CLASSIC焦点论坛稿实用

会计学1CLASSIC焦点论坛稿实用专家寄语曾春典教授：“CLASSIC将促进两岸三地的临床医生更规范、更正确地应用苯磺酸氨氯地平，让更多的华人从中受益。”KoTakHim教授：“CLASSIC是两岸三地共襄盛举、对话交流的学术盛事，在公正、严谨的原则上，充分展现苯磺酸氨氯地平在华人抗高血压领域的地位和作用，对于临床工作有很强的借鉴性和指导性。”CLASSIC：宝岛声音CLASSIC：香江寄语第1页/共71页参与编写CLASSIC的专家组成员

(按字母顺序排列)第2页/共71页建议书内容前言药理机制和药代学特点临床降压特点不良反应靶器官保护作用循证证据临床应用建议第3页/共71页前言药理机制和药代学特点临床降压特点不良反应靶器官保护作用循证证据临床应用建议第一部分第4页/共71页KerneyPK,etal.Lancet2005;365:217-223高血压患病人数高血压患病人数(百万)市场经济体制国家前社会主义经济国家印度拉美及加勒比海地区中东/伊斯兰国家中国亚洲其他地区及岛屿国家非洲撒哈拉地区男性女性98.583.120002025151.7147.5第5页/共71页中国高血压人群临床特点约1/10男性患者有嗜酒行为最主要的心血管危险是脑卒中高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠/钾比值较高密切有关老年人所占比例很高第6页/共71页中国大陆人群高血压控制率(2002年抽样调查资料)ReynoldsK,etal.JHypertens2003;21:1273百分比(%)北部地区南部地区农村城市(a)(b)46.533.210.752.536.810.044.727.48.0第7页/共71页中国台湾地区人群高血压控制率

(2003年抽样调查资料)知晓率治疗率控制率59%79%47%64%21%29%百分比(%)第8页/共71页CCB:中国人群使用最多的降压药种类imschpa2007q2mat香港大陆台湾第9页/共71页钙拮抗剂治疗高血压的长处

老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体抗炎药不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用强效降压第10页/共71页imschpa2007q2mat中国大陆和台湾、香港地区CCB的份额比较香港大陆台湾苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平第11页/共71页CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议

---不同CCB差别很大第12页/共71页苯磺酸氨氯地平:临床研究和循证证据

最丰富的CCB苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片PUBMED索引文献数量***ESH/ESC高血压指南*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日252923813640处8处11处苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控释片研究非洛地平缓释片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处ESH/ESC高血压指南第13页/共71页起草建议书三大理由1苯磺酸氨氯地平是两岸三地使用率最高的降压药物23苯磺酸氨氯地平具有丰富的循证证据随着社会经济和医学进展，降压治疗需要优化治疗方案及药物第14页/共71页简要复习苯磺酸氨氯地平药理学和临床研究资料，系统评述苯磺酸氨氯地平前瞻性随机临床治疗试验为了改善血压控制达标率，推动建立适合多数中国高血压人群的优化降压治疗方案，更有成效地减少脑卒中与冠心病并发症根据已有的循证证据，结合中国人群降压治疗现状和降压治疗发展趋势，提出临床积极推广和合理使用苯磺酸氨氯地平的建议。建议书起草目的第15页/共71页前言药理机制和药代学特点临床降压特点不良反应靶器官保护作用循证证据临床应用建议第二部分第16页/共71页氨氯地平的作用机制

与其分子结构密切相关硝苯地平氨氯地平带正电荷的氨基侧链非洛地平第17页/共71页苯磺酸氨氯地平的分子作用机制苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。第18页/共71页苯磺酸氨氯地平药代动力学血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2734-43-控释片62-334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990第19页/共71页苯磺酸氨氯地平长效的药理学机制

苯磺酸氨氯地平的血浆半衰期长达35-50小时苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜结合，能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞钙通道作用第20页/共71页前言药理机制和药代学特点临床降压特点不良反应靶器官保护作用循证证据临床应用建议第三部分第21页/共71页苯磺酸氨氯地平降压治疗优点(一)

：

高质量降压强效平稳持久有效控制晨峰血压联合降压的理想选择第22页/共71页高质量降压：强效VALUE:

JuliusSetal.Lancet.June2004;363.FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384ASCOT-BPLA:BjornDahlof,etal.Lancet2005;366:895–906降压幅度(mmHg)5年4.2年5.5年治疗时间病人数152451810219257基线血压155/88mmHg146/84mmHg164/95mmHg-11.5-10-17.3-15.2-27.5-25.7赖诺普利缬沙坦阿替洛尔坎地沙坦-30.0-28.1163/92mmHg47283.2年CASE-J第23页/共71页N=61N=57非洛地平缓释片5-20mg苯磺酸氨氯地平5-10mg两组24小时动态收缩压下降值(mmHg)两药治疗8周后的24小时动态收缩压下降值P<0.001HøegholmAetal.JHumHypertens.1995;9(8):611-6高质量降压：强效第24页/共71页硝苯地平控释片和苯磺酸氨氯地平降压强度一致高质量降压：强效-4-2024681012活性药物治疗期(周)收缩压舒张压血压(mmHg)KesS,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.2003

;19(3):226-237

第25页/共71页在同等条件下比较3种长效CCB的T/P比值苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.高质量降压：平稳硝苯地平控释片60mg苯磺酸氨氯地平10mg非洛地平缓释片5mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值第26页/共71页苯磺酸氨氯地平100%患者T/P比值>50%，这一分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性100%患者

T/P比值>50%72%患者

T/P比值>50%硝苯地平控释片ZannadFetal.AmJHypertens1996;9:633-643.ZanchettiAJournalofHypertension1994;12(Suppl8):S97-S106.高质量降压：平稳苯磺酸氨氯地平第27页/共71页苯磺酸氨氯地平控制服药后20-24小时血压,显著优于缬沙坦OleLederballePedersenetal.JournalofHypertension2007,25:707–712VALUE研究24小时动态血压亚组(n=695):服药后24小时内缬沙坦组vs.苯磺酸氨氯地平组收缩压差值*P=0.0392.7mmHg最后4个小时

收缩压差值达1611162124给药后时间(小时)210-1-2-3-4两组平均收缩压差值(mmHg)高质量降压：持久第28页/共71页(年)mmHg163.9164.194.594.8137.7136.179.277.4140160120180基线12345阿替洛尔/噻嗪类

苯磺酸氨氯地平/倍哚普利8010060平均差值：1.9平均差值：2.7高质量降压：持久时间第29页/共71页高质量降压：持久苯磺酸氨氯地平的降压谷/峰比(T/P)漏服后仍大于50%MeredithPAJ,1993.55%53%68%67%0-24h24-48hT/P比值第30页/共71页FerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-72苯磺酸氨氯地平控制清晨血压显著优于硝苯地平控释片高质量降压：有效控制晨峰血压第31页/共71页高质量降压：有效控制晨峰血压苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它CCB硝苯地平控释片60mgQDn=20非洛地平缓释片10mgQDn=15清晨血压上升速度(mmHg/H)*P<0.05vs治疗前**SBPDBP硝苯地平控释片60mgQDn=20苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20非洛地平缓释片10mgQDn=15MacchiaruloC.etal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20第32页/共71页高质量降压：有效控制晨峰血压∆mmHg治疗12周后清晨4-9点血压的改变RadauceanuA,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology2004(18):483–491P=0.025P=0.05苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血压,优于缬沙坦DBPSBP第33页/共71页Malaccoetal.IntJClinPharmacolTher.2002;40:263-269.第4周P<.008P<.0008P<.002P<.03P<.008P<.001SBPDBP苯磺酸氨氯地平5mg＋苯那普利10mgHCTZ25mg＋卡托普利50mg第8周第4周第12周第8周第12周mmHg高质量降压：联合降压的理想选择第34页/共71页mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔苄氟噻嗪

氨氯地平培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5高质量降压：联合降压的理想选择第35页/共71页mmHgMonth5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075Patients贝那普利/HCTZN=5733氨氯地平/贝那普利N=5713*Meanvaluesaretakenat30monthsF/Uvisit129.3mmHg130mmHg高质量降压：联合降压的理想选择第36页/共71页前言药理机制和药代学特点临床降压特点不良反应靶器官保护作用循证证据临床应用建议第四部分第37页/共71页苯磺酸氨氯地平降压治疗优点(二)：安全性高

苯磺酸氨氯地平降压治疗不仅强效、长效，而且安全，不良反应相对较少、较轻，具有较高的服药依从性和治疗持续性。第38页/共71页与安慰剂相比:不良反应较少、较轻NORVASC®(amlodipinebesylate)Tablets[prescribinginformation].;NewYork,NY:PfizerLabs;2003.苯磺酸氨氯地平(n=1730)安慰剂

(n=1250)停药率(%)P=NS第39页/共71页与其他CCB相比：不良反应更少发生不良反应发生率(%)NORVASCUSPIAdlatCCUSPI.

PLENDIL(felodipine)USPI.第40页/共71页1年2年3年4年5年未服用随机分配药物的患者比例(%)ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHAT研究：苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治疗依从性和最高较少的不良反应增加治疗依从性第41页/共71页前言药理机制和药代学特点临床降压特点不良反应靶器官保护作用循证证据临床应用建议第五部分第42页/共71页

具有强效、平稳、持久的高质量降压和改善动脉内皮功能作用的苯磺酸氨氯地平能有效改善动脉弹性，进而有效阻遏动脉粥样硬化病变进展。苯磺酸氨氯地平降压治疗优点(三)第43页/共71页AVALON-AWC:有效改善动脉弹性动脉弹性较基线改善程度(%)大动脉弹性指数(C1)小动脉弹性指数(C2)小动脉弹性指数(C2)苯磺酸氨氯地平组苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀联合治疗组AmericanSocietyofHypertension20thAnnualScientificMeetingandExpositionMay14-18,2005,SanFrancisco,California第44页/共71页PREVENT:颈动脉内膜中层厚度(IMT)内膜中层厚度变化(mm)苯磺酸氨氯地平Pittetal.Circulation2000;102:1503-10P=0.007安慰剂0.033

0.013第45页/共71页CAMELOT/NORMALISE:

阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.安慰剂(n=49)依那普利

(n=40)苯磺酸氨氯地平

(n=47)P<.001基线血压>平均值患者N=136P<0.01P=0.20P=0.76第46页/共71页ELVERA:

氨氯地平逆转左室肥厚和ACEI类似JournalofHypertension2001,19:303±309赖诺普利

苯磺酸氨氯地平LVMI(g/m2)P=NS012(年)N=85N=81第47页/共71页ASCOT/CAFÉ：更好控制中心动脉压01.02.03.04.05.06.0(年)133.9133.2125.5121.2苯磺酸氨氯地平组(n=1042)阿替洛尔组(n=1031)外周收缩压:平均差异(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2中心收缩压:平均差异(AUC)=4.3(3.3-5.4)mmHg,P<0.0001收缩压(mmHg)*CAFE研究:2199例来自5个英国ASCOT研究中心的患者,中心动脉压可评估人群为2073例:苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案组(n=1042)和阿替洛尔为基础的治疗方案组(n=1031)。随访4年。WilliamsBetal.Circulation2006;113:1213-1225.第48页/共71页

苯磺酸氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程。苯磺酸氨氯地平降压治疗优点(四)第49页/共71页ALLHAT:研究期间eGFR的变化

----基线eGFR≥90

****p<0.05vs.ChlorthalidoneEstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequation**RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46第50页/共71页****p<0.05vs.ChlorthalidoneEstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequationALLHAT:研究期间eGFR的变化

----基线eGFR60-80

RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46第51页/共71页****p<0.05vs.ChlorthalidoneEstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequationALLHAT:研究期间eGFR的变化

----基线eGFR<60

RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46第52页/共71页前言药理机制和药代学特点临床降压特点不良反应靶器官保护作用循证证据临床应用建议第六部分第53页/共71页苯磺酸氨氯地平降压治疗主要临床试验Hypertension2008;JAMA.2002;288:2981Hypertension.2006;48:374-384Lancet.2004;363:2047JHypertens2007;25:707-712Lancet.2005;366:895NissenSEetal.JAMA2004;292:2217-26第54页/共71页JAMA2000;283:1967-75;JAMA2002;288:2981-97.ALLHAT:冠心病事件和脑卒中-2氯塞酮更好新药更好CHD复合CHD–40–200+20+40脑卒中-1+30+5+10-7+15+19*每1000病人年；†Cox回归分析苯磺酸氨氯地平赖诺普利多沙唑嗪0.650.810.710.970.180.050.280.020.0418.819.015.733.234.732.69.010.510.6氯塞酮*新药*p†第55页/共71页00.050.0001234567基线有CHD氨氯地平赖诺普利一级终点事件发生时间（年）赖/氨1.06(0.99-1.32)0.69RR(95%Cl)P

值累计CHD发生率00.050.0001234567基线无CHD氨氯地平赖诺普利赖/氨0.98(0.88-1.13)0.78RR(95%Cl)P

值ALLHAT研究:氨氯地平在基线已经有CHD的患者中预防心肌梗死与ACEI疗效相似一级终点事件发生时间（年）FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384.第56页/共71页VALUE：预设终点分析缬沙坦更好苯磺酸氨氯地平更好相对风险0.512JuliusSetal.Lancet.June2004;363.主要心脏终点心脏病发病心脏病死亡全部心梗全部充血性心衰全因死亡全部脑卒中第57页/共71页JAMA.2004;292:2217-2226.*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停行复苏术,冠状动脉血运重建,因心绞痛住院,因充血性心力衰竭住院,致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作,任何新发外周血管疾病.

.P=0.16累积事件发生率安慰剂依那普利苯磺酸氨氯地平19%P=0.10P=0.00315%31%CAMELOT:

氨氯地平较安慰剂减少主要终点事件31%安慰剂655588558525488依那普利673608572553529苯磺酸氨氯地平663623599574535各时期存在危险性的人数06121824(月)第58页/共71页ASCOT-BPLA:终点事件发生率(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利vs阿替洛尔+/-苄氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和冠心病死亡心血管死亡总死亡总冠脉事件致死/非致死性卒中总心血管事件和介入新发糖尿病肾损害DahlofB,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906.第59页/共71页CASE-J:主要终点心血管事件比较苯磺酸氨氯地平基线坎地沙坦P=0.969HR=1.01;95%CI0.79-1.28坎地沙坦:

17.7/1000病人年；苯磺酸氨氯地平:

17.6/1000病人年首次事件患者比例(%)484236302418126(月)第60页/共71页荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析:

苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生第61页/共71页31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析:

苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件第62页/共71页WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772荟萃分析:

苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件冠心病的相对风险比CCB与对照药物收缩压差值(mmHg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTV