中国新型冠状病毒防控、研究工作成果及肺炎疫情治疗药物分析

中国新型冠状病毒防控、研究工作成果及肺炎疫情治疗药物分析

一、新型冠状病毒防控进入关键时期

1、新型冠状病毒定义、特征及诊治

冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。动物冠状病毒包括哺乳动物冠状病毒和禽冠状病毒。哺乳动物冠状病毒主要为α和β属冠状病毒，可感染蝙蝠、猪、犬、猫、鼠、牛、马等多种动物；禽冠状病毒主要来源于γ、δ属属冠状病毒，可感染如鸡、麻雀、鸭、鹅、鸽子等多种禽鸟类。冠状病毒是一大类病毒，已知会引起疾病，患者表现为从普通感冒到重症肺部感染等不同临床症状，；例如中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）。

此次武汉发现的新型冠状病毒（2019-nCov）是一种以前尚未在人类中发现的新型冠状病毒，属于β属的新型冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60-140nm：

基因特征：与SARSr-CoV和MERSr-CoV有明显区别，目前研究显示与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性达85%以上。

理化特性：对紫外线和热敏感，56℃30分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂，氯已定不能有效灭活病毒。传染源及传播途径：目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的肺炎患者，即该病毒可以持续人传人，主要经呼吸道飞沫传播（打鼻涕、咳嗽），亦可通过接触传播（用接触过病毒的手挖鼻孔、揉眼睛等）

易感人群：人群普遍易感。老年人及有基础疾病者感染后病情较重，儿童及婴幼儿也有发病。

潜伏期：基于目前的流行病学调查，潜伏期一般为3-7天，最长不超过14天。

临床表现：目前对于新型冠状病感染的肺炎的症状尚缺乏足够临床资料，根据现有病例资料以发热、乏力、干咳，逐渐出现呼吸困难为主要表现，与普通感冒症状有差异。儿童病例症状相对较轻，少数患者病情危重。死亡病例多见于老年人和有慢性基础疾病者。

目前新型冠状病毒对确诊病例的诊断标准及治疗方式：

2、各层级积极应对，疫情防控工作快速推进

自新型冠状病毒性肺炎疫情发生后，中共中央、国务院高度重视，持续督导防控工作，并在1月25日成立疫情工作领导小组向湖北等疫情严重地区派出指导组，推动有关地方全面加强防控一线工作。2019年底武汉发现聚集性不明原因肺炎病例后，中国国家卫生健康委员会立即派出国家工作组和专家组赶赴武汉，与湖北省、武汉市共同研究落实疫情防控措施，持续推动疫情防控落实工作，实时监控疫情发生情况，快速发布一系列防治技术指南。医保局、财政部先和联合印发《关于做好新型冠状病毒感染的肺炎疫情医疗保障的通知》、《关于做好新型冠状病毒感染的肺炎疫情医疗保障的通知》，明确对确诊及疑似患者发生的医疗费用实施综合保障，个人负担部分由财政给予补助或适当补助。1月27日，各省市政府积极响应，全面部署防控工作，启动疫情通报机制和发热门诊专属通道。各层级积极采取应对措施，全国范围内短时间内建立了完善的疾病防控体系，疫情防控工作快速推进。

3、研究工作迅速推进，各领域成果显著

自疫情发生以来，全国专家及科研团队分秒必争，快速推进新型冠状病毒的研究工作，取得一系列成果，为病毒研究及疫苗、诊断、治疗的研究提供了有力的科学支持。1月8日，新型冠状病毒初步判定，1月10日，病毒的全基因序列便正式对外界公布，1月24日，中国疾控中心已成功分离我国首株新型冠状病毒毒种。国家病原微生物资源库发布了这一株病毒毒种信息和电镜照片，也公布了新型冠状病毒核酸检测引物和探针序列等重要权威信息。

疫苗研发进度理想，未来上市可期。疫苗目前针对新型冠状病毒临床主要还是以控制肺炎以及相关症状，防止进一步感染为主。疫苗是主动预防病毒的最好方法，其是切断病毒传播的有效方法，如果可以研发出疫苗，就可能及时阻断病毒的爆发和流行。目前病毒毒株已被分离，具备了研发疫苗的基本材料，多个研究团队积极开展研发，预计未来很快能够成功研发新型冠状病毒肺炎疫苗。澳大利亚、美国、加拿大多家研究机构及企业均表示正在进行相关疫苗的研发。

多个核酸检测产品已批准上市，为确诊提供有力支撑。截止2月1日，国家药监局已应急批准新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测8个产品，涉及企业包括达安基因、圣湘生物、捷诺生物、伯杰医疗、华大基因、之江生物，为新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控提供了快速、简便、精准的核酸检测方案，加速病例确诊，为患者追逐生命通道。

另外，1月26日，华中科技大学同济医学院附属协和医院表示，已在省内率先成立了新型冠状病毒核酸检测实验室，最快6小时内可出结果。该检测项目的开展有效地为疾病的诊断和治疗提供了快捷灵敏的检测，有效加快了疑似患者的诊断和治疗进程。下一步科室还拟继续加快检测速度，进一步扩大检测规模。

国内外加速研发治疗药物。新药临床研究领域，迄今国际国内还没有非常明确的特效药。目前国内外正开展研发攻关，加速临床研发进展。

专家表示，非典病毒、中东呼吸综合症病毒和新型冠状病毒都有一个和艾滋病毒相似的蛋白酶靶点，所以目前讨论比较多和可靠性较高的两类已知药物，一个就是针对艾滋病病毒HIV蛋白酶的抑制药物——洛匹那韦/利托那韦，而另一个则是针对埃博拉病毒的一款新型核苷类似物抗病毒药。国家卫健委已将治疗艾滋病的药物洛匹那韦/利托那韦片纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案第四版（试行版）》。

美国《新英格兰医学杂志》1月31日在线发表的一篇论文提到，美国首例确诊新型冠状病毒感染肺炎患者在患者使用药物Remdesivir（瑞德西韦）后临床症状出现了立竿见影的改善，Remdesivir属于核苷类似物，是RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成抗病毒。目前针对埃博拉病毒感染的临床研究进行到了II期阶段。国内卫健委专家组已联系美国吉利德公司，并申请remdesivir绿色通道。另根据《柳叶刀》的报道，武汉市金银潭医院已启动了抗HIV药物lopinavir和ritonavir联合治疗2019-nCoV感染的肺炎的随机对照试验。

4、各类病例持续攀升，疫情进展加速

确诊病例、疑似病例等各类数据加速攀升。随着新型冠状病毒肺炎潜伏期的逐渐暴露，以及疾病诊断不断提效，全国疫情数量不断攀升，截止2020年1月31日，全国（不包括港澳台）累计确诊病例11791人，共有疑似病例17988人，累计死亡病例259人，累计治愈出院病例243人。其中31日新增确诊病例2102人，新增疑似病例5019人，新增死亡病例46人，新增治愈出院病例72人。

湖北省各数据加速攀升，浙江、广东、河南确诊病例排名靠前。从各省份情况来看，截止2020年1月31日，湖北省累计确诊病例7153人，现有疑似病例13577人，累计死亡病例249人，累计治愈出院病例166人，新增确诊病例1347人，新增疑似病例3097人，新增死亡病例45人，新增治愈出院病例50人。

除湖北省，累计确诊病例排名前三的分别为浙江、广东、河南。香港、澳门、台湾累计确诊病例分别为13人、7人、10人。

感染已涉及全球22个国家，累计确诊病例122人。截止2020年2月1日14时，除中国外，全球共有22个国家感染新型冠状病毒肺炎，累计确诊病例122人，其中泰国、新加坡、日本位居前三，分别确诊病例19人、16人、15人。

5、WHO确认PHEIC，预计不会对中国造成重大影响

1月31日凌晨，世界卫生组织（WHO）突发事件委员会作出决定，宣布中国新型冠状病毒肺炎（2019-nCoV）已构成“国际关注的突发公共卫生事件”（PHEIC），该决定有效期为三个月，如疫情发生重大变化，总干事有权提早召开会议，解除紧急状态。

与历史事件对比

自2007年《国际卫生条例（2005）》正式生效实施截止目前，世卫组织共宣布了六次公共卫生应急事件，前五次分别为2009年的甲型H1N1流感、2014年的脊髓灰质炎疫情、2014年西非的埃博拉疫情、2015年的“寨卡”疫情，2018年刚果（金）埃博拉疫情。相比前五次公共卫生应急事件，本次新型冠状病毒疫情传染性高，死亡率低。

二、肺炎疫情治疗药物情况分析

根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，目前尚无针对性的特效抗病毒药物，在一般治疗的抗病毒治疗中：可试用α-干扰素雾化吸入（成人每次500万U，加入灭菌注射用水2ml，每日2次）；洛匹那韦/利托那韦每次2粒，一日二次。在重型、危重型病例的治疗中，除了呼吸支持、循环支持外，可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内（3～5天）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2mg/kg•d；可静脉给予血必净100mL/日，每日2次治疗；可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染；有条件情况下可考虑恢复期血浆治疗。

1、α-干扰素

干扰素是由人体细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的糖蛋白，分干扰素α、β、γ，其中干扰素α有抗病毒作用。干扰素的抗病毒作用主要通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，产生多种抗病毒蛋白，阻碍病毒核酸及蛋白合成抑制病毒复制，同时还可增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞活力，在抗病毒同时还可提高人体自身免疫力。

2、洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦现有适应症为：用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。洛匹那韦为HIV蛋白酶抑制剂，主要通过和病毒蛋白酶结合抑制蛋白酶功能，使产生的病毒颗粒不成熟且无传染性；利托那韦可抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，可增加洛匹那韦的血药浓度，从而提高抗病毒治疗效果。洛匹那韦与利托那韦联合用药,具有协同作用。

新型冠状病毒复制同样需要病毒蛋白酶的作用。洛匹那韦/利托那韦等针对HIV的蛋白酶抑制剂若能和冠状病毒蛋白酶结合抑制其正常功能，则也可以发挥抗病毒作用。已有体外研究表明，洛匹那韦/利托那韦能抑制MERS-CoV以及SARS-CoV的复制。SARS疫情时，中国香港学者将克力芝（洛匹那韦/利托那韦）联用利巴韦林治疗41名SARS病患，发现相对于111名单用利巴韦林治疗的患者，联合治疗的患者在症状出现后21天发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或死亡等不良事件的风险更低（2.4%vs28.8%）。因此，洛匹那韦/利托那韦可能对新型冠状病毒具有潜在治疗作用，但仍需临床数据包括更大样本量的进一步验证。

3、甲泼尼龙

针对重型、危重型病例的治疗，除了呼吸支持、循环支持外，可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内（3～5天）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2mg/kg•d。

4、阿比多尔

此外，在最新发布的《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》中加入了琦效（盐酸阿比多尔片）的用药推荐，并且相关报道显示已经有少量2019-nCoV感染患者使用阿比多尔后感觉有效。

阿比多尔为预防和治疗流感药物，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，对冠状病毒可能也具有一定效果。其通过抑制病毒表面的血凝素，阻止病毒在宿主细胞表面吸附内吞、融合，阻止病毒进入，从而阻断病毒复制，将病毒拦截在细胞外。在治疗流感的同时还能够诱导干扰素的生成、提高机体免疫力，对呼吸道合胞病毒、副流感、鼻病毒、冠状病毒等其他急性呼吸道病毒感染均有抑制作用，也可用于慢阻肺、病毒性肺炎等。在病原学不是十分明确的情况下，阿比多尔可能有更多获益。石药集团指出，阿比多尔片作为一种广谱抗病毒药物，对SARS-CoV的半数抑制浓度IC50为7.14µg/mL，对MERS-CoV的治疗指数是2.19，且为SARS和MERS冠状病毒治疗和预防专利药物。

5、肺炎疫情中医药分析

目前新型冠状病毒感染的肺炎疾病并无针对性抗病毒药物，中医药根据症候辨证施治是可行方案之一，根据北京市卫健委，北京24、25日各有一例新型肺炎患者经过中医药治疗及对症治疗，获得痊愈，显示出中医药在治疗新型冠状病毒肺炎中的潜力。

根据新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）的中医治疗：本病属于中医疫病范畴，病因为感受疫戾之气，各地可根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况，参照下列方案进行辨证论治：

目前包括湖北、广东、云南、天津、江西、甘肃等省根据卫健委的试行第三版方案，结合当时气候等地域特点、症候等经验，遵循中西医并重的原则，陆续出台了各地新型冠状病毒感染的肺炎的防治方案。其中湖北省新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第一版）提出依新冠病毒感染的肺炎临床特征，此病属中医疫病的范畴，其核心病机为“湿、毒、淤、闭”，病位在肺、脾，可伤络入血。关于中医预防方案有二：

防新型冠状病毒感染的肺炎一号方：苍术3g，金银花5g，陈皮3g，芦根2g，桑叶2g，生黄芪10g（开水泡，代茶饮，7-10天）防新型冠状病毒感染的肺炎二号方：生黄芪10g，炒白术10g，防风10g，贯众6g，金银花10g，佩兰10g，陈皮6g（煎服，每日一付，分二次，7-10天）。

除夕夜，湖北省中医院新型冠状病毒感染的肺炎中医药防治协定方（第一版）发布，根据国家中医药管理局《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）的通知》及《湖北省新型冠状病毒感染的肺炎中医药防治方案（试行）》，结合前期实际工作制定。其中针对预防期、流感期、肺炎期、康复期等等根据不同表征开出了建议处方。

根据天津中医药大学校长张伯礼介绍：针对新型冠状病毒，在中医药的临床使用上，病程早期可使用利湿化浊、清热解毒药协助抑杀病毒；中期的重点则是改善症状，控制病情转化，采用清热化痰、活血解毒药物等；后期则需要扶助正气、益气养阴、清除余热。

而在药物研究方面，将针对此次新型冠状病毒开展体外筛选实验，寻找有针对性的药物，以便临床推广应用。有可能参与实验的药物包括连花清瘟、抗病毒口服液、金花清感、藿香正气、热毒宁、清瘟败毒散等。

1月31日晚新华社官博称：记者31日从中国科学院上海药物所获悉，该所和武汉病毒所联合研究初步发现，中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒。

但目前该发现仍是初步研究，该药已在上海公共卫生临床中心、华中科技大学附属同济医院开展临床研究，对病人如何有效还要做大量的实验。根据世界卫生组织，到目前为止，还没有专门用于预防和治疗新型冠状病毒的药物。普通人请勿自行服用双黄连口服液，运用中医中药，脱离辨证论治都是不准确的，治病请遵医嘱。

应当重点强调的是：目前对于2019-nCoV还没有针对性的药物，传统的中医药关键在于辨证施治，治疗方法根据地域、个人症候的不同而有所不同，普通民众应当依据指南和遵从医嘱，对于中成药不应大肆囤货抢购。

6、肺炎疫情——冠状病毒药物研究

观点：目前尚无用专门于预防和治疗2019-nCoV的药物，面对紧急公共卫生事件，从头开发新药以及疫苗研发可能需要较长时间周期，远水解不了近渴，当下老药新用可能更加具有现实可行性。近期已有多家科研机构发现一批可能对新型冠状病毒有效的老药，然而其对新型冠状病毒的有效性仍然需要进一步的临床研究予以佐证，在对此抱有期望的同时也应保持客观。

考虑到策略三需要花费较长时间周期，远水可能解不了近渴，目前主要基于策略一、二的抗病毒治疗药物研究已经初步展现一些成果：

目前主要基于策略一、二的抗病毒治疗药物研究已经初步展现一些成果：

7、肺炎疫情疫苗研发

除了治疗性药物，疫苗研发亦在路上。国内方面，科研单位层面已开始疫苗研发。中科院武汉病毒研究所正在开展新型冠状病毒感染的抗病毒药物筛选、动物模型建立、疫苗研发等工作。中国疾病预防控制中心也在研发疫苗，该中心全球首发第一株新型冠状病毒毒株信息，为研制疫苗奠定了基础。同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微(上海)生物科技有限公司合作推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发，该项目已紧急完成立项备案。香港大学某团队称已分离病毒毒株用于研发疫苗，下一步将进入动物试验，之后将进行人体试验。

国外方面，美国国立卫生研究院正与许多合作方一起研制针对新冠病毒的疫苗。其中一个合作方是Moderna的公司，其正利用一种mRNA平台进行疫苗的开发，而mRNA疫苗近来也逐渐引起较高关注。与传统的疫苗相比，mRNA疫苗可能具有多种优势：（1）mRNA疫苗的安全性能得到保障；（2）mRNA疫苗的疗效可能较为乐观；（3）mRNA疫苗规模化量产的周期可能较短。在中国首先分离出新冠病毒并将其基因序列发布在公共数据库上后，国外方面可快速利用最新技术提取到此次新冠病毒特有的糖蛋白凸起的基因，并用其作为疫苗开发的免疫原。目前此项工作正在进行当中，谨慎乐观估计疫苗将在未来三个月内进入一期临床试验。预计在进入一期临床试验之后，还需要再花三个月的时间获取新疫苗的安全性和免疫原性数据，之后才能进入二期临床试验。在进入二期临床试验之后，下一步工作会视疫情到时的发展来决定。虽然美国方面当时为SARS研制出已通过一期临床试验的疫苗，但最终没有用到SARS疫苗，目前其依然会以研制出可大规模投放的抗新冠病毒疫苗为目标来进行研发工作。

目前，Moderna公司的临床研发管线中有多款“预防性”的疫苗产品，其中进展最快的一款在研疗法为mRNA-1