肾内学习-一静脉铁剂

静脉铁剂在血透患者中的应用浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心张萍贫血是血透患者的常见现象EPO缺乏是引起肾性贫血最主要原因但是为什么许多患者在补充足量EPO的情况下贫血状况仍不能很好改善？血透患者EPO疗效不佳的原因铁缺乏和功能性铁缺乏－最常见和主要的原因慢性炎症、感染、肿瘤甲旁亢骨髓抑制、骨髓功能不良形成抗-EPO抗体Macdougalletal.(1992)Br.Med.J.304:225-226Hb(g/dl)Hypochromicredcells(%)静脉铁剂治疗增加患者对EPO治疗的敏感性i.v.ironi.v.irontime(weeks)time(weeks)接受铁剂治疗血透患者与一般血透患者比较MortalityHospitalization每一千患者每年P=0.08P<0.001为什么绝大多数血透患者存在缺铁现象？1mg/dlossedinurine,stool,sweat1mg/dabsorbedAdaptedfromBothwelletal.IronMetabolisminMan.

2nded.1979.体内铁代谢通路1mg/dabsorbedAbout4mg/dlossedduringdialysis0.5mg/dabsorbed1mg/dlossedinurine,stool,sweatAdaptedfromBothwelletal.IronMetabolisminMan.

2nded.1979.1.5mg1500mgDecreasedorDepletedDecreasedorDepleted透析患者体内铁代谢通路引起血透患者缺铁的原因（一）

血透过程中长期少量失血正常饮食每日摄入铁为1mg，相当于2ml血液的含铁量，因此长期少量失血足以引起缺铁每次治疗期间，部分血液残留在透析器的纤维及膜上反复采集血液标本凝血障碍引起无症状胃肠道出血、月经量过多血透患者食欲减退、胃肠道酸化能力减弱、应用磷结合剂等引起铁吸收减少患者接受促红素治疗，铁储备急剧减少血透患者每年失铁总量达1000~3000mg引起血透患者缺铁的原因（二）怎样判断患者是否缺铁？铁贮存铁转运红细胞铁正常铁缺乏低色素红细胞生成缺铁性贫血评价是否缺铁的实验指标血清铁

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不可信，随时间变化很大转铁蛋白

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代表转运过程中的铁，严重缺铁时上升转铁蛋白饱和率

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较好的指标，如<16%代表铁缺乏铁蛋白

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代表贮存铁，<100μg/l代表铁缺乏,

但体内有炎症状况时会上升转铁蛋白受体

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目前最好的指标，但检测非常昂贵血透患者缺铁的类型绝对铁缺乏（Absoluteirondeficiency）功能性缺铁（Functionalirondeficiency）网状上皮系统铁释放阻滞（REblockade）

转铁蛋白饱和度低下(<20%)

血清铁蛋白<100μg/l

典型缺铁性贫血的临床表现绝对铁缺乏

铁被螯合在网状内皮细胞系统中,其可利用速度无法满足EPO治疗的需要功能性缺铁的概念Eschbach,J.W.1992年首先提出，发表于BritishMedicalJournal316(2):73-78血清铁蛋白水平正常（100-600μg/L）转铁蛋白饱和度低下(<20%)低色素性红细胞比例增加(>5-10%)试用静脉铁剂有效(500mg)Functionalirondeficiency贮备正常、转运低下铁蛋白明显升高转铁蛋白饱和度明显降低对静脉铁剂治疗无反应必须首先纠正体内炎症状态网状上皮系统铁释放阻滞（REblockade）网状内皮系统不能将贮存铁释放给幼红细胞应用，可能和体内慢性炎症状态有关怎样补铁？OralIMIV目前美国不同铁剂应用状况0102030405060%ofpatientsPD(n=1104)HD(n=11‘955)38%48%5%41%54%8%noironoralintravenousNDT(2000)Vol.15,Suppl.4怎样补铁？OralIMIV推荐剂型静脉铁剂的种类蔗糖铁（维乐福®）低分子右旋糖酐铁（科莫菲）葡萄糖酸铁静脉铁铁核心与碳水化合物外壳氢氧化铁核心碳水化合物外壳核心大小与颗粒大小的顺序:

右旋糖酐铁>>蔗糖铁（维乐福）>葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁直径：2nm维乐福直径：3nm右旋糖酐铁直径：约22nmx6nm静脉铁剂的主要剂型蔗糖铁葡萄糖酸铁右旋糖酐铁种类分子量半衰期直接传递至转铁蛋白商品名FerrlecitVenoferINFeDDexferrum34,000~60,0005~6h~

1h40~60h是否否289,00~440,00165,000265,000静脉铁剂的安全性过敏反应游离铁的释放肝脏的毒性理想的静脉铁制剂维乐福具有上述这些条件，是一种最佳的静脉用铁剂。

理想的铁制剂维乐福右旋糖酐铁葡萄糖酸铁分子量30-100kDa43kDa>100kDa<50kDa足够稳定,不分解产生游离铁√√×特异性沉积在网状内皮系统，而不沉积在肝实质中√√×肾脏清除率低，无蓄积的危险√√×不包含缓慢降解的生物聚合体，无过敏反应√×(右旋糖酐)√维乐福–

组织毒性低维乐福的稳定性很好，在生理状态下没有游离铁释放,避免了游离铁的毒副作用以及生理性铁转运系统的铁负荷过重。维乐福中的铁特异性地与转铁蛋白结合.不会无控制地进入循环中，避免了非特异性与其他血浆蛋白结合而引起毒性。葡萄糖铁中的铁可以转运给所有类型的蛋白因此,几乎无局部组织反应和其他不良反应.右旋糖酐铁维乐福葡萄糖酸铁

肝实质组织网状内皮系统相关制剂Geisseretal.(1992)DrugResearch,42:1439-145210m4h4d14d10m4h4d14d10m4h4d14d铁在肝脏组织中的分布：用药10分钟，4小时，4天与14天后肝脏组织切片中铁沉积物的分布。安全的临床补铁制剂，其沉积物应主要位于网状内皮系统中。维乐福主要沉积在网状内皮系统维乐福–

组织毒性低维乐福–过敏反应发生率极低临床经验：问世50多年，应用超过50,000,000支过敏反应发生率极低维乐福：0.0046%1992-2000年，约367,000余名使用者中，仅17例发生过敏样反应，多与最初注射速度过快或维乐福过量有关。患者全部康复（无论是否治疗）右旋糖酐铁：0.6-2.3%不造成肝脏损害Aronoff,等人.维乐福在血液透析患者中的应用：铁补充疗法与维持疗法的安全性与效力。

KI2004;66:1193-1198.静脉铁制剂相关的超敏反应和死亡事件研究目的：比较两种静脉铁制剂（右旋糖酐铁和蔗糖铁）1型不良事件（AE）*的发生率数据来源：美国FDA的FOI监测数据库数据采集时间：1997年1月至2002年9月*1型不良事件包括类过敏反应、过敏反应、上呼吸道血管性水肿和风疹G.R.Bailieetal.NephrolDialTransplant(2005)20:1443-49维乐福®：

6年所有事件和致死事件发生风险最低报告数/100万剂100mg用量G.R.Bailieetal.NephrolDialTransplant(2005)20:1443-49维乐福®：1型不良事件发生风险最低风疹过敏样反应过敏反应上呼吸道血管性水肿报告数/100万剂100mg用量G.R.Bailieetal.NephrolDialTransplant(2005)20:1443-49静脉铁剂的主要剂型蔗糖铁葡萄糖酸铁右旋糖酐铁种类警告级别试验剂量给药方式商品名FerrlecitVenoferINFeDDexferrum一般一般黑框无须无须必须IVIVIV蔗糖铁安全性的多中心研究TSAT<20%,铁蛋白<100ug/L,orboth每次透析给予100mg，连续给予10次一个多中心、公开的IV期临床研究共涉及665个患者，其中63人曾有右旋糖酐铁过敏史，5人曾有葡萄糖酸铁过敏史，另12人有右旋糖酐铁和葡萄糖酸铁双重过敏史，共给予8583个剂量AronoffGR,etal.,KidneyInt.,2004,Vol(66):1193-1198

20%<TSAT<50%,100<铁蛋白<800ug/L,每周给予100mg，连续给予10次治疗组（337人）：预防组（328人）：结果低血压便秘瘙痒呕吐转氨酶升高皮疹腹泻头昏口干恶心味觉异常发生次数发生率每剂每人3323111112110.000350.000350.000350.000230.000120.000120.000120.000120.000120.000230.00128合计290.003390.00450.00450.00300.00450.00150.00150.00150.00150.00150.00300.01650.0436右旋糖酐铁维乐福葡萄糖酸铁分子量>100KDa化合物的稳定性高

组织毒性低 组织毒性低 组织毒性高

- 无游离铁释放 有游离铁释放

- 肝脏内无坏死 肝脏内有坏死DIAR过敏反应 无DIAR或过敏样反应 -静脉铁制剂的安全性Geisseretal.(1992)DrugResearch,42:1439-1452,Charytanetal.,AJKD(2001)37,300-7分子量43KDa化合物的稳定性中分子量<50KDa化合物的稳定性低维乐福组织毒性低，不引起肝脏损伤与其他静脉铁制剂相比，维乐福过敏反应和其他不良反应的发生率更低维乐福是不能耐受其它静脉铁剂治疗患者的备选方案静脉使用维乐福安全可靠静脉铁制剂的比较用量、用法

铁剂总需求量体重[kg]×（目标Hb-实际Hb）[g/l]×0.24*+贮存铁[mg]总铁缺乏[mg]=例60kg，Hb60g/l目标值为120g/l总铁缺乏[mg]=60×60×0.24+500=864+500=1349mg血透和血滤不会清除蔗糖铁和右旋糖酐铁Determinationofironsucrose(Venofer)orirondextran(DexFerrum)removalbyhemodialysis:a