急性冠状动脉综合征的性别差异

摘要急性冠状动脉综合征(ACS)具有发病急、并发症多、病死率高等特点，尽管近年来对女性ACS患者的健康评估越来越受到关注，但该人群的临床结局仍比男性患者差。与性别特征相关的ACS易感性和预后差异仍存在许多未知；而目前基于循证医学证据制定的诊疗手段，更多依据以男性为代表的患者群体。本文对近5年国内外的研究概况进行综述，提供不同性别ACS患者在危险因素、临床表现和预后方面的新证据。急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndromes,ACS)是临床中最常见的致死原因，统计数据显示，心源性死亡在男性和女性中分别占49%和40%C1]o尽管大量证据显示，在ACS的危险因素、临床表现、合并症、治疗效果及预后上都存在性别差异，但其原因仍未能说明。新近澳大利亚学者回顾性分析了近6万名在墨尔本3个急诊室就诊的非创伤性胸痛患者的资料；经多变量分析显示，女性患者被首诊为ACS的缺乏18%,只有不到16%的女性患者在发病lh内接受急诊医生检查，其中低于20%的患者进行肌钙蛋白检测，而入院接受专科疾病管理的缺乏36%。然而，这些女性患者在急诊室的死亡风险要比男性高35%,住院期间死亡风险高36%2、研究结果并不意外，与既往的队列研究结论相似。迄今为止，尚无针对女性特有的诊疗手段出现，使得女性ACS的改善率远不及男性。一、ACS高危因素的性别差异ACS发病的危险因素较多，针对性别特征的队列和横断面研究显示，女性ACS患者的平均发病年龄明显高于男性。据欧洲一项调查发现，女性ACS发病年龄平均比男性晚7年,3、我国31个省市及自治区的108家医院参与的中国急性心肌梗死注册登记研究(CAMI)同样提示，女性和男性急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)患者平均年聆分别为(68.76±10.5)岁和(60.83±12.4)岁=。女性患ACS年龄显著高于男性，主要与绝经后内分泌环境发生改变相关。在绝经前，雌激素可通过调节血脂水平、抗氧化、降低纤维蛋白原及凝血因子活性、抑制血小板黏附等方面发挥对心血管系统的保护作用。而随着女性绝经期到来，雌激素水平显著下降，男女的心血管疾病危险性趋于一致。男性容易体重超标，而女性的肥胖发病率高，与抚养孩子和家务限制了女性锻炼，以及产后体重增加等有关。AMI年轻患者抑郁病症研究（VIRGO研究）数据显示，6、中青年女性AMI患者较男性具有更差的社会经济状态，更大的精神负担和更低的生活质量，不利于健康保障和相关心血管危险因素的控制。基于141个队列研究的荟萃分析说明，虽然女性吸烟比例低于男性，但女性吸烟者发生致死性和非致死性心血管事件风险比男性高，尤其是年龄小于45岁的女性"I。吸烟的抗雌激素作用可能与年轻女性吸烟者患心血管疾病的风险增加有关。据报道，在接受口服雌激素替代治疗的吸烟女性中，血浆雌激素水平比不吸烟女性低40%至70%；而且，吸烟对血浆脂蛋白的影响也存在性别差异9.吸烟女性的血浆甘油三酯明显增高，进而影响低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平与男性相比，女性ACS患者较多合并高血压、糖尿病、血脂异常、心力衰竭和心房颤抖等疾病一。，。心肌梗死相关可变危险因素52国研究（INTERHART）说明，高血压、糖尿病与女性ACS相关性更强。女性血压水平显著高于男性，考虑与女性ACS发病年龄晚相关，即雌激素水平下降削弱了其心血管保护作用（加。BraurnwalcP）指出女性糖尿病患者情绪不稳定、治疗意识差，血糖波动幅度大，更易发生心血管不良事件，因此糖尿病对女性危害更大，使得女性与男性冠心病相对风险分别为3.3和1.90对年轻人群的调查发现，在患有ACS的青年女性中，抑郁症、高血压、糖尿病和肥胖等疾病的患病率要高于年龄相仿的男性，这说明针对ACS的有效治疗和预后方面的性别差异不能仅仅归因于年龄㈠2、调查发现，约有7%〜32%的女性患者经冠状动脉造影证实为非阻塞性冠状动脉粥样硬化性AM「“，⑷；我国也有研究者报道，在入选的24例青年（18〜44岁）女性AMI患者中，有37.5%为非动脉粥样硬化性AMI,包括结缔组织病性血管炎累及冠状动脉、甲状腺功能亢进导致的冠状动脉痉挛、血液系统疾病继发的冠状动脉血栓栓塞和冠状动脉瘤近年来，人们还逐渐意识到肠道微生物群在ACS的发病中起着重要作用。肠道微生物群使体内产生一种促动脉粥样硬化和促血栓形成的代谢物一一三甲基氧化胺，可预测女性和男性ACS患者30d和6个月的生存事件口6:二、不同性别ACS患者的临床特点80%以上的男性和女性ACS患者以胸痛或胸闷为主要病症。然而，女性比男性有更多的非胸痛病症，如颈部疼痛、疲劳、呼吸困难或恶心；因此，更常将病症归因于非心脏相关的疾病，如食道反流、压力或焦虑，⑺。一般来说，女性常常在出现病症后延迟来就诊，使得入院时心电图改变和肌钙蛋白水平升高的可能性减小口8\值得注意的是，年轻患者和缺乏典型病症是急诊女性ACS漏诊的最主要预测因素，⑼。女性AMI患者更易发生不典型症状的原因包括：高龄；更多合并糖尿病周围神经病变，使疼痛阈值升高；处于围绝经期的AMI女性，存在多种病症易掩盖胸痛。三、不同性别ACS患者的诊断相对于男性，女性更多地被诊断为急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMDo这可能与女性AMI患者年龄偏大，较多合并糖尿病，冠状动脉病变较弥漫，伴有侧支循环建立等有关。研究发现，在年龄小于50岁的AMI患者中，女性的Killip分级23级的比例高于男性；女性GRACE积分高危比例显著高于男性“。二在年龄小于65岁的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术前，女性患者的单支病变和心肌梗死溶栓治疗（TIMI）血流3级比例高于男性"L而在NSTEMI,患者中，女性多为左主干病变，而男性多为多支病变口”。在生物学标记物方面，肌酸激酶、肌酸激酶同工的表现为男性高于女性，而女性B型利钠肽水平高于男性；提示女性AMI患者心肌损伤程度可能较男性轻，但心功能却比男性差，并具有较高的发生心力衰竭的风险㈠8,21、另外，高达10%的AMI患者和三分之一的女性患者的冠状动脉造影未发现罪犯血管在这些病例中，鉴别诊断包括心律失常、Takotsubo心肌病、自发性冠状动脉夹层（SCAD）、冠状动脉痉挛（CVS）和心肌炎24,25,26,27、虽然Takotsubo心肌病只占所有ACS病例的3%,但它在绝经后女性中的发病率是正常人的2倍。流行病学研究说明，SCAD在ACS人群中的发病率为1%〜4%,其中年龄小于50岁的女性患者高达35%,怀孕相关的占到43%,而且预后较差；这通常与女性屡次妊娠、精神压力大、全身性动脉疾病包括肌纤维发育不良、炎症、结缔组织病，以及激素治疗有关（26）。男性发生CVS比女性更多见，年龄主要覆盖40岁到70岁之间的人群，并且与西方国家相比，亚洲人群更容易发生CVS-，）。吸烟引起男性发生CVS更为多见。四、性别特征对预后的影响1.短期和长期预后：2016年美国心脏学会首次强调关注女性ACS患者预后早期、快速和完全地开通梗死相关血管是改善AMI患者预后的关键。尽管有证据说明，高质量PCI治疗可以局部改善ACS后短期病死率的性别差异，但一致的研究结果提示，女性ACS患者的短期预后不如男性，尤其是STEMI患者，这主要归因于高龄、合并症多、就诊延迟以及对指南推荐的药物治疗和心脏康复训练依从性差”8,29,30,31：。我国有研究者报道，接受PCI治疗的女性AMI患者入院至球囊扩张时间较男性长17min”9'瑞典对312006例AMI患者进行调查发现，女性早期再灌注治疗比率低于男性，并且在调整年龄后女性仍是未接受早期再灌注治疗的危险因素可见PCI时机是女性ACS患者死亡风险增高的重要因素。KermanshahSTEMI注册研究说明，女性STEMI患者的住院病死率之所以高于男性，是由于女性合并症更多，并强调女性控制ACS危险因素的必要性，特别是糖尿病、高血压和高脂血症，以减少基于性别的死亡风险差异另外，即使在血管造影明确冠状动脉病变后，女性ACS患者接受抗血小板和调脂治疗的二级预防的比例仍然低于男性患者。澳大利亚学者对12103例行PCI术后的AMI患者进行研究发现，与男性相比，女性使用调脂药物的比例更低，这与女性不耐受他汀类药物及服药依从性差有关；研究者认为他汀类药物使用率低，是女性AMI患者不良预后的重要因素之一⑶）。而且，尽管优化药物治疗降低病死率后，上述这些性别差异仍然存在。而与短期预后不同，针对ACS长期预后的研究，存在矛盾结果”2,33,34,35）。研究显示"21，在PCI术后的AMI患者中，随着梗死面积的增加，女性左心室射血分数的下降幅度大于男性，发生心力衰竭风险更高。挪威学者进行的一项性别差异与AMI患者全因死亡率关系的前瞻性队列研究”3,，共纳入STEMI患者5159例，NSTEMI患者4899例，结果发现两组AMI患者的5年全因死亡率女性均高于男性。但近些年的研究证据提示（34,35、女性ACS的长期患病率和死亡率高于男性；而在校正基线变量后，这些性别差异不再明显。然而，值得注意的是，与年龄相似的男性相比，中青年女性的短期和长期预后均较差（36。2.冠状动脉再血管化结果：目前指南推荐对STEMI患者和表现为顽固性心绞痛或电学/血流动力学不稳定的NSTEMI患者行急诊PCI；建议对临床表现稳定但具有高危风险的NSTEMI患者采用早期介入策略（确诊后24h内），371。早期介入策略对男性和女性患者都有益处，确诊后12h内更早期的介入治疗可以改善高风险NSTEMI患者的预后，但对女性没有获益，这主要与PCI使女性的出血风险和血管并发症风险增加有关由于女性PCI术中冠状动脉易于发生痉挛，PCI术后发生再狭窄、反复血运重建、血管入路并发症的风险高，因此在做决策时要充分考虑风险和获益。虽然目前没有专门针对性别的数据结果，但观察性研究显示，即使校正了年龄和合并症等危险因素，不适合PCI的AMI患者接受早期冠状动脉旁路移植术（CABG）,女性患者的短期和长期病死率均高于年龄匹配的男性』,田。女性是CABG术后病死率增加的独立危险因素。相反，围手术期并发症无性别差异，只是胸骨切口感染的发生率在女性较高。女性动脉血管细小、靶血管移植难度大、较少使用内乳动脉，以及术前健康状况较差等都有可能造成CABG术后结果的性别差异。3.血栓和出血风险：血栓形成和出血风险也同样存在性别差异，这归因于ACS女性年龄偏高、合并症多、低体重、促凝活性波动大、月经周期使用止血药、应用避孕药或激素替代疗法、妊娠和更年期等“、Chandiramani等，川对ACS患者接受PCI治疗的4项前瞻性研究进行荟萃分析，以评价出血风险的性别差异。结果发现，与男性相比，女性出血风险更高；高出血风险的女性年龄偏大，合并症较多，而男性吸烟比例更高，更多伴有心肌梗死病史和更复杂的冠状动脉病变。女性PCI术相关的出血高风险，与雌激素依赖的前列腺素分泌和一氧化氮生物活性的增加，以及雌激素直接抑制血小板聚集等因素局部有关。对于绝经后女性，无论体重如何，动脉细小、血管入路并发症以及不当的抗血栓药物剂量都与出血高风险相关。普拉格雷与氯口比格雷用于拟行PCI的STEMI患者的比拟研究（TRITON-TIMI38）和抑制血小板与患者转归（PLATO）研究，43）结果说明，女性患者应用普拉格雷和替格瑞洛后，非CABG相关的出血事件增加。但是关于比拟氯毗格雷加阿司匹林与单独应用阿司匹林的荟萃分析显示，女性与出血事件之间并没有交互作用：普拉格雷、替格瑞洛等P2Y12抑制剂具有近似的疗效和安全性。这些研究数据说明，不应限制女性使用P2Y12抑制剂；但应用中需要注意，依据女性患者的体重和年龄适当调整抗栓药物剂量，包括血小板糖蛋白（GP）nb/ma拮抗剂、肝素和普拉格雷等，由此可以减少近四分之一与性别相关的出血风险。近年来，人们越来越注意到孕妇发生ACS呈上升趋势口5二妊娠时机体处于高凝状态，凝血因子、纤维蛋白原和血管性血友病因子水平升高，蛋白S和C活性降低，1型纤溶酶