抑郁障碍的药物治疗

抑郁障碍的药物治疗抑郁障碍的药物治疗抑郁障碍的药物治疗起效恶化复燃痊愈复发维持期≥1年巩固期(4-9月)急性期(6-12周)治疗相临床治愈(完全缓解)严重抑郁症疗程*KupferDJ.Long-termtreatmentofdepression.JClinPsych1991;52(suppl)28-34抑郁症的复发率高达80%，而临床痊愈率只有35％起效恶化复燃痊愈复发维持期≥1年巩固期(4-9月)急性期(6-12周)治疗相临床治愈(完全缓解)严重抑郁症疗程*Kupfer

DJ.Long-termtreatmentofdepression.J

ClinPsych1991;52(suppl)28-34抑郁症的复发率高达80%，而临床痊愈率只有35％治疗目标提高抑郁障碍的临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义的治愈预防复发中国抑郁障碍防治指南起草小组－2007年版《抑郁障碍防治指南》抑郁/焦虑的治疗目标结果拟定义和标准Remission临床治愈在短期内的改善，抑郁症患者达到无症状（HAM-D17评分7分）Recovery痊愈长期的临床治愈（HAM-D17评分7分达6个月及以上）(HAM-D17

7持续6月)1Relapse复燃临床治愈期间抑郁发作再现Recurrence复发痊愈期间抑郁再次发作HAM-D17=17-itemHamiltonRatingScaleforDepression.FrankE,etal.ArchGenPsychiatry.1991;48:851-855.RushAJ,TrivediMH.PsychiatricAnn.1995;25:704-709.

注：remission译为“临床治愈”，“临床痊愈”或“完全缓解”首次入院抑郁症患者十个最常见的始发症状症状抑郁症患者(n=230)

%排名情绪低落34.91睡眠和/或食欲异常21.92思维注意力集中障碍16.53焦虑15.44忧虑14.15缺乏自信心14.06社会退缩13.37头痛,其它疼痛13.28过度敏感9.39能量缺乏,性欲缺乏8.510如何提高临床治愈率?鼓励病人早期就医准确评估病人临床综合征特点选择安全有效的药物或合理联用增加依从性坚持足量、足疗程治疗选择一线用药时的考虑因素最佳疗效/临床痊愈安全良好的耐受性用药简便剂量调整方便费用低(直接费用和间接费用)抗抑郁药的不同优势：所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据所有抗抑郁药都一样吗？“…总体而言，FDA批准的所有抗抑郁药具有相近的疗效，临床试验有效率在50%-75%之间，……”，但是用临床治愈来比较时，却发现了显著差异……AmericanPsychiatricAssociation.AmJPsychiatry.2000;157(4suppl):1-45.当前临床使用的抗抑郁剂阿米替林丙米嗪氯丙咪嗪曲米帕明曲米帕明阿莫沙去甲替林地昔帕明TCA苯乙肼反苯环丙胺MAOI西酞普兰氟西汀氟伏沙明舍曲林帕罗西汀SSRISARI奈法唑酮曲唑酮吗氯贝胺RIMASNRI度洛西汀文拉法辛-XR“NDRI”安非它酮-SRNaSSA米氮平米安舍林ASRI艾司西酞普兰抗抑郁药物的发展60’s–80’sTCASSRI80’s–90’s当前

SRI+5-HTT异构位点(Allosteric)作用于多系统主要作用于5-HT系统

SRI+NRI艾司西酞普兰(ASRI)文拉法辛，度洛西汀米那普伦

双作用5-HT双作用增加中枢5-HT水平是心境改善的基本条件Sanchez2006突触前神经元基本位点异构位点突触后神经元轴突终端5-羟色胺SSRI/SNRI的作用机制SSRIs／SNRIs

与5-HTT

(SERT)结合,抑制突触前膜5-HT的再摄取

，增加突触后5-HT的传递(1)药物与5-HTT的结合与解离是一个动态过程，对5-HT再摄取抑制存在间歇性阻断(3)通常这些药物与5-HTT的结合在一个明确的位点——基本位点有高亲合力的结合(2)这种结合抑制了5-HT的再摄取，增加了突触间隙的5-HT浓度(1)艾司西酞普兰的结合方式更为复杂(2,3)StahlSM.EssentialPsychopharmacologyofDepressionandBipolarDisorder.CambridgeUniversitypress2000Sanchez&Bræstrup.Escitalopram:auniquemechanismofaction.IntJPsychClinPract2004;8(suppl):11-3Sanchezetal.Escitalopramversuscitalopram:thesurprisingroleoftheR-enantiomer.Psychopharmacology2004;174:163–176基本位点异构位点SSRI类抗抑郁药StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)TCA=三环类抗抑郁剂.RCTs=随机对照试验.*其他药物=米氮平和曲唑酮.†效应大小=末次量表得分的差÷

标准差.SmithD,etal.BrJPsychiatry.2002;180:396-404.总计29文拉法辛vs.其他药物*3文拉法辛vs.SSRIs19文拉法辛vs.TCAs7偏向文拉法辛偏向对照药相对疗效(和95%CIs)垂直线显示效应大小†;横线条是95%可信区间。效应大小在0点左侧表明文拉法辛的疗效更好.对照药试验数-0.50.00.5对随机对照试验的荟萃分析

文拉法辛vs其他抗抑郁剂关于不同抗抑郁药治疗急性中、重度抑郁患者的有效性和可接受性的荟萃分析2009年发表于顶级医学杂志《Lancet》CiprianiA,etal.Lancet.2009Jan28.

研究目的评估12种不同抗抑郁药的有效性和可接受性，为临床选药提供有用的指导研究药物安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛研究描述研究入选1991-2007年的117项随机对照临床试验，25928例急性期的(6-12周)中、重度抑郁患者研究概述有效性HDRS或MADRS评分相较于基线至少降低>50%,或第8周CGI评分相较于基线有明显或非常明显改善的患者比例可接受性以治疗8周内以任何原因中止治疗的患者数(脱落)来进行评价结果评估药品名称范围(mg/d)低剂量中等剂量高剂量安非他酮150-450<337.5337.5-412.5>412.5西酞普兰20-60<3030-50>50度洛西汀60-100<7070-90>90艾司西酞普兰10-30<1515-25>25氟西汀20-60<3030-50>50氟伏沙明50-300<7575-125>125米那普仑50-300<7575-125>125米氮平15-45<22.522.5-37.5>37.5帕罗西汀20-60<3030-50>50瑞波西汀4-12<55-9>9舍曲林50-200<7575-125>125文拉法辛75-250<156.3156.25-218.75>218.75各药物治疗抑郁症的可比较对应剂量范围有效性累积可能性有效性的进一步排序分析米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林是有效性最佳的药物氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀和瑞波西汀是有效性最差的药物可接受性累积可能性可接受性的进一步排序分析艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮和西酞普兰是可接受性最佳的药物度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀是可接受性最差的药物对12种抗抑郁药物作进一步治疗疗效的排序分析发现艾司西酞普兰、米氮平、万拉法辛和舍曲林在有效性和可接受性上可达到最佳平衡，是中、重度抑郁症早期治疗的最佳选择瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀为有效性和可接受性相对较差的药物。研究结果总结抗抑郁药对5-HT和NE再摄取的选择性0.0010.1101000KiS(Ki摄取NA/Ki摄取5-HT)去甲丙咪嗪丙咪嗪阿米替林文拉法辛氟西汀帕罗西汀舍曲林瑞波西汀西酞普兰双重作用再摄取抑制剂米那普仑针对NE药物针对5-HT药物氯丙咪嗪度洛西汀托莫西汀文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：

广泛性分析(COMPARE)

方法：34个随机双盲研究的荟萃分析：9个安慰剂对照文拉法辛（n=4191，平均剂量151mg/d）SSRIs（n=3621)安慰剂（n=932）主要评估指标：8周时的痊愈率（ITT，HAMD17≤7）NemeroffCB，等。BiolPsychiatry2008;63:424–434结果：ITT临床治愈率的总体差异为5.9%，偏向于文拉法辛（95%CI=0.038-0.081；p＜0.001）药物-安慰剂差异：-SSRIs为6%（0.02-0.09）-文拉法辛为13%（0.09-0.16）(平均剂量151mg/d)文拉法辛对氟西汀（平均剂量37mg/d；20个研究）的差异最显著（6.6%[95%CI=0.030-0.095]）文拉法辛对帕罗西汀（平均剂量25mg/d；8个研究；5%)、舍曲林（平均剂量127mg/d；3个研究；3%）和西酞普兰（平均剂量38mg/d；2个研究；4%）有差异，但无显著性。NemeroffCB，等。BiolPsychiatry2008;63:424–434文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：

广泛性分析(COMPARE)

文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：

广泛性分析(COMPARE)

结论：34个对照RCTs的荟萃分析提供了进一步的证据：双重作用的文拉法辛在统计学上优于单一作用的SSRI类NemeroffCB，等。BiolPsychiatry2008;63:424–434对8项双盲随机对照试验的荟萃分析:

文拉法辛/文拉法辛ER (n=851)SSRIs†(n=748)安慰剂(n=446)05101520253035404550012345678§‡§‡§‡§‡§‡‡‡临床痊愈率(HAM-D17

7),%RCTs=随机对照试验.*ITTstudygroup;LOCFanalysis.†氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明.‡P0.05药物vs.安慰剂.§P0.05文拉法辛/文拉法辛vs.SSRI.ThaseME,etal.BrJPsychiatry.2001;178:234-241.治疗周*Fluoxetine,paroxetine,fluvoxamine.†P0.05drugvsplacebo.

‡P0.05venlafaxinevsSSRI.ThaseME,etal.BrJPsychiatry.2001;178:234-241.治疗周临床治愈:HAM-D17

7(%)安慰剂(n=446)SSRIs*(n=748)文拉法辛(n=851)‡0510152025303540455055123468†‡†‡†‡†‡†††2周时就显示出文拉法辛比SSRIs的*治愈率高涉及2,045名患者的荟萃分析结果显示：文拉法辛与SSRIs相比，疗效有显著差异*0临床治愈率(%)5101520253035404550安慰剂(n=446)†SSRIs(n=748)†文拉法辛(n=851)†8周临床治愈率‡§¶25%35%45%剂量范围：文拉法辛速释剂75to375mg/天,文拉法辛缓释剂75to225mg/天,氟西汀20to80mg/天,帕罗西汀20to40mg/天,氟伏沙明100to200mg/天。末次推进法统计分析.临床治愈定义为HAM-D17

评分<7.荟萃分析：文拉法辛临床治愈率更高*fluoxetine,paroxetine,fluvoxamine†n=intent-to-treat‡P<0.001SSRIsvsplacebo§P<0.001Venlafaxine/VenlafaxineXRvsSSRIs¶P<0.001Venlafaxine/VenlafaxineXRvsplaceboThaseME,etal.BrJPsychiatry.2001;178:234-241.艾司西酞普兰能早期快速改善抑郁症的核心症状AlanWade，HenningFriisAndersenCurrentMedicalResearchandOpinion2006;22(11):2101-2110抑郁障碍症状学的核心症状问题早年就有很多有关核心症状的讨论比较公认的核心症状是抑郁心境最近，将自我评价过低，动力缺乏作为核心症状诊断标准中的核心症状：DSM-Ⅳ：抑郁情绪，快感缺乏（至少有一个）；ICD-10：抑郁情绪，快感缺乏，易疲乏（至少有两个）；CCMD-3：抑郁情绪（必备）。目前公认抑郁障碍的核心症状抑郁情绪兴趣缺乏快感缺乏易疲乏抑郁障碍核心症状的意义核心症状是抑郁最主要症状；核心症状的改善对疾病恢复很重要；在评价疗效上，某个抑郁症状的明显改善可能使统计学出现意义，但是并不代表抑郁核心症状的改善。AlanWadeetal,Theonsetofeffectforescitalopramanditsrelevancefortheclinicalmanagementofdepression.CurrentMedicalResearchandOpinion;Nov2006;22,11;异构位点的研究发现1991首先由Plengeetal提出讨论随着艾司西酞普兰的开发，其重要作用被重新认识作用于异构位点能够影响在基本位点的药理作用艾司西酞普兰能够同时结合于异构位点，从而加强在基本位点对5-HT再摄取的阻断作用艾司西酞普兰——5-HT双作用机制除了5-HTT的基本位点结合外，艾司西酞普兰同时与异构位点有较高亲和力结合，从而增强了艾司西酞普兰在基本位点的结合，使得5-HT再摄取抑制更强(1)这种5-HT双作用机制，使艾司西酞普兰比其他SSRIs能更有效地抑制5-HT的再摄取(1)1) Sanchez&Bræstrup.Escitalopram:auniquemechanismofaction.IntJPsychClinPract2004;8(suppl):11-32) Sanchezetal.Escitalopramversuscitalopram:thesurprisingroleoftheR-enantiomer.Psychopharmacology2004;174:163–176基本位点异构位点艾司西酞普兰的5-HT双作用机制

=增强的5-HT再摄取抑制作用Sanchez2006基本位点异构位点这种5-HT双作用造成脑内5-HT活性更强，也是艾司西酞普兰的对抑郁和焦虑障碍的临床效果更好的药理学解释艾司西酞普兰双作用机制的总结与基本位点结合可以阻断突触前膜5-HT的再摄取

与异构位点结合可以加强5-HT的再摄取抑制

艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点

–自我增强的5-HT双作用机制独特的双作用机制可解释艾司西酞普兰优异的临床疗效艾司西酞普兰第1周MADRS-6项减分优于安慰剂(N=707)(N=626)WadeandAndersen.CurrMedResOpin2006;22(11):2101-2110

抑郁诉述艾司西酞普兰1周即显著改善抑郁核心症状(MADRS)小结抑郁症状复杂多样，核心症状的鉴别和快速改善是治疗的关键；艾司西酞普兰一周显著改善抑郁核心症状；艾司西酞普兰是以核心症状为主要表现的抑郁患者的理想选择。难治性抑郁的治疗难治性抑郁症(TRD)全部病人中有15-50%采用抗抑郁治疗无效临床精神科医生估计有20－80％的抑郁症病人对治疗无反应或只有部分反应全球共有2-3百万TRD病人，每年治疗费用为>3亿5千万TRD的生物学机制不明目前主要采用各种合并用药治疗，但疗效不理想难治性抑郁症的概念符合抑郁发作的诊断标准并且用现有的2种或2种以上不同化学结构的抗抑郁药，经足够剂量（治疗量上限，必要时测血药浓度）、足够疗程治疗（6周以上），无效或收效甚微者表1难治性抑郁症的诊断标准分级

分级难治性抑郁症的定义1至少用一种抗抑郁剂充分治疗而无效2在1项基础上,另一种作用机理不同的抗抑郁剂充分治疗无效3在2项的基础上,用三环类抗抑郁药充分治疗仍无效4在3项基础上,用单胺氧化酶抑制剂充分治疗仍无效5在4项基础上,用一个疗程的电休克治疗无效抑郁症药物治疗流程抑郁症（CCMD-3）组内换药组间换药增效剂二线用药联合用药ECT巩固治疗组内或组间换药巩固治疗加量巩固治疗维持治疗时间不定单一药物治疗（一线药），SSRI,SNRI,NaSSA,TCA减量或换药严重或自杀强烈者可首选完全缓解有维持治疗特征有效有效有效有效有效有效无效无效无效无效无效无效重新审查诊断，躯体病，物质依赖，心理应激和服药依从性TCA：约20-30%有效SSRI：约30-50%有效无或部分反应不良反应难治性抑郁症的药物治疗策略优化原则转换策略联合策略——两种抗抑郁药强化策略——加用增效剂2023/1/13CompanyConfidentialCopyright©2000EliLillyandCompany

48优化原则增加剂量，有耐受性限制增加疗程保证有效血浆水平2023/1/13CompanyConfidentialCopyright©2000EliLillyandCompany

49转换策略

同类药物转换（SSRI类内药物转换）不同类药物转换（SSRI类换用新抗抑郁药物;SSRI类转换成TCA或MAOI）

2023/1/13CompanyConfidentialCopyright©2000EliLillyandCompany

50联合策略两种抗抑郁药物同时使用

SSRI+新抗抑郁药物

SSRI+TCASSRI+MAOISNRI+NaSSA不同类抗抑郁药物的使用可利用不同的作用机制2023/1/13CompanyConfidentialCopyright©2000EliLillyandCompany

51联合用药一般不推荐2种以上抗抑郁药联用对难治性病例在足量、足疗程、同类型和不同类型抗抑郁药无效或部分有效时才考虑联合用药，以增强疗效，弥补单药治疗的不足和减少不良反应对绝经期前后的妇女所伴发的抑郁障碍不提倡抗抑郁药联用雌激素治疗强化策略抗抑郁药物加用一种非抗抑郁药物迅速起效扩大神经递质的覆盖面，补充/协同机制起始剂量就部分有效2023/1/13CompanyConfidentialCopyright©2000EliLillyandCompany

53合理的强化策略锂盐甲状腺素丁螺环酮新型抗精神病药2023/1/13CompanyConfidentialCopyright©2000EliLillyandCompany

54难治性抑郁症（TRD）的神经化学基础TRD研究的新发现

DA是抑郁症的一个重要因素

5-HT、NE和DA相互作用的失衡，包括这些单胺类的亚正常水平，都可导致TRD2023/1/13CompanyConfidentialCopyright©2000EliLillyandCompany

55前额叶-抑郁症的关键脑区该脑区可将感觉信息与行为和认知功能联接起来富含5-HT,NE&DA神经投射前额叶的多巴胺可增强传入的感觉信号，进而增强认知功能。脑成象研究发现，抑郁症前额叶脑区活动下降BaxterLR,SchwartzJM,PhelpsME,MazziottaJC,GuzeBh,SelinCE,GernerRH,SumidaRM(1989)Reductionofprefrontalcortexglucosemetabolismcommontothreetypesofdepression.ArchGenPsychiatry46:243-250.RubinE,SackeimHA,ProhovnikI,MoellerJR,SchnurDB,MukherjeeS(1995)Regionalcerebralbloodflowinmooddisorders:IV.Comparisonofmaniaanddepression.PsychiatryRes61:1-10.奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制拮抗5-HT2C

可提高前额叶皮层DA&NE水平奥氮平&氟西汀均是5-HT2C

受体拮抗剂协同作用可能来自合并用药对5-HT2C

受体的完全拮抗Millan&Gobert,Neuropharmacology37:953-955,1998)奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制导致前额叶NE&DA持续升高

-5-HT水平无改变

-机制不明，非D2

或5-HT2A

介导

-在伏隔核无协同作用，具有部位选择性非药代动力学作用

-合并用药时药物浓度较单独用药人类或大鼠时无显著变化在所研究的各种合并用药方式中，OFC作用最突出显著而持久的单胺水平