侵袭性真菌感染的诊治策略

关于侵袭性真菌感染诊治策略第1页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四侵袭性真菌感染诊治面临的挑战侵袭性真菌感染诊治策略内容提要第2页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四ICU的IFI发病率呈增加趋势1997年～2000年发病率(%)P<0.05我国部分研究机构对ICU侵袭性真菌感染的流行病学调查显示：1997年～2000年IFI的发病率是是1991～1996年的7.19倍(P<0.05)。黄奕江.临床内科杂志.2008;25(4):221-3第3页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四ICU存在多种侵袭性真菌感染高危因素

宿主因素高龄粒细胞缺乏肾衰高的APACHEⅡ评分创伤、烧伤、肠穿孔肿瘤糖尿病COPD医疗干预化疗；透析中心静脉导管（CVC）抗生素（每增加一种危险增加）肠外营养曾手术（尤其腹部）入住ICU时间>7天鼻饲管/抑制胃酸

念珠菌定植

VincentJL,etal.JAMA.2009;302(21):2323-9.中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007;46(11):960-6.第4页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四发生率(%)NucciM,Queiroz-TellesF,Alvarado-MatuteT,TiraboschiIN,CortesJ,etal.(2013)EpidemiologyofCandidemiainLatinAmerica:ALaboratory-Based

Survey.PLoSONE8(3):e59373.第5页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四高龄、ICU住院时间长、动脉导管、机械通气等是IFI发生的重要危险因素EurJClinMicrobiolInfectDis.2009;28(3):233-42.第6页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四念珠菌是ICU深部真菌感染的主要致病菌75株血培养菌株中，念珠菌占84%，其中非白念达34.67%宁夏医学杂志，2002年，24：727第7页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四非白念呈增加趋势%亚特兰大地区念珠菌血症病原菌调查研究：非白念（光滑念、热带念和近平滑念）较前增加ClinicalInfectiousDiseases2012;55(10):1352–61N=1554N=428第8页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四ICU的IFI病死率高念珠菌属（占分离菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17.ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液病和肿瘤患者[1]侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%[2]，光滑念珠菌和克柔念珠菌感染的病死率高于其他念珠菌感染第9页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四ICU患者病情复杂，脏器功能不全常见VincentJL,etal.JAMA.2009;302(21):2323-9.%第10页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四IFI难以早期诊断临床表现非特异性影像学表现非典型性化疗后的粒缺患者中15-28%可出现肺部浸润灶，原因除IFI外，还可能是多重耐药的细菌、肺囊虫、病毒、机化性肺炎、放射性肺炎等真菌培养阳性率低组织病理学标本获得困难G试验和GM试验假阳性率较高PCR（敏感性92.3%，特异性94.6%）技术可快速、早期诊断IFI，但尚未应用于临床第11页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四抗真菌治疗延误死亡率增加ClinicalInfectiousDiseases2006;43:25–31第12页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四非白念对唑类的耐药率增加治疗困难念株菌属耐药性监测协作组.中国感染与化疗杂志.2007;7(1):14-18非白念对伏立康唑和氟康唑的耐药率均有所上升第13页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四难治性念珠菌血症：抗真菌治疗≥5天无效的念珠菌血症54例难治性念珠菌血症患者分离出的病原菌中非白念共占77.8%。难治性念珠菌各菌株所占比例非白念是难治性念珠菌血症的主要病原菌Ostrosky-ZeichnerLetal,EurJClinMicrobiolInfectDis.2005;24:654-661.第14页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四重症患者IFI管理面临严峻挑战重症患者IFI管理面临的挑战治疗时机很难把握非白念、耐唑类菌株增加难治性念珠菌感染ICU患者病情重，脏器功能不全常见ICU患者病情复杂，用药多第15页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四侵袭性真菌感染诊治面临的挑战侵袭性真菌感染诊治策略内容提要第16页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四IFI治疗策略Drugs2008;68:1941第17页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四Fever-drivenapproach(empiric)依据发热启动治疗的方式(经验性治疗)定义经验性治疗为：重症患者存在侵袭性念珠菌病风险、持续发热而无感染的微生物学证据Diagnosis-drivenapproach(pre-emptive)

依据诊断启动治疗的方式(抢先治疗)我们定义抢先治疗为：存在念珠菌病微生物学证据而无侵袭性真菌感染证据时启动的治疗抗真菌治疗

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治疗

第18页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四人群目的治疗SoRQoE近期腹部手术及反复胃肠穿孔或吻合口瘘预防腹腔内念珠菌感染氟康唑

400mg/dBI卡泊芬净

70/50mg/dCIIu重症手术患者预期ICU留住≥3天延迟真菌感染发生时间氟康唑

400mg/dCI机械性通气48h并预期可能继续通气≥72h预防侵袭性念珠菌病/念珠菌血症氟康唑

100mg/dCI机械通气、住院≥3d、抗生素应用,CVC、并有以下≥1项

:PN,透析,大手术,胰腺炎,全身性应用激素,免疫抑制预防确诊或疑似侵袭性念珠菌病卡泊芬净50mg/dCIIa手术的ICU患者预防侵袭性念珠菌病/念珠菌血症酮康唑

200mg/dDI有侵袭性念珠菌病/念珠菌血症高危因素的重症患者伊曲康唑

400mg/dDI有分解代谢的手术患者制霉菌素

4MioIU/dDISoR,推荐强度;QoE,证据等级;ICU,重症监护病房;CVC,中央静脉插管;IU,国际单位;ICU患者的抗真菌预防建议第19页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四发热驱动的抗真菌治疗策略ESCMID指南1：不建议对广谱抗生素治疗无效发热的非粒缺成人危重患者（APACHEII>16)进行氟康唑经验性治疗。但是，对于严重脓毒血症或感染性休克的患者，经验性抗真菌治疗似乎是合理的FluconazolePlacebo95%CI/P-valuen(ITT) 133137治疗有效率

44(36%)48(38%)0.69–1.32;P=0.78真菌感染率

6(5%)11(9%)RR0.57;0.22–1.4930天死亡率

29(24%)22(17%)RR1.36;0.82–2.24一项随机，氟康唑安慰剂对照，双盲临床试验（1995-2000）21.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–372.AnnInternMed2008;149;83–90第20页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四在日常临床工作中

启动抗真菌治疗时机的几点建议对于危重患者在等待血培养结果的同时，基于高危因素启动抗真菌治疗。对于感染性休克的患者，在低血压发生的2-6h内启动抗真菌治疗2。拯救生命（livesaving）;争取明确诊断的时间（buytime)1.Mycoses,2013,56,11–202.ICAAC2007;abstractK-2174平均检出时间(h)各病原菌株血检使用PlusAerobic/F法检测所需平均时间病原菌第21页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四血培养阳性报告12小时内开始治疗死亡率最低ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,p.3640–364511.1%平均33.1%第22页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四诊断驱动的抗真菌治疗策略临床预测方法1,2,3ABx:广谱抗菌素生物标记物：G实验：ESCMID指南推荐（C-II）假阳性问题，混杂因素控制困难（抗生素治疗，血透，外科手术等）PCR：高敏感性，缺乏临床使用的标准，目前仅用于实验室1.AnnSurg1994;220;751-7582.CritCareMed2006;34(3):730-7373.Mycoses2009;54,46–51第23页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四在日常临床工作中

评估病情严重程度的几点建议所有入住ICU的患者应该被认为是危重患者，从而选择棘白菌素作为抗真菌的一线治疗ESCMID指南2：对于念珠菌血症的一线治疗棘白菌素：A-I氟康唑：C-I询证医学证据：阿尼芬净vs氟康唑3,41.Mycoses,2013,56,11–202.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.NEJM2007;356:2472-824.CritCare2011;15:R253第24页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四病情的严重程度是选择一线药物

首要需要考虑的因素IDSA指南：中重症患者，血流动力学不稳定的患者首选棘白菌素如何定义“中重症患者”？血流动力学不稳定简单的说是指需要升压药治疗局限性：仅仅集中在严重感染的某一个特征，而不是考虑患者的整体状况和器官功能衰竭一个或多个器官功能急性衰竭的念珠菌血症患者都应该被认为是危重患者1.CID,2009;48:503–352.Mycoses,2013,56,11–20药物选择第25页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四依据发热和诊断启动的治疗(经验性和抢先治疗)人群目的治疗SoRQoE成人ICU患者广谱抗生素应用仍发热和APACHEII>16减少发热氟康唑

800mg/dDIIu重患持续发热而无微生物血证据降低总体病死率氟康唑或棘白菌素CIICU患者有来自呼吸道分泌物念珠菌分离株早期治疗侵袭性念珠菌病/念珠菌血症任一抗真菌药物DIIuICU患者(1,3)-ß-D-葡聚糖检阳性早期治疗侵袭性念珠菌病/念珠菌血症任一抗真菌药物CIIu任何患者血培养分离出念珠菌治疗侵袭性念珠菌病抗真菌治疗AII第26页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四

侵袭性念珠菌病和念珠菌血症的初始靶向治疗单个外周血培养或单个中心静脉导管培养分离出念珠菌，即定义为念珠菌血症所有念珠菌血症，即使无症状患者的调查性血培养，均需靶向治疗第27页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四使用棘白菌素治疗和拔除导管可显著降低死亡率ClinicalinfectiousDiseases.2012;54(8):1110-22.死亡率(%)第28页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治疗

强烈推荐:棘白菌素

(AI)中度推荐:L-AMB或伏立康唑

(BI)边缘推荐:氟康唑/ABLC(CI)不推荐(D):传统两性霉B/伊曲康唑/泊沙康唑/联合治疗念珠血症起始抗真菌治疗(AII)第29页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治疗

棘白菌素治疗(AI)是口服降级氟康唑治疗(BII)否

疗程：念珠菌血症消除后至少14天(BII)

检测：每日血培养一次直到阴性(BIII)眼底检查

(BII)食管超声心动图(BII)治疗10天后:病情稳定分离株对氟康唑敏感

适合口服给药

继续持棘白菌素治疗第30页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四唑类药物暴露史是选择一线药物

需要考虑的因素IDSA指南：对于近期有过唑类药物暴露的患者首选棘白菌素如何定义“近期唑类药物暴露”？ESCMID指南2：完全不推荐唑类药物的一线治疗曾经接受过唑类预防的念珠菌血症患者避免首选唑类进行抗真菌治疗3

。至少对于在最近一个月有过唑类暴露史的患者避免首选氟康唑1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.Mycoses,2013,56,11–204.AAC,Feb.2011,p.532–538第31页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四致病菌对氟康唑的敏感性光滑或克柔念珠菌：IDSA和ESCMID指南都推荐首选棘白菌素光滑念珠菌高危患者群：老年1恶性肿瘤1糖尿病1近期住院史31.CID,2009;48:503–35；2.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.ICAAC2002;PosterM-874；4.IntJAntimicrobAgents2011;38:65–9近平滑念珠菌：IDSA1指南推荐首选氟康唑ESCMID2指南推荐：在缺乏致病菌属信息时，危重患者首选棘白菌素；在明确近平滑念珠菌血症时，可以考虑氟康唑治疗。临床研究3：棘白菌素治疗近平滑引起的IC和其他念珠菌属引起的IC的有效率无差异。流行病学监测4：未发现对棘白菌素耐药的近平滑念珠菌属（SENTRY08-09）第32页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四氟康唑耐药的菌株中，白念、热带和近平滑念珠菌占到接近一半（48%）在波士顿地区2家教学医院对于2001-2007年期间发生的243次念珠菌血症的回顾性研究JAC,2010;65:1460–1465第33页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四AAC.2010;54(5):1864-71卡泊芬净治疗近平滑念珠菌引起的血流感染具有与其他念珠菌相似的有效率荟萃分析5个使用卡泊芬净单药治疗确诊侵袭性念珠菌病的临床试验数据第34页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四需要“理性”的控制感染源IDSA指南：尽可能拔除中央静脉插管ESCMID指南：接受唑类或两性霉素B治疗时建议移除导管接受棘白菌素治疗时不是至关重要的一项关于2个RCT研究的多变量分析显示早期移除导管没有改善患者的预后如果导管必须保留在原位的情况下，选择棘白菌素或脂质体两性霉素B1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.CID,2010;51(3):295–303第35页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四导管相关性念珠菌血症的处理建议人群治疗SoRQoE可拔除CVC者拔除留置的血管导管(不得经导丝更换导)AIir不可拔除CVC者棘白菌素，L-AmB或两性霉素B脂质复合物BIir唑类或AmB-脱氧胆酸盐DIIr治疗的目的为清除念珠菌血症并提高存活率Recommendations.Incandidaemia,removalofindwellingintra-vascularcathetersisstronglyrecommended.Whencatheterremovalisnotpossible,lipid-basedamphotericinBformulationoranechinocandinispreferable.念珠菌血症是强烈推荐拔除留置的血管内导管若不可能拔除导管，优先使用脂质两性霉素B制剂和棘百菌素药第36页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四早期移除导管没有改善患者的预后治疗成功率28天生存率42天生存率OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P抗真菌治疗开始24h内移除CVCCVC移除NTNT1.15(0.79–1.67).451.19(0.84–1.67).33抗真菌治疗开始48h内移除CVCCVC移除1.20(0.86–1.69).261.23(0.85–1.75).271.25(0.88–1.75).202个RCT研究中接受抗真菌治疗（卡泊芬净、米卡芬净和脂质体两性霉素B）的842名念珠菌血症患者关于早期移除中央静脉导管（CVC）与临床预后关系的多变量分析CID,2010;51(3):295–303NT,nottestedbecausethisvariablewasnotsignificantbyunivariateanalysis第37页，共41页，2022年，5月20日，8点34分，星期四开始抗真菌治疗后需要进行严密的血培养监测IDSA指南：建议每天或隔天一次