医学微生物学-纸质版chapter

第第五细菌的遗传5细菌和其他生物一样具有遗传性和变异性。任何一种生物通过无性繁殖或有性繁殖方式繁衍后代保证了生命在世代间的延续并使子代与亲代相似。这种遗传物质从亲代传给子代使得子代与亲代相似的现象就是遗传（heredity）。正是由于细菌的遗传性亲代才能传递给子代一套相同的遗传物质从而保证了细菌基本特征的相对稳定使其种属得以延续。但是子代与亲代之间以及子代不同之间在性状上总是存在某些差异这就是变异（variation）。变异性使细菌产生新的变种更能适应外界环境的变化。细菌具有遗传性和变异性就保证了它们既能维持种属的特性又能在自然界不断地进化。细菌的变异分遗传性变异和非遗传性变异。前者是由于细菌遗传物质的结构发生改变所致已变异的性状可遗传给后代后者常由于环境的影响所致已变异的性状并不能遗传给后代。由于细菌微小，遗传物质较为简单，易于人工培养，繁殖速度快，容易识别和检出突变型，因而从２０世纪４０年代发现细菌的遗传物质以来，就被用作研究生物遗传和变异规律的实验材料，极大地丰富了分子遗传学的理论和技术。第一节细菌遗传与变异的物质基 核酸作为一切生物遗传的物质基础，有DNA和RNA两种类型。细菌的遗传物质包括（chromo‐some）和外的遗传物质（如质粒和转位因子等） （gene）是一段可转录的DNA序列，含编码区和非编码区。型（genotype）是指生物体的组成。而表型（phenotype）则是指生物体可观察到的特性，由基因型决定，并受外界环境的影响。组（genom）是指生物体内一整套的遗传物质含及外DNA。随着组研究的迅猛发展已形成了一个新的学科即组学（genomics）。微生物组学（microbialgenomcs）是通过对微生物组进行对所有序列进行研究的学科。人类第一个完成的组是１９７７年完成的５畅４kb的X１７４噬菌体基因组。１９９５年完成了第一个细菌流感杆菌（HaemophilusinfluenzaeRd）的组。目前，大部分医学微生物都已有代表株完成。微生物组学的主要研究内容有两个方面一是微生物组的；二是以生物信息学软件为主要研究工具对微生物组序列进行比较分析对各段序列的生物学意义进行注释。１９９７年完成的大肠菌K１２组约４畅６Mb含有４２８８个预测其中８％当时功能未定。截至２００８年底国际上完成的微生物组已有７８０个（不含）尚有近千个组正在进展之中。随着微生物组学的逐步深入，一种基于微生物全序列的分类方法正在逐步成熟。这种分类方法与传统的形态染色、生化及学反应、１６SRNA等方法相比，将更能反映物种的本质。通过微生物组研究，可以使人们有可能从病原体的整体出发，找出较多微生物生存所必需而人类又缺乏的，作用于这类靶点的药物，很可能具有抗微生物的活性，同时对没有损伤。通过比较同一种细菌的株和无毒株，人们又可以发现与微生物致病和毒力相关的。组也可以提供大量候选，从中筛选出最有可能成为的候选分子，这比传统方法仅从少数分子出发更加有效。由于的功能是通过其编码的蛋白质来体现的，因此近年又提出蛋白质组学（proteomics），即研究细胞内所有蛋白质的功能及其相互作用的一门学科。各种组学相互促进，使得人们对微生物的认识进一步地深入。细菌的是细菌主要的遗传物质，大多由一条环状的双链DNA分子构成，紧密缠绕成较致密的不规则小体，该小体又称为拟核（nucleoid），其上无组蛋白包绕，但有白。白与的活化及DNA的有关。大肠菌（E畅coli）是目前研究得最深入的一种代表性原核生物，其环状DNA的相对分子质量约为２畅７×１０９，含４畅６×１０３kb，长度为１１００μm，含有４２８８个。在细菌等原核生物的组中，不编码的DNA序列很少，因此转录后一般不需要加工剪切即可产生成RNA分子。此外，除了rRNA是多拷贝外，绝大多数保持单拷贝形式，很少有重复序列，功能相关的高度集中，组合成子结构。许多病原性细菌中都存在着致病岛（pathogenicityisland），即指编码细菌毒力因子的簇，通常为上一些相对分子质量较大（１０～２００kb左右）的DNA片段，编码整合酶、转座酶等，其两侧往往具有重复序列和插入序列，可以水平转移或丢失，其DNA片段的G＋C百分比和使用与宿主菌具有明显差异，一种病原菌可同时具有一个或几个致病岛。有的细菌失去致病岛则致病性下降或。从泌致病性大肠菌（uropathogenicE畅coli，UPEC）中第一个致病岛发现以来，已在各种病原菌中先后发现了许多新的致病岛UPEC就有８，主要编码α溶血素、菌毛、细胞坏死。在金黄色葡萄球菌中也存在可编码毒性休克综合征毒素、肠毒素和耐药的致病岛。磾磾、质质粒（plasmid）是一种外能进行自主的遗传因子，通常以环状双链DNA形式存在。质粒不仅与细菌遗传物质的转移有关，也与某些细菌的致病性、抗药性等有关，又是工程中最常用的载体。（一）质粒的基１畅能自主质粒可独立于宿主外自主。质粒后在细胞时能随一起分配至子细，继续存在并保持固有的拷贝。拷贝数少的为严紧型质粒（stringentplasmid），仅为数，其复制与的同步，如F质粒。拷贝数多的为松弛型质粒（relaxedplasmid），为２０～６０个或，其复制与的不相关工程中为获得大量的产物所用的载体质粒便是这类松弛型质粒。２畅质粒常赋予宿主细胞某些特性如致育性，对抗生素和重金属的抗性，合成细菌素和毒素，降解多种有机化合物和固氮等能力。质粒编码的这些特性有利于宿主菌在特定环境条件下的生存，当宿主菌离开这些特定环境条件，所携带的质粒因其并不是宿主生存所必需，而有可能丢失。３畅质粒的转移性质粒可通过接合、转化等方式在细菌间转移。根据质粒能否通过接合作用进行传递，可将其分为接合性质粒（conjugativeplasmid）和非接合性质粒（nonconjugativeplasmid）。接合性质粒带有与接合传递有关的（如tra），一般相对分子质量较大。４畅不相容性与相容性当两种质粒的复制元件相同时，相同的子，则在时有相互竞争作用，这样的质粒在同一宿主菌不能共存，称不相容性，反之则为相容性。（二）质粒按功能可分为以下几类１畅F质粒（fertilityplasmid）F的含义是致，即可编码性菌毛和介导细菌之间的接合。F质粒可在外游离存在，也可整合入宿主菌。含游离F质粒的菌株为F＋，无F质粒者为F－。２畅耐药质粒 plasmid）能使细菌对抗生素、化学药物或重金属离子等杀菌剂表现出抗性根据耐药质粒能否借接合而转移，分为接合性和非接合性耐药质粒接合性耐药质粒又称R质粒，由耐药转移因子（ transferfactor，RTF）和耐药决定子（reisancedeterminant）组成。RTF的功能类似于F质粒，具有致育性，决定着自主和接合转移的功能，耐药决定子决定着该菌株的耐药性。由于R质粒能自主，故能传至后代，又由于它的致育性，因而能从耐药菌传递给敏感菌，可以在同种、不同种甚至不同属的细菌间，导致耐药性迅速、广泛地蔓延。非接合性耐药质r质粒，在结构上没有RTF，只有耐药决定子。因此含有这种耐药质粒的细菌只具有耐药性，不能进行接合转移，可通过转导方式在细菌间进行转移。３畅Col质粒（Colplasmid） 是编码细菌素（bacteriocin）的质粒。细菌素是对近缘细菌有杀灭作用的蛋白质类抗菌物质。宿主菌本身不受其产生的细菌素影响。４畅毒力质粒（virulenceplasmid） 能使宿主菌产生某些毒素，如肠产毒型大肠埃希菌携带的质粒可编码肠毒素。畅代谢质粒（metabolicplasmi） 这类质粒上携带有能降解某些物质的酶含有这类酶的细菌能将复杂的有机化合物降解成能被其利用的简单形式。尤其是对一些化合物如芳香族化合物（甲苯）（如２敞４ dichlorophenoxyaceticacid）等的降解，在环境保护方面具有重要的意义。因此这类质粒也常被称为降解质粒。磾磾、转位因转位因子（transposableelement）是指能够转移自身位置的一段DNA序列。转位因子可以从或质粒等内部的一个位置转移到另一个位置，或者在、质粒、噬菌体等之间转移。由于转位因子的转位行为，可使DNA分子发生插入突变和广泛的重排，在促使生物变异及进化上具有重大意义。同时，转位因子也可作为遗传学和工程的重要工具。转位因子按其结构与遗传性质可以分为两类插入序列（insertionsequence，IS）IS是最简单的转位因子，通常是比较短的一段DNA，一般大小约２kb，通常分布在细菌的、质粒以及某些噬菌体DNA上。IS在结构上有以下两个重要特征：①都携带有编码转座酶（transposase）的，该酶是转位所必需的；②在IS两端都有反向重复序列（invertedrepeat，IR），该序列长度为１０～４０bp，５１。转座子（transposon，Tn）Tn是一类相对分子质量较大的转位因子。Tn除了含有转位功能相关的序列，如转座酶外，还含有其他与转位无关的，见图５１，如抗生素抗性、产细菌毒素和某些糖发酵等（表５１）。51转位因子的结A插入序列B畅转座子

表51常见转座子及所携带的耐药 Tn１、Tn２、 耐氨苄青霉素 耐链霉素、磺胺TnTn５、Tn的两端为IS，中间为编码抗生素抗性等的，IS提供转座功能，连同抗性一起转座。Tn可将携带的药物抗性在细菌的、质粒和噬菌体组之间转移，导致耐药性基因的播散，这种转位作用是自然界中细菌耐药性产生的重要原因之一。第第二 突变及其修磾磾一、突变的特突变（mutation）是指生物体的核酸序列发生了变化，导致生物体出现新的性状。突变包括突变和畸变。突变是指一个内部由于一对或少数几对碱基的置换、缺失或插入而引起的突变，其涉及的变化范围很小，所以又称为点突变（pointmutation）。畸变是指大段的缺失、重复、易位和倒位，即较大范围内遗传物质结构的改变。下面主要介绍突变的共同特性自发性和不对应性细菌各种性状的突变可以在没有人为诱变因素的情况下自发地产生称为自发突变。就细菌的某一群体而言突变的发生从时间位点和所发生的表型变化等方面都带有明显的随机性。不对应性是指突变的性状与引起突变的原因间无直接的对应关系。例如抗药性突变与细菌所接触的环境条件（药物存在与否）之间不存在直接对应的关系药物的存在只是起一个选择条件的作用它淘汰了非突变的敏感菌而把通过自发突变或其他任何诱因产生的抗药性突变株选择出来。紫外线是诱变因素，可以通过诱变而得到抗紫外线突变株但也可诱发出其他性状的突变。２畅稀少性所谓突变率（mutationrate）是指细菌在生长时发生突变的频率。自发突变率很低，一般在１０－９～１０－６之间，即细菌每１０６～１０９次可发生一次突变。在一定的条件下，某种微生物某一特定性状的自发突变率是稳定的。３畅可诱发性通过人为的理化因素的处理，可以提高上述自发突变的几率，称之为诱变（inducedmuta‐tion）。通常诱变可提高突变率１０～１０５倍。凡能显著提高突变率的理化因素称为诱变剂（mutagen）。４畅独立性突变的发生一般是独立的，即在某一群体中可以发生任何性状的突变。而且某一的突变，既不提高也不降低任何其他的突变率。两种突变，它们独立发生的突变率分别为１０－a和１０－b，二者同时发生突变时的几率则一般是１０－（a＋b）。这就反映出每个突变是独立的事件。５畅稳定性由于突变的实质是遗传物质发生改变的结果，因此突变型的和野生型的一样，具有相对稳定的结构，也可以遗传给后代。６畅可逆性通常把从自然界获得的原始生物状态称为野生型（wildtype），经突变后性状改变了的称为突变体（mutant）。野生型菌株变为突变体，经再一次突变，有时突变体又获得了野生型的表型，这第二次突变称为。真正回复突变为DNA序列的几率很小，大多数是其他位点DNA，弥DNA，。磾磾、自发突变的证细菌突变的自发性可。影印试验（replicaplating）是在１９５２年由Lederberg等设计（图５２）。实验先将细菌涂布于无链霉素的平板表面培养后，用一块包有无菌丝绒的压模将平板上的菌52影印试验示意落影印于含链霉素的平板上则该两平板上菌的位置应完全相同。培养后在含链霉素的平板上出现抗链霉素的菌落（图示为耐药菌落）。取原来普通琼脂平板上与之相应位置的菌证实为抗链霉素。实验证明在未接触链霉素的情况下抗链霉素突变可以自发产生已经存在链霉素平板只起筛选作用。磾磾DNA损伤的修当DNA的某一位置的结构发生改变时，并不意味着一定会产生突变，因为细菌对已受损伤的DNA分子具有一系列的修复系统，能清除或纠正不正常的DNA分子结构和损伤，突变的发生，以保证遗传的稳定性，并使细菌能继续存活，因此这种修复机制对细菌的生命活动极其重要。关于细菌的修复系统，研究得比较详细的是紫外线照射引起的嘧啶二聚体的修复，它主要包括光修复、切除修复、重组修复和SOS修复等类型。第三节常见的几种细菌突变 细菌经突变后可产生很多类型的突变体。以下主要介绍与学有关的一些类型１畅抗性突变体包括抗噬菌体突变体和抗药突。宿主菌表面的噬菌体特异吸附位点的改变，可导致噬菌体不能，从而获得抗噬菌体突变体，用于工业生产，可免受相应噬菌体的干扰。通过诱变所获得的抗药突变体，所带的抗药性可用作遗传学研究的选择标记。２畅条件突变体在条件（permissivecondition）下，突变体表达出野生型的表型；而在限制条（restrictivecondition）下受抑制或致，这是由于突变影响了细菌的必需功，使其不能存活之。以温度敏感（temeratuntv，Ts）突变体为，某些肠道菌对高温（４２℃），不能生，而在较低温（３０℃）下却可生长，则４２℃与３０℃分别为该菌株的限制条件与条件。这些突变体在限制条件下不能生长是由于其主要产物（如DNA聚合酶，tRNA等）在限制条件下无功能或不能合成。３畅营养缺陷型突变体细菌经突变后失去对某种生长因素（维生素、氨基酸或核苷酸）的合成能力，必须依靠外界供应才能生长，这种突变体称为营养缺陷型突变体，他们在没有相应生长因素的培养基上不能生长。４畅毒力突变体细菌长期培养于加有特殊化学成分的培养基或长期通过不同的动物传代，它的毒力能够降低，可应用于弱毒活的。例如，卡介苗（BacilluslmettGui，BCG）的，系Calmette和Guerin两位科学家在１９２３年将的牛结核分枝杆菌培养于含甘油、胆汁和马铃薯的培养基上，经１３年２３０次传代后成为弱毒的活菌，用于结核病的预防。第四 转移与重 微生物的进化需要不断产生遗传性变异，突变是其重要的原因，但突变的几率还是很小的。实际上，自然界的微生物还可通过多种途径进行水平方向的转移（genetransfer），并通过的重组（ bn‐产生新的型，以适应随时改变的环境。转移是指外源性的遗传物质由供体菌进入受体菌的过程。重组是指转移的与受体菌DNA整合在一起，使得受体菌获得供体菌某些特性。在原核微生物间，转移、重组的主要方式是通过转化、接合和转导来进行的。在这些方式中，供体菌只有部分DNA片段转移入受体菌，与受体菌组中同源DNA区段进行交换、重组，从而使受体菌获得供体菌的部分遗传性状。转移的理论和技术也是杂交育种及工程的基本之一。磾磾、转转化（transformation）是指供体菌游离的DNA片段直接进入受体菌中，使受体菌获得新的遗传性状的过程。转化现象最早发现于链球菌，１９２８年Griffith将力的光滑型链球菌加热杀死，和无毒力的粗糙型肺炎链球菌混合，注入小白鼠，则可导致小白鼠，并从小白鼠体内分离出有毒力的光滑型。Avery进一步研究，发现用活的R型菌加上提取的SDNA片段注入小鼠体内，同样导致小鼠，并从死鼠体内分离出S型链球菌，由此证明了引起转化的物质不是蛋白质，而是DNA，５３。图53链球菌的转化试转化成功与否与供体DNA片段大小、性质以及受体菌的生理状态有关。研究表明，只有受体菌处于“感受态”时转。所谓感受态是指受体菌有从周围环境中吸收DNA分子进行转化的能力。一般是在对数生长期，用CaCl２处理和热休克（４２℃），可诱导大肠菌呈现感受态。磾磾、接供体菌与受体菌通过性菌毛接触遗传物质自供体菌转移入受体菌使后者获得前者的部分遗传性状的过程称为接合（conjugation）。接合作用广泛存在菌中在某些革兰阳性细菌如链球菌和枯草芽胞杆菌等也有。在接合F＋菌通F质粒编码的性菌毛介导供体菌与受体菌的接。，在接合过程中，除质粒本身能从供体菌向受体菌转，有的质粒还能带动供体菌的向受体菌转。，接合作用也是自然界中物种间遗传物质交换的重要途径。１畅F质粒的接合根据细菌中是否存在F质粒及其存在方式的，可分３种接合型菌：F＋、—菌株及Hfr菌株。F＋菌株是指细菌内含有F质粒而且F质粒以自主形式存在F－菌株是指细菌内不含有F质粒当F质粒整合入后仍保留其原有的致育功能在进行接合转移时能带动供体菌染色体片断转移入F－菌株并使供体菌片断以较高的频率重组到F－菌株上因而上整合有F质粒的菌株称为高频重组（highfrequencyof binationHfr）菌株。高频重组菌株的F质粒可以从宿主菌的上解离重新变为游离的F质粒但解离时有时会带下一小段宿主菌的携带了宿主菌一部分的F质粒称因子因子也有致育性。（１）F＋×F－的接合：在F＋×F－的接合作用中，在F质粒与转移有关的tra群的控制下，首先是F＋菌通过F－，F＋F－细胞直接接触。质粒的一条链在转移起始点（oriT）处断，５′端延伸转移入F－菌。几乎在转移的同时，F＋菌及F－菌细胞内单链F质粒进行DNA。最后F－菌转变成为F＋，而原F＋供体菌F＋。（２）Hfr×F－的接合：Hfr细菌具有，F＋菌一样F－菌进行。过程基本同上述F＋×F－的接合过程。Hfr与F－形成接合对后，首先Hfr菌株DNA的一条链于F质粒的oriT处断裂，DNA转移时，首先是F质粒先导区进入受体菌，然后是DNA，最后才是剩下的F质粒DNA。因此，最靠近F质粒oriT的能率先转移，其后的转移概率逐渐降低，F质粒在最后才能被转移。由于整个DNA全部转移入F－菌大约需要１００min，而接合作用易受环境条件的影响或细菌自身活动而，Hfr菌能进入F－，Hfr菌染色体全部F－菌的可能性是极小的。所以，Hfr×F－接合的最终，绝大多数Hfr菌仍是Hfr，F－菌仍是F－。但供体菌染色体片断能以较高的频率重组到F－菌株上（图４）。54Hfr和F－接合模式（３）FF－的接：FF－的接F＋×F－，F′因子转移入F－，结果F′仍是F′，F－菌株F′２畅R质粒的接合 耐药质粒接合转移的方式主要出现在革兰细菌中，特别是肠道杆菌。通过接合方式，一次可以完成对多种抗生素的耐药性转移。磾磾、转以温和噬菌体为载体，将供体菌的遗传物质转移入受体菌，使受体菌获得供体菌的部分遗传性状，这种基因转移方式称为转导（transduction）。因为绝大多数细菌都有噬菌体，所以转导现象在自然界比较普遍。被转导的DNA位于噬菌体蛋白外壳内，不易被外界的DNA酶所破坏，所以比较稳定。这在生物进化的过程中很可能是产生新的一种重要方式。转导可分为普遍性转导和局限性转导两种类型。１畅普遍性转导通过噬菌体可将供体DNA片段转移至受体菌的转，称为普遍性转导（gener‐alizedtransduction）在溶菌周期的早期，噬菌体核酸酶对宿主菌染色体进行切，产生许多大小不一的DNA片段。晚期，噬菌体大量其子代DNA并合成子代噬菌体结构蛋白，当噬菌体进行装配时，有时误将细菌DNA片段装入噬菌体外壳蛋白中，成为一个有性的噬菌体。由于这种错误包装是随机的，许多细菌片段均有机会被包装入噬菌体外壳蛋白，故称为普遍性转导。其发生概率约为子代噬菌体的１０－６。当携带供体的噬菌体受体菌时，噬菌体即将供体菌注入受体菌，见图５５。若进入的55DNA片段与受体菌整合，随传代，则称为完全转导（completetransduction）；若进入的DNA片段不能整合至受体菌中去，游离于胞质中，则称为转导（abortivetransduction）。转导在遗传上是不稳定的，该细菌时，只能将供体分给一个子细胞。２畅局限性转导通过噬菌体将供体菌特定的基因转移给受体菌的转导，称为局限性转导（specializedtransduction）能进行局限性转导的噬菌体。现以E畅coliK１２λ温和噬菌体为例来说明局限性转导发生的过程及机制。当λ噬菌体宿主菌后，其组整合入宿主的特定位点上，如gal和bio之间。这λ噬菌体以前噬菌体的状态存在，而宿主菌变成了溶原菌。当溶原菌经诱导后，前噬菌体从宿主菌上切离下来，进入溶菌周期。通常，前噬菌体的切离是十分精确的，但偶尔也会发生不正常的切离（）其结果会将插入位点两侧之一的少数宿主基因（galbio）连接到噬菌体的DNA上，而噬菌体也相应地将一段DNA遗留在宿主染，见图６。这种部分缺陷的噬菌体带着宿主装配入噬菌体外壳，当它们再受体菌时，带有供体菌的噬菌体DNA可整合入受体菌的，使宿主菌获得了供体菌的gal。不同的噬菌体插入的位点不同，局限性转导的基因也不同。

56第五节细菌遗传变异在医学上的应 １畅在诊、治疗和预防方面的应用在细菌的检验过程中，有可能会出现一些变异，在形态结、生化特性、抗原性和毒力等方面都可能表现为不典型，常给细菌鉴定工作带来。例如，细菌失去细胞壁形成的细菌L型，用常规方法分离培养呈，必须采用含的高渗培养基培养细菌L型；又如，金黄色葡萄球菌菌株所产生的色素也可由金黄色变为灰白色。所以，不但要熟悉细菌的典型特征，还要掌握各种病原菌的变异现象，才能正确诊断细菌染疾病。随着抗生素的广泛应用，细菌的耐药性变异是临床细菌染的重要问题之一，而且有的耐药质粒同时带有编码毒力的，使其致病性增强，这些变异给疾病的治疗带来很大的。因此对临床分离菌株进行耐药性监测，注意耐药谱的变化和耐药机制的研究，将有利于指导正确选择抗菌药物和防止耐药菌株的扩散。细菌遗传变异的研究对传染病的预防也具有重要的意义。以毒力减弱而保留免疫原性的菌株制成减毒活，已成功地用于某些传染病的预防，如卡介苗、炭疽及菌苗，都是相应病原菌的减毒变异株制成的。２畅在检测物质方面的应用一般认为肿瘤的发生是由于细胞内遗传物质的改变所致，因此凡是能诱导细菌突变的物质都可能是剂。Ames试验就是根据能导致细菌突变的物质均为可疑物的原理来设计的。采用组氨酸营养缺陷型（his－）鼠伤寒沙门菌，其在组氨酸缺乏的培养基上不能生长。但如发生回复突变成为his＋，则能。以组氨酸缺乏培养基上的菌落数为观察，凡能诱导较多菌落生长的待检物，即被认为有较高的突变诱导性，也被认为有较高的可能性。３畅在流行病学方面的应用分子生物学的分析方法应用于流行病学，追踪水平转移与播散，有其独特的优点。例如不同来源细菌所携带的质粒、毒力或耐药性等，将其进行比较，确定某一爆发流行菌株或相关的来源，或医院内耐药质粒在不同细菌中的播散情况。４畅在DNA技术中的应用重组DNA技术是指将一种生物的DNA片段或，通过质粒等载体在体外连接，转移到另一生物中，使其扩增和表达，从而获得大量产物或令生物细胞表现出新的性状。它的产生标志着人类已经能够按照自己的意愿进行各种改造，大规模生产产物。特别是在医学领域，工程药物（胰岛素）、工程（乙型肝炎）及治疗技术等的应用为人类健康做出了重大贡献。第六节细菌耐药 １畅细菌的耐药机制细菌耐药性（bacterialdrug）是指细菌产生对抗生素不敏感或敏感性降低的现象。耐药性可分为固有耐药（intrinsic）和获得性耐药（acquired）。固有耐药性又称天然耐药，是由细菌的种属特性所决定，可预，如抗真菌药物两性霉素B对细菌无效，铜绿假单胞菌对多种抗生素均不敏感。获得性耐药是由突变，或由质粒等介导产生的，使得原先对抗