肠促胰素及相关药物(DDP-4-GLP-1)备课讲稿

肠促胰素及相关药物GLP-1、DDP-4四川省人民医院(yīyuàn)老年内分泌科刘瑶霞第一页，共24页。肠促胰素效应(xiàoyìng)的发现Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康(jiànkāng)志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷

静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服(kǒufú)葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应第二页，共24页。肠促胰素糖依赖性胰岛素释放肽（glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP）又称肠抑胃肽，是由十二指肠和空肠(kōngcháng)黏膜K细胞产生的多肽，具有促进胰岛素细胞增殖、存活，促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗的作用。胰高糖素样肽（glucagon-likepeptide，GLP-1）GLP-1是胰高血糖素原的衍生物，是在胰岛α细胞、回肠和结肠黏膜L细胞和脑干神经元中生成的多肽。作用明显高于GIP。宋燕青等，新一代降血糖药—肠促胰素.现代(xiàndài)预防医学2012,39(118)第三页，共24页。序

太美的承诺因为太年轻(niánqīng)，假如相遇能再晚点，过了青涩懵懂，看尽万千浮华之后再相遇，结局是不是就会美得不像样。

小说讲的是水木西、顾西城、杨一、李莫凡四人在萱城的爱恨嗔痴，这里有他们对梦想最好的诠释；有对爱情最美的承诺；对友情最忠的守护。从最初的拥有到失去，多年后再见的人，会不会再次履行诺言，还是只是望着笑笑，说一句感谢你曾经陪我一起成长过。来不及回首的时光，如今恐怕连彼此的脸庞都已模糊，那就望着前方继续走，毕竟，那些都是曾经。小说暂定为七章，目前已完成前两章。

《水木西城》

第一章初来萱城大学

萱城是中国南方的一座二线城市，位于东京106度，北纬26度。没有雾霾没有海啸远离地震带。夏季无酷暑，冬季无严寒。萱城还是桂花之乡，每逢八月，整座城市都浸泡在桂花香中，花香满城。

“欢迎来到宣城大学，新生报到处在这边，请跟我来。”水木西、李莫凡、杨一刚下出租车，一个穿着白寸衫的男生用清脆的嗓音说道，右手迎宾式的指向500米处的白色建筑。戴着一副边框眼镜，一米七左右的个儿，留着许嵩式发型，眼神柔和，笑容可掬。

三个人拖着大GLP-1在人体(réntǐ)中的作用促进饱感降低(jiàngdī)食欲β细胞:

增加β细胞产生胰岛素的量，提高β细胞对葡萄糖的反应性，抑制β细胞减少/增加β细胞再生α细胞:减少餐后胰高糖素分泌

抑制胃排空KjemsLL,etal.Diabetes.2003;52:380-386;DelmeireD,etal.BiochemPharmacol.2004;68:33-39;FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158;TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.降血糖减体重第四页，共24页。GLP-1受体胰岛素颗粒(kēlì)GLP-1促胰岛素分泌(fēnmì)----葡萄糖依赖性胰腺(yíxiàn)β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第五页，共24页。*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平(shuǐpíng)下降20151050060120180240时间(shíjiān)(min)进餐(jìncān)GLP-1(pmol/L)正常糖耐量n=33

糖耐量受损n=15Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病n=54第六页，共24页。GLP-1代谢特点(tèdiǎn)及相关药物研发Drucker.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep2003;3:365–72GLP-1释放(shìfàng)食物(shíwù)摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4

抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂无活性的GLP-1(9-36)GLP-1释放入血后迅速被二肽酶DPP-IV所降解，其半衰期仅有2分钟提高生理浓度的GLP-1给予药理浓度的GLP-1第七页，共24页。GLP-1受体激动剂VSDPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂临床疗效DPP-4抑制剂++增强GLP-1活性1+++增加胰岛素合成和分泌1+++增强β细胞功能1-3+++减少胰高糖素生成1+++降低A1C2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃肠道不良反应1-3++减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-a

NauseaandvomitinggenerallytransientandmildtomoderateinintensitywithGLP-1RAs.b

Significantlygreatereffectwithliraglutide

orexenatide

QWvs

sitagliptin,butsimilarforexenatide

BIDandsitagliptin.1.DeFronzo

RA,etal.Curr

MedResOpin.2008;24:2943-2952.2.PratleyR,etal.Lancet.2010;375:1447-1465.3.Russell-JonesD,etal.DiabetesCare.2012;35:252-258.第八页，共24页。基于肠促胰素治疗(zhìliáo)代表性药物GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂如：西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀基于肠促胰素的治疗利拉鲁肽艾塞那肽第九页，共24页。人GLP-1类似物－利拉鲁肽90%同源(tónɡyuán)Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T½=1.5–2.1分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解•从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期长达13小时，降糖作用>24小时-97%

氨基酸序列与人GLP-1同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽第十页，共24页。利拉鲁肽---诺和力适应症：成人2型糖尿病，肥胖患者。不用于1型糖尿病，和糖尿病酮症特殊人群用药：肾功能损害：仅推荐肾功能正常及轻度肾功能损害的患者使用。肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验(jīngyàn)有限，因此不推荐诺和力用于轻、中、重度肝功能损害患者。

第十一页，共24页。97%的氨基酸序列(xùliè)与人GLP-1同源53%的氨基酸序列(xùliè)与人GLP-1同源天然(tiānrán)人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽艾塞拉肽—百泌达38%1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100第十二页，共24页。艾塞拉肽—百泌达适应症：成人2型糖尿病，肥胖患者不用于1型糖尿病，和糖尿病酮症特殊人群用药：肾功能损害(sǔnhài)：经水解酶代谢后经肾排泄，轻中度肾功能不全不需要调整剂量，但在GFR<30ml/min时禁用。肝功能损害(sǔnhài)：尚无推荐意见。注意胰腺炎风险

第十三页，共24页。DDP-4抑制剂第十四页，共24页。不同(bùtónɡ)DPP-4抑制剂药理特点沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀剂量(mg)25mg

qd100mgqd50mgbid25mgqd5mgqd活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍2-3倍2-3倍半衰期(h)12.53.1(活性代谢产物)12.42-312.4-21.4128-184肝脏代谢(%)2512121010与原型相比代谢产物活性250%无活性无活性无活性无活性主要排泄途径2肝肾肾肝肾胆道2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658单药降糖化3-0.7-0.6-1.0-0.8†-0.4†3.RobertaBaetta,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.MIMS中国药品手册(shǒucè)年刊，第18版第十五页，共24页。DPP-4抑制剂肾功能不全肝功能不全（Child-pugh分级）轻度(80≥CrCl>50ml/min)中度(50≥CrCl≥30ml/min)重度(30>CrCl>19ml/min)轻/中度（A/B）重度C沙格列汀1剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/2剂量)(中度患者需谨慎)不推荐使用西格列汀2剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/4剂量)缺乏临床用药经验维格列汀3临床研究中经验有限不推荐使用不推荐使用[包括给药前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者]使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。第一年使用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测阿格列汀41/2剂量1/4剂量不推荐使用利格列汀5肝肾(ɡānshèn)功能不全患者MIMS中国(zhōnɡɡuó)药品手册年刊，第18版第十六页，共24页。中国2型糖尿病防治(fángzhì)指南2013中国2型糖尿病防治(fángzhì)指南（2013）

第十七页，共24页。推荐DDP-4和GLP-1仅次于二甲(èrjiǎ)双胍的一线降糖药物第十八页，共24页。2015ADA/EASDT2DM药物治疗(zhìliáo)指南三药联合联合胰岛素治疗健康饮食，控制体重，增加体育锻炼二甲双胍高低风险不变/减轻消化道/乳酸中毒低如果单药治疗3个月后A1c未达标，进行两药联合治疗*

(未指示任何特定的参考；依据患者-&特殊疾病因子进行选择):Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+3个月后，如果需达个体化目标HbA1c水平，需进行三药联合治疗*

(未指示任何特定的参考标准):Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+三药联合治疗3个月后，A1c未达标，患者(1)口服联合用药，转为静脉注射；(2)或GLP-1RA联合基础胰岛素，或(3)最佳滴定基础胰岛素联合GLP-1RA或餐时胰岛素。如果治疗无效，考虑加入TZD或SGLT-2抑制剂

起始单药疗效

(HbA1c)低血糖体重不良反应成本磺脲类高中度风险增加低血糖低噻唑烷二酮高低风险增加水肿,FH,FX’s高DPP-4抑制剂I中度低风险中位少见高GLP-1-RA高低风险减少消化道高胰岛素(基础)最高高风险增加低血糖a多变性磺脲类+orororor噻唑烷二酮

+ororororDPP-4抑制剂+orororGLP-1-RA

+oror胰岛素(基础)

+

orororTZDDPP-4-IGLP-1RAInsulinSUDPP-4-IGLP-1RAInsulinSUTZDInsulinSUTZDInsulinTZDDPP-4-IGLP-1RA基础胰岛素+ or两药联合*疗效

(HbA1c)低血糖体重不良反应成本

InzucchiSE,etal.DiabetesCare2015;38:140–149