9-5药物不良反应与药物滥用-无图片课稿

药物依靠性与药物滥用

张开镐

北京高校中国药物依靠性探讨所

药物是人类与疾病作斗争的重要手段，在药物作用到人体发挥药理效应过程中，有时也产生一些与治疗作用无关的反应——药物不良反应。在药物不良反应中对人类危害最大的要数药物依靠性。一．药物依靠性的基本概念

药物依靠性是一种特殊的神经精神毒性出现愉悦欣快(rush)的精神效应，或现实并不存在的飘飘欲仙(high)的感觉这种感受会留下极其猛烈而坚实的记忆渴求用药的猛烈欲望和强迫性用药行为形成感受欣快效应是其生活唯一追求的特殊精神状态

反复用药，促使机体不断调整新陈代谢水平，

维持机体基本功能，即所谓适应性

机体达到适应后，一旦断药，代谢活动发

生猛烈变更，生理功能发生严峻紊乱，

出现一系列难以忍受的戒断症状

用药者形成依靠于外源性物质的存在才能

维持正常生理活动的特殊身体状态。

世界卫生组织麻醉品专家委员会给药物依靠性下了如下定义：

药物依靠性是药物与机体相互作用造成的一种特殊的精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，有时也是为了避开断药所引起的不舒适。可以发生或不发生耐受性。同一个人可以对一种以上药物产生依靠性。

简洁的说，药物依靠性是反复地（周期性地或连续性地）用药所引起的人体心理上或生理上，或兼而有之的对药品的依靠状态，表现出一种强迫性的或非强迫性的要连续或定期用药的行为和其他反应药物依靠性分为精神依靠性和身体依靠性

精神依靠性(又称心理依靠性)：

它使人产生一种快乐满足的欣快感觉，并且在精神上驱使该用药者具有要周期地或连续地用药的欲望，出现强迫性用药行为，以便获得满足感

凡是能有效地变更精神状态或行为的任何药物，或者能引起令人快乐的意识状态的任何药物都可能产生精神依靠性身体依靠性(又称生理依靠性)：它是由于反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后会产生一种猛烈的身体方面的损害，表现为精神和身体方面的一系列特有症状，即戒断症状。它使人特殊苦痛，甚至有生命紧急具有依靠性特征的药物当中，大多数同时兼有精神依靠性和身体依靠性，在反复用药过程中先产生精神依靠性，后产生身体依靠性，而且一旦产生身体依靠性后，将会对药物的渴求进一步加重。少数药物只产生精神依靠性而无身体依靠性，例如致幻剂致依靠性药物之间有交叉依靠性，即一种药物可以抑制同类另一种药物停药后出现的戒断症状，维持后者产生的身体依靠性，并有代替后者产生的欣快实力。例如，海洛因和二氢埃托啡之间就有交叉依靠性致依靠性物质在反复用药过程中出现药物效应减弱，用药者必需加大剂量才能获得原有的欣快效应，即药物耐受性。耐受性加大了患者的用药量，增加了患者的经济负担，也加剧毒品的滥用，造成更大的健康损害和社会危害

二．药物依靠性导致药物滥用依靠性药物引起令人快乐的意识状态对欣快感的猛烈渴求，迫使人们无止境地追求用药●导致人们非医疗目的反复、大量地运用由此造成健康损害、人格丢失、道德沦落，免疫功能下降，各种传染病，尤其是爱滋病病毒传播，并带来严峻的社会问题这种行为在我国习惯称为吸毒在医学领域称为药物滥用药物滥用的形势和特点2002年国家对外公布吸毒人数100万女性吸毒比例上升吸毒人员低龄化毒品滥用除海洛因外，出现“冰毒”、“摇头丸”、“K毒”（氯胺酮）药物具有两重性1、具有依靠性，导致滥用和成瘾2、具有重要的医疗价值国家为严格管制能够使人形成瘾癖的药物的生产、供应和进出口，保证医疗、教学和科研的平安运用，严格禁止非医疗、教学、科研运用，特制定了《麻醉药品管理方法》和《精神药品管理方法》，将有依靠性特征的药物纳入法制化管理。依据药品的依靠性强弱和滥用潜力大小分别列入麻醉药品和精神药品进行不同管理。●麻醉药品是指连续运用后易产生身体依靠性、能成瘾癖的药品。●精神药品是指干脆作用CNS，使之兴奋或抑制，连续运用能产生依靠性的药品。

●麻醉药品、精神药品是一类特殊的物质，它的属性，从不同的角度有不同的概念。从法学观点来看，这类物质是对个人和社会有严峻危害的毒品。从医学角度来看，它是一种在国家有关法规规定的范围内运用能治疗或缓解病痛以及对手术进行帮助治疗的药品。正确理解概念管好用好镇痛药身体依靠性和成瘾性概念的紊乱导致医生和病人惧怕阿片镇痛药，医生拒绝开阿片类镇痛药处方，病人拒绝用阿片镇痛药。身体依靠性是阿片镇痛药的药理性貭，其与临床上常出现的治疗依靠性有相同的含义，只要不突然停药和用阿片受体拮抗剂，身体依靠性绝不会成为临床问体。成瘾是慢性复发性脑疾病，具有强迫性觅药和用药而不顾及对家庭和社会的危害的行为特征。临床止痛用阿片类药物极少出现成瘾。11882名治疗者只有4人出现成瘾；10000名烧伤病人用药无一人成瘾；2369名头痛病人止痛用药仅有3人成瘾。正确对待“假成瘾”某些癌痛病人用确定剂量的药后难过没有消退，出现类似成瘾的求药行为，一旦给药剂量增加求药行为就消逝,这就是“假成瘾”现象。若医生不能正确对待“假成瘾”，给病人扣上成瘾的帽子，就会损害医患关系。对假成瘾的病人应增加用药剂量进行止痛治疗。三、致依靠性物质的种类及其依靠性表现特性

依据国际公约，列入麻醉药品公约管制的依靠性物质有：

●阿片类：包括来自罂粟植物的阿片及其中所含的有效成分，如吗啡、可待因，也包括人工合成和半合成的化合物如海洛因、度冷丁、美沙酮、芬太尼和二氢埃托啡等；●可卡因，古柯叶，古柯糊；●大麻。列入精神药物公约管制的有：

●冷静催眠药和抗焦虑药，如巴比妥类和苯二氮类；●中枢兴奋剂，如苯丙胺，甲基苯丙胺（俗称冰毒）和亚甲基二氧基甲基苯丙胺（俗称迷魂药，在我国称为摇头丸）；●致幻剂，如麦角二乙胺（LSD）、赛洛西宾、麦司卡林.、苯环利定(PCP)和氯胺酮等。未列入国际公约管制的有：

●酒精、烟草和挥发性有机溶媒。●麻醉药品、精神药品都具有药物依靠性，但药物类型不同其依靠性表现特征有明显差异。下面分别简要介绍各类管制药物的依靠性表现特征。各类致依靠性药物的依靠性表现特征

阿片类有很强的依靠性潜力，用药者易对它产生依靠状态。首先出现精神依靠性，急性给药—欣快感，连续给药，出现强迫性寻药用药特征。较长时间较高剂量的运用阿片类药，形成身体依靠性，假如突然降低剂量运用或中断运用，就将出现戒断症状，产生一系列与阿片类药原来药理效应相反的戒断反应，即反跳现象。典型的阿片效应和阿片戒断反应阿片效应阿片戒断反应精神松弛激烈担忧镇痛痛觉过敏心率减慢心率加快血压下降血压上升皮肤温煦感皮肤发冷，汗毛直立瞳孔缩小瞳孔扩大肠蠕动降低胃肠蠕动加快便秘腹泻、呕吐、流泪、流涕、出汗、打哈欠可卡因可卡因有很强的精神依靠性潜力，用药后产生欣快，运用药者对其有持续的渴求。急性效应除欣快外，还有过度健谈、刻板行为、失眠、体重减轻和中毒性精神病（幻觉、失去自我表现推断实力）。长期大量滥用能产生身体依靠性，断药后出现疲乏、抑制、睡眠延长，饥饿感增加。大麻急性效应—欣快感及某种“沾沾自喜”的感觉当用药者是单独一人时表现嗜睡和松弛感若用药直是数人相处时，嗜睡不明显，而自发唱歌、傻笑等。长期吸食大麻停用后一般不出现严峻的戒断症状，但部分滥用者吸用高活性大麻树脂，停药后出现戒断症状。最明显的是激怒担忧，语言不清，厌食、增加出汗、轻度恶心，体重下降，体温上升，手颤抖。冷静催眠药兼有精神依靠性和身体依靠性对这类药物产生依靠性多数状况是从医疗用药起先。

治疗失眠、焦虑、渐渐加大剂量和用药次数，发展到该药成为用药者生活中的一部分。停药后出现焦虑、失眠、惊厥等戒断症状。用药者特殊胆怯 体验戒断造成的苦痛，精神上渴求接着用药。苯丙胺类有很强精神依靠性潜力急性效应—明显欣快，精神兴奋，性欲亢进，对食欲和睡眠要求降低，大剂量可引起暴力和中毒性精神病。长期应用可产生身体依靠性，戒断症状表现为许久的睡眠，全身疲乏无力，精神萎靡，抑郁，饮食过量，渴求用药猛烈欲望。致幻剂一类产生感知、思维和感觉状态变更的精神毒性物质，亦称为“拟精神病药”。人用了这类药物达到确定剂量时会出现一种狂喜、心醉神迷之感，并产生幻觉。四、药物成瘾的神经生物学药物成瘾是慢性、复发性脑疾病。对成瘾发生过程的脑神经组织的适应性变更的探讨将导致更为有效的治疗方法和策略的出现。探明药物成瘾的机制是当前世界神经科学的前沿课题。药物依靠性的试验方法

精神依靠性的动物模型：自身给药行为（self-administration,SA）药物辩别刺激行为(drugdiscriminatestimulate,DD)条件性位置偏爱行为(conditionedplacepreference,CPP)身体依靠性的试验方法1、督促戒断试验（precipitatedwithdrawaltest)2、自然戒断试验(spontaneousornaturalwithdrawaltest)3、替代试验（substitutedtest)哺乳动物和人的脑内都有感受奖赏效应的特定脑区各特定脑区之间有神经纤维联系，形成神经环路，构成中脑边缘多巴胺系统。大脑额叶皮质(pre-frontalcontex,PFC)、前脑内侧束，包括海马hippocampums，HIP）下丘脑(hypothalamu,HP)腹侧被盖区(ventraltegmentalarear,VTA)伏隔核（nucleusaccumbens,NAC）是感受奖赏效应最猛烈的区域是依靠性药物对人产生欣快效应和使动物建立自身给药行为、辩别刺激和条件性位置偏爱效应的神经解剖基础。但不同类型药物激发奖赏效应的脑区有所不同。苯丙胺、可卡因和苯环利定主要作用在NAC的壳区和内侧额叶皮貭（MPF）。

吗啡、海洛因等阿片类药物作用于HIP背侧，中心灰貭(centralgray，CC),NAC，下丘脑外侧(hypothalamuslateral,HPL)杏仁核(amygdala,AMYG)等多个脑区。

阿片、可卡因、安非他明、乙醇、尼古丁和大麻酚等致依靠性药物给药期间从VTA神经元末梢释放的DA增加，提高相应脑区DA神经元的兴奋，产生奖赏效应。但它们增加多巴胺神经元的兴奋性的神经环路有明显差别。海洛因、吗啡等阿片类药物降低抑制性中间神经元的抑制性调整作用，使多巴胺神经元脱抑制而增加其兴奋性，产生欣快作用。中枢兴奋剂干脆作用于多巴胺神经元——递质囊泡大量释放多巴胺递质到突触间隙，又阻挡突触前膜对DA的重吸取，——突触间隙有较高浓度的多巴胺与突触后膜上多巴胺受体结合，激活多巴胺神经元，提高多巴胺神经元兴奋性，产生很强的欣快效应和中枢兴奋。大量脑功能的调整常常涉及很多不同环路。生物学上关键的奖赏现象的每个特征不是由单个脑环路确定的。很多依靠性药物的奖赏功能也不像是由单个环路调控的。

依靠性药物长期给药产生的慢性效应所涉及的脑环路1、调控急性奖赏效应的那些环路，2、学习和记忆的神经环路也参与依靠性药物奖赏内感受刺激信息的处理和贮存。成瘾领域探讨的焦点是了解依靠性药物的急性作用是如何转变成具有成瘾特征的慢性作用。药物急性效应本身无法说明成瘾，它须要脑有关特定区域对重复给药产生的适应性。这些适应性包括脑中变更神经环路功能的特定神经元的变更，并最终导致具有成瘾特征的行为异样。药物激活神经递质受体，通过细胞内信使生化级联产生各种效应。它包括G-蛋白偶联细胞外受体与细胞内的效应器蛋白（腺苷酸环化酶（AC）、cGMP磷酸二酶、磷脂酶C（PLC）、离子通道等），其次信使（环核苷酸cAMP和cGMP、钙离子、磷脂肌醇产物（IP3、DAG）蛋白质磷酸化（蛋白质磷酸化作用已被认为是生物调整的最终共同通路）。慢性给药引起很多细胞内信使通路的适应性变更，其中了解较多的适应性变更是阿片药物慢性给药出现的cAMP通路上调。阿片药物慢性给药出现的某些适应性变更，在转录水平的介导是通过转录因子cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)。△FosB：一种药物成瘾的关键因子△FosB是转录因子Fos家庭的成员，其与Jun家族成员聚合二聚物形成活泼的激活剂蛋白-1（activatorprotein-1,AP-1）转录因子复合物。它结合到存在于很多限制它们转录的基因的调整区的AP-1部位。药物急性给药仅有轻度诱导。当重复给药时△FosB同型物由于高度稳定性而累积，最终变成这些神经元中占优势的Fos样蛋白。复吸的生物学机制药物强化效应经典地分为心理动机上的两种不同成分渴望心理：具有趋向行为的特征，出现寻药猛烈欲望和驱动力。满足感觉（奖赏效应）：出现强化效应的其次种成分,用药者处于欣快和满足状态，寻药的驱动力降低或消逝。●中枢D1和D2多巴胺受体都参与介导药物的强化效应，但它们分别调控药物强化效应的不同成分。●药物激活D2受体出现渴望心理和猛烈的寻药行为；激活D1受体，获得满足，寻药行为消逝。复吸是猛烈渴求心理所驱使的复吸的动物模型证明有三种刺激可以诱发复吸：●应激●与药物相关的环境示意●滥用药物低剂量激发给药由图可见，诱发复吸的因素较多，有多个神经核团和通路参与调控，所以，消退复习行为存在较大困难。五.药物滥用的危害

药物滥用对健康对社会都会带来严峻危害。1.损害健康药物滥用导致药物成瘾，形成一种周期性发作的慢性脑疾病。成瘾者脑功能发生病理性变更，人格异样，具偏执型和分裂型人格特征；易出现惊惶、埋怨、躲避等变态心理和自卑感、无能感，行为轻率，缺乏自我限制实力和认知实力，或有反社会人格（antisocialpersonality）和反社会行为（antisocialbehavior）。●成瘾者脑内某些特定脑区发生形态学的变更。腹侧被盖区多巴胺神经元形态变小胞内酪氨酸羟化酶活性增高，神经胶质纤维酸性蛋白增加，神经微丝蛋白削减，损伤从腹侧被盖区到伏隔核的细胞轴浆运输。●戒断症状严峻熬煎滥用者的精神和肉体，有的症状如惊厥甚至使人致命。●各类依靠性药物不仅损害神经系统，也明显的损害免疫系统，造成各种感染●尤其静脉注射依靠性药物使滥用者出现感染合并症，最常见的有化脓性感染和乙型肝炎，近年来又出现令人担忧的艾滋病感染问题。静脉滥用毒品者（IVdrugabusers,IVDAs）中HIV阳性者所占比例上升。美国的AIDS患者中有28%是IVDAs；