某三甲医院住院患者万古霉

8/8某三甲医院住院患者万古霉素血药浓度监测结果与疗效关系分析孔艳芳1＊，张建华2#，黄圣明3（1,深圳健安医药有限公司，广东深圳51８000;2，河南省漯河市中心医院药学部，河南漯河4620０0；3,河南省漯河市中心医院神经内科，河南漯河4６20０0)【摘要】目的评价万古霉素血药浓度监测的临床应用情况,以指导临床合理用药。方法对某三甲医院201０年9月~２012年9月住院患者使用万古霉素的1１8例次血药浓度监测结果进行回顾性分析。结果该院住院患者使用万古霉素的总有效率为7０.２１％。万古霉素血药浓度所测得谷浓度在治疗窗范围内的仅占３０.6％；谷浓度低于10mg·L—1者占69．４％；谷值>10ｍg·L—１者肾毒性发生率为8.５％.结论该院住院患者万古霉素应用量和血药浓度均偏低，需重视其血药浓度监测并结合临床实际，实现个体化给药.［关键词］万古霉素;血药浓度监测;个体化给药AhoｓpitalhoｓpitａlｉｚedｐatｉentｓｗithｖancomyｃintheｒａpeｕｔicdrｕｇmｏniｔｏrｉnｇｒeｓultsａndeffeｃｔrｅｌatｉonshipａnalｙｓｉｓKoｎgYaｎfang1＊，ZhangJｉanhua2＃，ＨuaｎgShｅngmｉｎg３（1，JｉanAnＰｈａrmacｅuｔicalCｏ.，Ltd．，Sｈenzheｎ，Ｓhenｚhen，Ｇuangｄonｇ5180００;2LuｏheCｅntraｌHｏsｐitaｌ，ＤeｐartmentofＰhaｒｍacy,HenanLuohｅ4620０0；2，ｔheＬuoｈｅcｉtｙcｅｎtｅrhosｐitalｎerｖｅＩntｅrｎalＭedicｉne，HenanLuoｈe46200０）［Absｔraｃt］ObjecｔiveＥvａluatiｏｎofｖaｎcoｍyｃiｎserｕmconcentｒationmｏniｔorinｇｉｎcliniｃalａpplicaｔｉontoｇuiderａtionaldruｇuｓe．MｅthｏdsTheｒesｕltｓofｂlooｄconceｎｔrａtｉoｎmｏnitoringｏf１１8patieｎtｓｗｉtｈｖancomycｉnusefromSep。2０10Seｐt。2０12werｅanａｌyzedｒｅtrｏsｐecｔｉvely．ＲｅsultsＴhetoｔaｌrｅsponｓerateofvancｏｍycinwａｓ７0。21%．Thepｌasmａcoｎceｎtｒatｉonofvaｎcomyｃintroｕgｈｃｏncｅntｒａtionswithinthetherａpeuticwinｄｏｗｏfｏnly30.6%；ｔrouｇｈcoｎcenｔratiｏｎslｏwerthan１0ｍｇ·Ｌ-1ｂy6９。4％；Thｅvａlley〉1０mg·L—1ｉnrenａlｔoxｉｃiｔywas８．5％.ConcｌusiｏnThｅｃonsuｍｐｔiｏnandblｏoｄconcentrａｔionsｏfｖanｃomyｃｉｎａｒecｌosetolｏwｌeｖelinｏuｒhosｐiｔal。Iｔsｈoulｄbｅpaidａtｔentiontoｔhｅｂlooｄｃonｃｅnｔｒatｉｏｎｍｏｎitorｉｎgofｖａｎcomycｉnｔoachiｅｖeanidealinｄｉｖidualａdmiｎistraｔｉonａccoｒｄｉngtoｃliｎｉcalｐｒactｉce.［Keｙｗｏｒds］vancｏmycin;ｂloodｃｏnｃentrationmonｉtorinｇ;Indｉviduａladmｉnistｒａｔion万古霉素系Ｉ代糖肽类抗生素,对各种革兰氏阳性菌如葡萄球菌属包括MＲＳA、MRSE、各种链球菌及肠球菌有强大抗菌作用，但万古霉素的治疗指数窄，个体差异大,影响因素多,具有明显的耳、肾毒性,应用时应进行治疗药物监测[1］。现就某三甲医院万古霉素血药浓度监测结果进行回顾性分析，以便更好的为临床合理用药提供科学依据。1资料与方法1.1资料来源选择该院20１0年9月～20１2年9月应用万古霉素的47例住院患者,对其用药、疗效、血药浓度监测等情况进行统计、分析。ﻫ1。2高效液相色谱法(HＰLC)测定万古霉素血药浓度［２］1。2.1仪器大连伊利特P120１系列高效液相色谱仪,包括Ｐ１202型高压恒流泵，UＶ120１型紫外检测器，ＥC2００６色谱数据处理工作站,ZＷＩI型色谱柱温箱。1.２.2测试药万古霉素标准品（中国药品生物制品检定所）；甲硝唑对照品(中国药品生物制品检定所）;乙腈、二氯甲烷为ＨPLＣ级色谱纯；磷酸二氢钾为分析纯;水为本院自制重蒸馏水。健康人空白血清由本院检验科提供。1.3疗效评价根据卫生部1９9３年颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》,临床疗效可分为：痊愈:症状、体征、实验室检查、病原学检查均恢复正常;显效：病情明显好转,但上述４项有1项未完全恢复正常;进步：用药后病情有所好转，但不够明显；无效：用药72h后病情无进步或加重。１。4不良反应分析治疗前后血常规、肾功能等相关检验结果，判定与万古霉素相关的不良反应。2结果2。1病历基本情况共查阅住院患者病例４7份，其中男性２9例，女性18例;年龄16岁～89岁,平均年龄（70．０6±14.５2）岁，其中大于６0岁的患者３5人，占74.４5%。共监测万古霉素血药浓度1１８次,每位病例的平均测定次数为２。51次.ﻫ2.２疾病情况结果见表1。2.3病原学检查47例患者中，除11例无病原学支持的经验性治疗之外,其余36例均做了病原学检查，占76．6％。送检标本包括血、痰液、尿液、导管头等。检查结果见表2。检查结果显示，病原学培养结果呈阳性32例,共培养出４6株病原菌株,其中有9例培养出2种及以上的病原菌.病原学检查结果见表２。表1患者疾病情况Ｔable１ｉnpａtieｎtｓwithdiseａｓesﻫ疾病例疾病例疾病例ﻫ肺炎１1脓毒血症2消化道大出血1

烧伤5肠瘘1化脓性关节炎２

化脓性脑炎4红皮病1脑出血1ﻫ败血症4全髋关节置换１重症肝炎1颅内感染3下腹蜂窝炎1皮肤淋巴瘤1ﻫ先天性心脏病3白血病1心内膜炎1脑脓肿2骨髓炎1表２病原学检查结果Ｔａble2pａthogenｔｅstreｓuｌtｓ菌种株(个）菌种株(个)MRSA１6尿肠球菌3

MRSE９铜绿假单胞菌２肺炎链球菌６嗜麦芽窄食单胞菌1鲍曼不动杆菌7粪肠球菌22。4血药浓度监测4７例患者在万古霉素应用３d，血药浓度达到稳态以后，共进行11８次血药浓度测定。其中1例为随机监测，不计入峰浓度和谷浓度监测结果。其余１17例均为给药前30miｎ或静脉滴注结束后３０～６０ｍin进行血样采集，治疗峰浓度有效参考范围在2５~４0mｇ·L-1[3］，谷浓度10～20mg·L—１［4］。血药浓度监测结果见表3。表3血药浓度监测结果Tablｅ３plasmａconｃｅnｔrationｍoｎiｔoringｒesｕｌtｓ峰浓度/mg·L－１例/次比例％谷浓度/mg·L－１例/次比例%２５～40１5２7。３10～１５812。9ﻫ40~5047。315～206９.7＞5047。3＞20５8。１<2５３２58。１〈104369．４合计55622。5合并用药４7例患者中,单独使用万古霉素7例（14。9%）,联用一种抗菌药物3４例(７2。3%）；联用两种抗菌药物4例（８.5%）;用三种抗菌药物2例(４。3%)。用药方式为静脉滴注给药。在所有与万古霉素联用的抗生素中,要有β内酰胺类+酶抑制剂(头孢哌酮钠/舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦）、碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南）、氟喹诺酮类（莫西沙星、左氧氟沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星）、硝基咪唑类（甲硝唑）、抗真菌药（伊曲康唑、氟康唑、卡泊芬净)。2。6疗效万古霉素血药浓度标本来源于重症医学科、呼吸内科、神经内科等，根据病例记录统计，痊愈8例,显效16例，进步9例，无效１4例,总有效率为７０。2１％。２.7不良反应从应用万古霉素治疗前、后检验指标的变化进行判定。其中出现肾功能减退、血肌酐、尿素氮明显升高者4例，占８.5%，２例出现白细胞、中性粒细胞减少，占4．３％。停药后均恢复正常。3讨论近年来在医院感染中，革兰阳性菌的比例呈上升趋势,特别是耐甲氧西林葡萄球菌(ＭRS)的感染更加引人瞩目,其治疗也颇为棘手。而万古霉素至今依然是治疗MRS的首选药物。且与其他抗生素之间不存在交叉耐药性，其药理作用与血药浓度之间有一定的相关性。过去认为万古霉素的有效血药浓度的治疗范围峰浓度为25～40mg·Ｌ—1,谷浓度5～10mg·L—1［５］。但是随着万古霉素临床应用日益广泛,万古霉素的折点改变以及当前细菌敏感检测状况，其应用剂量也在逐渐加大。研究发现当万古霉素血药浓度过低（〈１0mg·Ｌ－１)与出现万古霉素中介（VIＳA)和异质性万古霉素中介金葡菌（hVISA）有直接关系，因此认为万古霉素谷浓度应保持在10mｇ·L-１以上[4］.我院运用HＰLC法对4７例使用万古霉素的患者进行血药浓度监测，从监测结果看，谷浓度在有效范围内的14例，仅占２2．６％，患者的万古霉素血药浓度与参考范围相比普遍偏低（见表3），约50%者血药浓度未达到有效治疗浓度（峰浓度值<2５mg·L－１者占58．1％，谷浓度值<10mg·L—1者占６９.４％)。《2011年万古霉素临床应用中国专家共识》[４]指出，对复杂性感染，包括由MRS引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等,万古霉素血药谷浓度达到15~20mg·Ｌ—１,才能保证达到治疗目标和提高临床有效率。如果按照20１１年的专家共识，本次调查的病例给药剂量更是难以达到有效治疗范围。说明医师过高估计了万古霉素的毒副作用,大部分医师甚至不敢使用正常的给药剂量，导致万古霉素治疗总有效率(7０.21％)不高。提示临床医师应根据患者情况与血药浓度调整给药剂量和用药间隔，适当增加万古霉素给药剂量,以保证取得较好的临床疗效和减少毒副作用。万古霉素所导致的肾功能损害发生率约为１%~5％。万古霉素上市之初，由于药物纯度低,使用方法不当，发生肾功能损害患者血药谷浓度多超过30mg·Ｌ-1.同时，如果合并使用其他具有肾毒性药物,如氨基糖苷类抗菌药物，患者肾毒性会明显增加。近期研究发现，常规用药剂量（１5~20mg·kg-1)导致肾功能损害少见，临床每日用量超过4g会导致肾功能损害增加［4］.本次调查显示，有4例（８．5％)患者出现肾功能异常，2例出现白细胞、中性粒细胞减少（4．3%），且均是出现在联合其他抗菌药物的时候，在停药及对症处理以后肾功能及血常规均恢复正常,表明在应用万古霉素时仍应该注意监测可能导致的不良反应，特别是肾毒性。由于万古霉素临床应用主要针MＲSA、肠球菌等多重耐药菌，属于三线用药,因此,在选用万古霉素治疗之前进行病原学检查非常必要，可避免因用药错误造成的药源性疾病及万古霉素不合理应用导致的耐药菌株发展。对从表1、2可见由于所调查患者多数为重症患者,存在多重病原菌感染、多种慢性基础疾病、免疫功能低下，说明医师对万古霉素选用的适应症是有针对性的［6］。万古霉素的消除半衰期为4－6h,静脉给药时几乎完全经肾排泄，当药物经肾小球滤过由尿排出时其血浆半衰期与患者的肾功能成正比，对于严重肾功能不全者可延长至7.5日［7］，极易产生蓄积中毒，临床医师和临床药师要特别关注肾功能不全的患者。从本次调查的基本情况看，年龄16岁～89岁,平均年龄（7０。０6±14．52）岁,其中大于60岁的患者３5人，占74．4５％,联合用药尤其应该注意监测肾功能.特别是合用氨基糖苷类、喹诺酮类、氟康唑、髓袢利尿剂等药物的时候，由于这些药物主要经肾脏排泄,会增加肾脏的负担.而且一旦肾功能出现异常,所出现的药物相关毒性反应就不仅仅体现在万古霉素上，而可能是多药联合作用的结果[８］.另外，从对患者的血液浓度监测次数看,每位病例的平均测定次数为2。５1次，说明医师对万古霉素血药浓度监测的意义认识不足，临床药师对万古霉素的血药浓度监测的意义宣传力度不够,这就需要临床药师与临床医师的密切配合,根据临床症状和血药浓度监测结果调整给药方案,实现个体化给药，减少细菌耐药和毒副作用的发生，进一步提高药学服务质量，使血药浓度监测更好的为临床服务.参考文献［１］孙淑娟，袭燕.抗菌药物治疗学［M］．第1版。北京：人民卫生出版社,2０08:37~3９。[2］黄义泽，毛名扬，袁孔现。万占霉素血药浓度监测的临床应用［J］,中国感染与化疗杂志，２０11,１1（４)：29５-２9