2020年经导管左心耳封堵术治疗：现有证据、指南与焦点问题(全文)

2020年经导管左心耳封堵术治疗：现有证据、指南与焦点问题（全文）引言心房颤动是一种常见的心律失常，是缺血性卒中的重要危险因素。中华医学会心电生理和起搏分会与中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委员会共同撰写的《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2015[1]指出患病率随着人口老龄化而增加；（2）AF是缺血性卒中的独立危险因素，特别是随着年龄的增长，25％高龄患者的卒中发生与 AF相关；（3）长期口服抗凝药（oraln华法林可以显著降低F患者的卒中风险（）与华法林相比，新型口服抗凝药（neworalanticoagulants，NOACs）可产生类似或更大幅度的降低风险的作用尤其是对于出血性卒中2016年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）"心房颤动管理指南"[2]提示，20%~30％缺血性卒中患者在事件发生前、发生期间或发生后诊断为AF《〈中国心血管病报告2018〉概要[3]指出，在中国年龄和性别校正后的人群中AF患病率为0.77%，≥60岁人群的患病率为1.83%。2014年美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，美国心脏病学会Collegeof）／美国心律协会Rhythm心房颤动患者管理指南"[4]中推荐CHA2DS2-VASc评分为卒中和体循环栓塞风险为中-高危的AF患者需OAC治疗以预防卒中然而这一有效预防措施并没有得到充分落实，不规范治疗导致的安全性问题也是需要考虑。有研究证实[5,6,7]，中国人CHA2DS2-VASc评分≥2的AF患者接受抗凝治疗比例为12.7%~36.5%，接受抗凝治疗患者1年内停药比例高达44.4%。左心耳（leftatrialappendage，LAA）被认为是AF患者血栓栓塞的主要来源[8]，而左心耳封堵术（leftatrialappendageclosure，LAAC）是不能长期抗凝治疗的AF患者进行卒中预防的一种替代治疗策略[9]。随机对照研究的长期随访结果和观察性队列研究的数据均证实，与华法林抗凝治疗相比，LAAC能够减少AF患者缺血性卒中的风险。左心耳封堵术有效性和安全性的新证据及相关问题的讨论LAAC早期临床研究主要是PROTECT-AF试验[10]和PREVAIL试验[11]，研究对象为血栓栓塞风险高、适合长期抗凝治疗、术后可接受抗凝治疗方案的AFAF在减少心脑血管不良事件复合终点方面优于华法林。新近的临床数据包括2前瞻性观察队列研究结果，以及大型注册研究结果，其目的是进一步评价LAACF2（±1.7）年。研究证实LAAC效终点不劣于或优于华法林治疗，LAACPROTECT-AFPREVAILMeta13]是通过对长期随访数据的分析，进一步评估和比较适合抗凝治疗的AFLAAC（卒中或体循环栓塞）发生率二者相似；各种原因的卒中和体循环栓塞事件死亡、全因死亡和术后出血事件发生率，LAACPROTECT-AFPREVAIL14]显示，6LAACASAP15AFLAAC6个月，之后单一抗血小板治疗，平均随访时间为55.4个月。结果显1.8CHADS2AF75%。美国左心耳封堵设备上市后的早期临床应用[16]是一项多中心、前瞻性注册研究，目的是评估临床应用时的手术安全性和并发症发生率。手术95.650min1.36%，其1.020.0780.24%。EWOLUTION注册研究[17]是一项前瞻性、多中心、观察性研究，人群年龄较大，卒中和出血风险高，多数患者存在抗凝治疗禁忌。2年的随访结果显示，卒中发生率为1.3/100患者年，与历史数据相比减少83%；主要非手术出血事件发生率为 2.7/100患者年，与历史数据相比减少46%；卒中和出血率较历史数据持续降低，早期停止抗栓治疗的患者出血率较低，早期停用双联抗血小板治疗的患者出血率最低。4.1％的患者观察到设备相关血栓，与随访期间的药物治疗无关。Amulet全球观察性注册研究[18]是一项大型前瞻性、非随机对照研AF患者，其中83％患者有抗凝治疗禁忌3.2%，包括心包积液或心包压塞血管并发症（0.9%）、围手术期卒中（0.2%）、死亡（0.2%）及围手术期设备相关栓塞（0.1%）54％患者接受双联抗血小板治疗，18.9％（transesophagealechocardiography，TEE）随访，残余漏发生率1.8%，设备血栓发生率1.50.17d31.4%。20192014—2017WatchmanLAAC65867.79.2）岁，CHA2DS2-VASc评分为3.7±1.6，HASB-LED评分为2.5±1.1。其中患者基线中出血风险升高的占45.6%，9％患者服用抗凝药后有出血事件发（internationalnormalizedLAAC97.7%，并发症发生率为0.6%。结果表明，在我国真实世界中，LAAC《中华心血管病杂志（网络版）》发表了李双等的研究《左心耳封堵术围手术期有效性和安全性的单中心回顾性研究》[19]，分析了LAAC的有效性及围手术期安全性。封堵成功率为99.6%，完全封堵率为90.7%，残余分流（peri-deviceleakPDL）≤3mm99.3%；"塞式"封堵器（plug-likeoccluderPLO）和"盘式"封堵器（disk-likeoccluderPDL≤3mm（seriouseE发生率为有较高的有效性和安全性；PLOAFDLOLAA来自德国的前瞻性、多中心、观察性注册研究（LAARGEregistry）[20,21,22,23]是全球首个多中心全患群注册研究，入选为长期OAC治疗1transientischemicattack，TIA）、系统性栓塞和患者满意度等。研究分别报道了左心耳形LAACventricularejectionfraction，LVEF）LAAC临床结果和慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）LAACLAALAAA形态的患者C98.14.5%，MACE率为2％和LAACLVEF>55%（56%）36%~55%（36%）和≤35%（8%），LVEF降低既不影响手术成功率，也不影响预防卒中的有效性和安全性。关于不同阶段CKD对LAAC的影响，分为估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）<15mL·min-1·(1.73m2)-1eGFR15~2973eGFR30~59mL·min-1·(1.73m2)-1CKDCKDLAAC美国国家心血管数据库LAAO注册研究[24]统计分析了美国Watchman4951318381581±1c评分为6±53.0±1.127.369.3LAAC手术量中位数分别为30次和12次。所有患者LAAC设备植入比例为%，≥5mm0.22.16%，常见并（%（%（%、死亡（0.19%）和设备相关栓塞（0.07%）很少见。LAAO注册研究是迄今为止样本量最大、数据质量优异的研究，入选患者的年龄和种族分布更广泛并且更高危，与既往参与随机临床试验的患者相比，其基线血栓栓塞和出血风险显著增高。设备植入成功率高于既往试验，而住院的主要不良事件发生率较低。中止或取消手术者的主要住院不良事件发生率明显高于整个队列。AFLAAC（PRAGUE-17）[25AF评分≥3和HAS-BLED评分>2。患者随机接受LAAC或NOACs治疗。主要的复合终点是卒中、TIA、全身性栓塞、心血管死亡、主要或非主要临床相关出血或手术／设备相关并发症。结果显示，入选高危患者（CHA2DS2VASc4.7±1.5）随机接受LAAC（n=201）或NOACS（n=201）治疗。LAAC设备植入成功率为90.0%（181/201），NOACs组中，阿哌沙班是最常用的药物（192/201，95.5%）。平均随访19.9NOACS合终点事件年发生率分别为10.9913.42%[亚分布风险比ndR4（interval，CI）：0.53~1.31；P=0.44；非劣效性P=0.004]。两组之间的复合终点事件：卒中／TIA（sHR=1.00；95%CI：0.40~2.51）、出血（sHR=0.81；95%CI：0.44~1.52）和心血管死亡（sHR=0.75；95%CI：0.34~1.62）。研究证实，卒中和出血风险高危的患者中，LAAC在预防AF相关的心血管、神经和出血事件方面并不比NOACs差。左心耳封堵术适应证拓展与讨论LAAC作为不能长期抗凝治疗／需要抗凝治疗AF患者预防卒中的一种和争议。ESC最早在"心房颤动管理指南"中对LAAC治疗进行了适应证界定和推荐，分别于2012和2016均给予Ⅱb级推荐[2,26]，认为"长期抗凝治疗禁忌（如既往有危及生命的出血，但原因不可逆）的AF患者，LAAC可考虑用于预防卒中"。2014年欧洲心律协会（EuropeanHeartRhythmAssociation）／欧洲经皮心血管介入治疗协会（EuropeanAssociationforPercutaneousCardiovascularIntervention，EAPCI）"经导管左心耳封堵术专家共识"[27LAAC（1）适合抗凝治疗且出血风险不高的患者，可作为抗凝治疗的替代，且应向患者告知；（2）不能抗凝治疗的患者，如抗凝治疗禁忌（颅内出血或危及生命的出血，其原因无法消除）或抗凝治疗出血风险增加的患者，可作为抗凝治疗的替代；（3）作为抗凝治疗的补充，如充分抗凝治疗的情况下LAACOACAF（5）虽然NOACs疗效和安全性优于华法林，但没有与LAACNOACsLAAC。2017年意大利医院心脏病专家协会（NationalAssociationofHospitalCardiologists，ANMCO）/意大利介入心脏病协会／意大利心脏病协会（ItalianSocietyofCardiology，SIC）／意大利心脏外科协会发布的《非瓣膜性心房颤动患者经皮左心耳封堵术共识：适应证、患者选择、技能、组织和培训》[28]认为，应该扩大可从这项技术中获益的患者范围：（1）不能耐受OAC的患者，可作为OAC的替代；（2）高卒中和高出血风险的患者；（3）OACNOACs（无法确定出血的其他来源（4C指征的患者。这种疗法也可考虑用于以下临床情况：高血栓栓塞和高出血（nonvalvularatrial患者；需要进行长期三重抗栓治疗的患者；出血风险增加的肿瘤患者，其出血评分被低估；OACLAANOACs（高龄、（如精神疾病、视力障碍）；OAC/NOACs2019年EHRA/EAPCI联合发布的《经导管左心耳封堵术专家共识》[29CHA2DS2-VASc评分≥女性≥3）且不符合长期口服抗凝条件（绝对禁忌证）的AF患者，如可以接受单一抗凝药的最短治疗周期（2~4），LAAC（2）对于长期抗（如颅内出血后AFOACLAAC之间进行个体风险-效益评估，部分患者可以考虑LAAC。对于NVAF患CHA2DS2-VASC评分≥2（女性≥3），4（1）需长期服用OAC的NVAF患者；（2）OAC禁忌的患者；（3）需评估出血风险的长期服用OAC的患者；（4）依从性差的患者（不愿或不能服用C（（服用抗凝药仍发生卒中（左心耳电隔离后的患者；（3）AFLAAC（4）用于特定患者的卒中"一级"预防。如无AF的房间隔缺损（atrialseptal患者，拟行ASD封堵前，同期行LAAC。因这类患者发生AFASDLAAC2014ACC/AHA/HRS以缺乏足够证据和美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）尚未批准为由，没有在其"心LAACAHA／美国卒中协会（AmericanStrokeAssociation，ASA）发布的《卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南》则对LAAC给予Ⅱb级推荐（证据等级B）[30]。2015年3月FDA正式批准Watchman左心耳封堵器用于临床，并对LAAC适应证提供了建议：（1）存在较高的卒中和系统性血栓栓塞风险；（2）和有效性上有理由选择非药物方法替代华法林。2019ACC/AHA/HRS对其"心房颤动管理指南"进行了更新[31]，把LAAC作为Ⅱb推荐用于具有高卒中风险、不能耐受长期抗凝治疗的NVAF中国专家共识《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议-2019》[9LAACTEE/LAA1（CHA2DS2-VASC0或1分）或低出血风险（HAS-BLED评分<3分）；需华法林抗凝治疗的除AF外的其他疾病；存在卵圆孔未闭合合并房间隔瘤和右向左分流；需要接受择期心外科手术患者。目前虽无证据证实，心功能低下为的不利因素，但射血分数（ejectionfractions，EF）<0.35NYHALAAC。目前，LAAC治疗适应证与早期相比，有明显的拓展趋势。需要强调LAAC中国左心耳封堵术适应证的指南推荐与治疗现状AFAF2018《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2015[1]与《心房颤动：目前的认识和治疗的建议（2018）》[32]，对LAAC预防NVAF导致的卒中事件给予了Ⅱa类推荐，并对 LAAC的适应证也给予了具体建议，即对于CHA2DS2-VASC评分≥2分的NVAF患者如具有下列情况之一不适合长期规范口服抗凝药；（2）长期规范抗凝治疗基础上仍发生卒中或栓塞事件出血评分≥3分者可行LAAC预防血栓栓塞事件（证据等级B）。虽然推荐级别高于欧美指南，但从临床路径的选择以及适应证的描述分析，与欧美发达国家保持基本一致。LAAC治疗目前已在全球范围内广泛开展，2009年欧洲、澳大利亚率LAAC30002015LAAC1000LAACLAAC5年的发展已逐渐普及，除西藏自治区外，其他省、市、自治区2004000余例。2016—2019年国产封堵器LAmbreLAcbes作为AF患者综合管理的重要组成部分，吸引了各大医院心脏亚学科冠状动脉介入医师、电生理医师、结构性心脏病医师的广泛关注。左心耳封堵器械的研发进展目前商业化左心耳封堵器可以分为两大类：一类是塞式设计，一类是盘式设计。其中塞式封堵器以美国波科公司Watchman封堵器为代表，由镍钛合金材料制成，外层表面覆盖多孔覆网。由于Watchman封堵器上市较早，多个国家和地区进行了随机对照、多中心注册研究，手术流程标准且可进行准确的量化评估，目前国际上Watchman封堵器的植入量约占植入总量85％以上。盘式封堵器以美国雅培公司ACP、中国先健科LAmbreLAcbesLAALAAAF有任何影响。盘式封堵器通过内盘的固定和外盘的封堵，以期通过更大的可以覆盖少数开口大于35mm、双开口、房耳较浅、反弯鸡翅等特殊解LAA，为这类患者提供心耳封堵的可能性。基于更容易操作、围手术期更加安全且长期有效性更佳的目的，封堵器的设计逐渐完善，造福广大卒中高危的AF患者。国内目前处在临床试SCloseLaggerSeaLALeftearLeSifterLagger、SeaLA、LeftearLamax封堵器均为分体双盘式设计，LeSifter和SClose封堵器为塞式设计。同时，国外也有一些已上市以及正在进行临床研究的下一WatchmanFlx（美国、Amulet封堵器（美国）、WaveCrest封堵器（美国）、Ultraseal封堵器（美国）以及Occlutech封堵器（瑞士）等。其中WatchmanFlx、WaveCrestAmuletUltraseal无论塞式设计还是盘式设计，循证医学研究表明其均可安全地完成LAAC治疗，然而盘式封堵器长期随访的证据仍不够充分，需要随机对照的研究进行系统性分析。目前美国FDA也逐渐开展不同封堵器的对比分析，进而通过循证医学结果推进LAAC预防卒中的临床工作。我国左心耳封堵术亟待解决的问题LAAC治疗已经成为AF个体化综合治疗的重要组成部分，心源性卒中的诊断和干预也得到了越来越多的医师