿路感染：与碱性药合用可增效链霉素（SM）【不良反应】1、过敏反应2、毒性反应【作用】

抗菌范围广、抗菌活性较SM强。有抗生素后效应。易产生耐药性，停药后可恢复敏感性。

[临床应用]

1.需氧

G-菌感染：败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎等。

2.绿脓杆菌感染如烧伤，常与羧苄青霉素合用，但两药不可混合滴注。

3.口服作胃肠道术前消毒与治疗肠道感染。

庆大霉素（GM）（二）多粘菌素→膜通透性↑作用机制

多粘菌素游离氨基＋

G-菌膜磷脂磷酸根－

临床应用

其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染肠道感染或术前准备不良反应

肾毒性过敏反应四、四环素类及氯霉素类抗生素半人工合成四环素类 多西环素米诺环素美他环素天然四环素类 四环素土霉素金霉素地美环素天然四环素类抗菌谱与抗菌作用广谱

G+菌G-菌厌氧菌支原体衣原体立克次氏体螺旋体放线菌阿米巴

对绿脓杆菌、病毒、真菌无效低浓→抑菌高浓→杀菌【抗菌机制】

与30S亚基A位结合，抑制蛋白质合成增加细胞膜通透性天然四环素类【体内过程】

口服吸收不完全可与多价阳离子形成络合，影响吸收【临床应用】 首选

立克次氏体→斑疹伤寒 支原体→肺炎

天然四环素类【不良反应】 ①胃肠反应 ②二重感染 ③对骨、牙生长的影响