第八章核苷酸代谢

第八章核苷酸代谢MetabolismofNucleotides周代锋海南医学院生物化学教研室授课对象：本科1、熟悉嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的从头合成途径2、熟悉核苷一磷酸、核苷二磷酸及核苷三磷酸的

合成代谢3、了解嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的分解代谢4、了解核苷酸的抗代谢物质的作用目的要求：核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。概述核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶1、作为核酸合成原料（最主要功能）2、构成能量物质：ATP（能量通用货币），GTP、CTPUTP等也可供能。3、参与代谢和生理调节：cAMP是细胞膜受体激素作用的第二信使，在信息传递途径中有cAMP途径（TPK、Ca2+、IP3途径）4、组成辅酶：NAD、FAD等。5、活化中间代谢产物：UDP-葡萄糖；S-腺苷蛋氨酸。核苷酸的生物学功能第一节嘌呤核苷酸的代谢一、嘌呤核苷酸合成代谢

合成代谢从头合成途径

补救合成途径利用磷酸核糖、氨基酸（谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸）、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程。

肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺。脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义合成部位嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）从头合成分为两个阶段I、R-5-P、AA及其他小分子化合物IMP(次黄嘌呤核苷酸)II、IMPAMPGMPR-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下先合成咪唑环，再合成嘧啶环IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶

IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶IMP生成总反应过程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶1、嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。2、IMP是嘌呤核苷酸合成的重要中间产物，是

AMP和GMP的前体。3、IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。

AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点+从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义1、腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)2、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)3、腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP补救合成的生理意义补救合成节省能量和一些氨基酸。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。当次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏时，将导致自毁容貌症。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成（N代表A、G、U、C等碱基）在核苷二磷酸水平上进行dNDP

+

ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX6-MP：1）抑制H转变为IMP2）生成6-巯基嘌呤核苷酸抑制AMP及GMP的生成3）反馈抑制酰胺转移酶的活性氮杂丝氨酸：抑制谷氨酰胺参与的反应MTX:抑制一碳单位参与的反应竞争性抑制二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶正常人血浆中尿酸的含量为0.12~0.36mmol/L（2~6mg%）。痛风症患者血中尿酸含量升高，当超过0.48mmol/L（8mg%）时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。痛风症多见于成年男性，临床上常用别嘌呤醇治疗痛风症。痛风症痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇第二节嘧啶核苷酸代谢从头合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液利用5-磷酸核糖、氨基酸（谷氨酰胺、天冬氨酸）、二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义合成部位嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶核苷酸的结构合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷甲氨碟呤氮杂丝氨酸嘧啶核苷酸抗代谢物的作用靶点二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶

H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生1、指出下列化合物