大肠癌治疗从外科走向规范化多学科综合治疗

大肠癌治疗

—从外科走向标准化多学科综合治疗复旦大学肿瘤医院蔡三军2021-5一、肠癌防治任重道远全球大肠癌发病状况全球2002年结直肠癌发病102.3万死亡 52.9万现患 280万死亡/发病比：51.8%发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌WHO2002统计资料美国大肠癌发病状况美国2021年：新发病例148,810死亡病例49,960常见肿瘤第三位肿瘤致死第三位死亡/发病比33.6%资料来源：Jemal.CACancerJClin.2021;58:71.区域侵犯远处转移19%39%36%局部侵犯远处转移区域侵犯不同分期相应的5年生存率Survival(%)90%68%10%010203040506070809010068%90%诊断分期局部侵犯中国大肠癌发病状况中国结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位死亡率仅次于肺、肝，胃癌位于第四位结直肠死亡/发病比57.5%每年近10万患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加万〔人数〕年份每年10万以上患者死于结直肠癌*杨玲等.中国卫生统计，2005；22〔4〕：218-231上海市恶性肿瘤报告〔2006〕2006年全市恶性肿瘤发病例数47770例全市恶性肿瘤发病率350.47/10万结直肠癌男性3231例，第三位，结直肠癌女性2894位，第二位全市结直肠癌6125例，列第二位(12.8%)上海CDC：2021上海市恶性肿瘤报告上海市结直肠癌发病率〔2006〕男性粗发病率47.21/10万女性粗发病率42.64/10万0－74岁男性累积发病率3.05％(期望寿命79.6岁〕0－74岁女性累积发病率2.35%〔期望寿命83.4岁〕上海市常见恶性肿瘤死亡/发病比率————————————————————————

瘤别男性比率女性比率————————————————————————肺癌0.930.88肝癌0.910.92食道癌0.900.85胃癌0.750.72结直肠癌0.490.49乳腺癌

0.25___________________________________________

二、肠癌诊治差距明显

美国和西欧大肠癌发病分期

2003(n≈300,000)StageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%瘤别80年代90年代2005年结肠癌5.75.48.89直肠癌5.69.68.99上海大肠癌确诊时Ⅰ期病例〔％〕上海市CDC2021中美大肠癌的治疗差距〔1〕患者诊断病期差距

国外期肠癌的比例25％左右国内期肠癌一般小于10％一期肠癌五年生存率为93－95％早期肿瘤诊断率较低的原因：

患者因素－普查、筛查、及时就诊医生因素－肿瘤意识、知识更新医疗条件－设备、经济状态美国不同治疗分期死亡率上海市大肠癌生存分析2002瘤别性别地区病例数观察生存率%中位生存期一年二年三年四年五年天月结肠癌男性市区88568.2557.4049.3845.3142.03106736郊区60267.1154.9850.0045.8543.02109537全市148767.7956.4249.6345.5342.43107536女性市区86767.9455.4848.1043.4840.60100133郊区61971.2460.1053.6350.2447.98149950全市148669.3157.4050.4046.3043.67113138直肠癌男性市区62374.1662.2852.9747.5143.50129443郊区53274.4460.3451.5047.5643.98123441全市115574.2961.3952.2947.5343.72127142女性市区52677.1965.9758.9452.6650.00182561郊区49076.3364.4958.1653.0650.61--全市101676.7765.2658.5652.8550.30--上海CDC2021中美大肠癌的治疗差距〔2〕治疗方法和手段差距：手术治疗〔标准度〕辅助治疗〔应用率、标准度〕姑息化疗〔应用率、标准度〕综合治疗〔应用、标准〕

医生差距：知识理念、知识更新、专业化患者差距：理解力、经济承受力医疗条件：放疗设备、昂贵医药、根本医疗中美大肠癌的治疗差距〔3〕标准治疗---历史的、根底的综合治疗---现实的、差距明显个体化治疗---开展中、未来的三、外科治疗独领风骚

(1826-1990)大肠癌外科开展史Littre1710第一次肠造瘘术Lisfranc1826第一次成功切除直肠Reydard1833第一次执行乙结肠切除Amussat1839常规进行结肠造瘘术Czerny1884经腹会阴直肠肿瘤切除Miles1908标准经腹会阴切除Hartmann1923Hartmann术Babcock1932直肠经腹肛管拖出术Dixon1939直肠前切除80年代结肠癌手术疗效MonashMSKCC杭州肿瘤上海瑞金上海肿瘤例数（年份）615（1980）703（1980）123（1982）302（1983）261（1985）Dukes’A8869.2562.0910093.25Dukes’B7869.2562.0974.7482.70Dukes’C6052.1938.92C1:45.18C2:28.4473.625年生存率（%）7675.961.8272.7983.8480年代直肠癌手术疗效

St.Mark’sMSKCCMonash上海瑞金上海肿瘤例数（年份）1370（1984）495（1980）1061（1980）619（1983）859（1985）Dukes’A85.6778898.0593.99Dukes’B67.5777668.4370.61Dukes’C41.34141C1:39.66C2:10.2143.385年生存率（%）636966.9166.6复旦肿瘤医院直肠癌疗效回忆对照1985-20051956-1985直肠癌〔AR〕直肠癌〔AR+APR〕844〔859〕I期：94.2593.99〔+0.26〕II期：84.4670.61〔+13.83〕III期：62.9043.38〔+19.52〕五年生存75.6066.60〔+9.00〕肿瘤外科治疗仍在开展外科开展：新概念：TME、CRM、新技术：超声刀、Ligsure、吻合器新方法：腹腔镜手术、内镜切除、TEM新认识：DM、肝、肺转移切除主要价值：减少创伤，改善生活质量、提高手术平安性

注意：上述改变多数未改变治疗生存结果国内外研究资料的启示外科仍然是最重要的肿瘤手段外科切除的技术和标准是疗效的根底外科的技术仍然在开展外科进一步改善生存非常困难进一步提高生存主要靠综合治疗四、多学科治疗势在必行

(1990-)2007恶性肿瘤治愈方式60%arecuredbysurgeryalone10%arecuredbyradiotherapyalone4%arecuredbychemotherapyalone26%arecuredbythecombinationofsurgery,radiotherapyand/orchemotherapy英国恶性肿瘤处理

TheLawsays2007AllpatientswithpossiblecancerMUSTbeseenbyaspecialistwithin2weeksofpresentationtotheirfamilydoctor(GeneralPractitioner)Alldiagnosticinvestigations

MUSTbecompletedwith4weeksAllpatientswithaconfirmeddiagnosisofcancerMUSTbediscussedbytheappropriateMulti-DisciplinaryTeambeforetreatmentcommencesTreatment

MUSTcommencewithin31daysoftheconfirmeddiagnosisofcancer治疗方案设计

-无论怎样强调也不过分循证医学依据为根底的临床研究肿瘤状况：定位、定性、定量、定期全身状况：年龄、重要器官功能、组织结构及变异医院设备、条件医务人员知识及技术能力患者的要求及理解力家属的要求及承受力费用／效益分析社会经济价值，损失的生命年个体化治疗融入在基于循证依据的标准治疗中疗效及治疗本钱的卫生经济学评估植根于治疗的总本钱在医疗行为的社会舆论及法律环境背景下多学科综合治疗综合治疗是根据患者的身心状态、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围〔病期〕和开展趋势，结合细胞、分子生物学改变，有方案的、合理的应用现有的多学科治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度的改善患者的生活质量和生存时间。

大肠癌综合治疗的几种模式传统模式：手术治疗手术治疗－辅助化疗〔结肠癌〕手术－放化疗〔直肠癌〕放化疗－手术－化疗〔直肠癌〕化疗－手术治疗－化疗〔肠癌肝转移〕手术＋化疗＋生物基因治疗〔晚期肠癌〕结肠癌的辅助化疗

外科+内科标准的大肠癌的辅助治疗选择结肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助化疗结肠癌的新辅助化疗？结肠癌的辅助放化疗？直肠癌辅助治疗12CM以上直肠癌－辅助化疗12CM以下直肠癌－辅助治疗新辅助放化疗辅助放化疗肠癌肝转移的姑息性化疗—切除？新辅助化疗—切除—辅助化疗？Ⅰ期结肠癌的辅助化疗

鉴于：Ⅰ期结肠癌的90－95％的5年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗副作用以及费用

一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的II期患者辅助治疗：反对意见INT-00351IMPACTB22

ASCOmeta-analysis31.MoertelCGetal.JClinOncol1995;13:2936–43

2.IMPACTB2Investigators.JClinOncol1999;17:1356–63

3.Bensonetal.JClinOncol2004;22:3408–19II期结肠癌辅助治疗:研究数据TrialsanalysednRelativeriskreduction(%)significantp-value?Absolutegain(%)INT-0035131831no8IMPACT-B251

01617no3ASCO-B2123

73214no-NSABP41

56430--Netherlands146819*--CKVO146026*-8QUASAR-113

23822yes4Japan32

29522no5MOSAIC157624†-5*OS;†high-riskpatientsIII期肠癌的辅助化疗期别例数5年生存率————————————————————————单纯外科2021050%————————————————————————外科+辅助化疗1250570%————————————————————————GreeneF.AnnSurgAssoc.Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认1.00.80.60.40.20.0StageIIStageIIIFollow-up(years)Surgeryalone:66.8%Surgery+FU-based

chemotherapy:72.2%Surgeryalone:42.7%Surgery+FU-based

chemotherapy:53.0% 0 1 2 3 4 5 6 7 81.00.80.60.40.20.0Sargentetal.JCO2021

∆=5.4%

p=0.026 0 1 2 3 4 5 6 7 8∆=10.3%

p<0.00018-yearOS8-yearOS辅助治疗的生存优势:

20,898例病患的证据辅助化疗方案90年代------5FU/CF金标准X-act研究------希罗达>5FU/CFMosaic研究------Folfox>5FU/CFNo16968研究------Xelox>5FU/CFNCCN指南辅助化疗推荐Ⅱ期T3N0M0〔低危〕5FU/CF希乐达单药临床试验或观察Ⅱ期T3N0M0〔高危〕+T4N0M05FU/CF希乐达单药mFOLFOX临床试验或观察Ⅲ期5FU/CF希乐达单药mFOLFOX直肠癌的辅助治疗

辅助化疗

新辅助放化疗

辅助放化疗直肠癌的辅助化疗12CM以上的直肠癌辅助治疗同结肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助放化疗NCCTG79-47-51比较术后放疗〔45Gy-50.4Gy〕与术后放化疗〔放疗联合5-Fu+MeCCNU〕的疗效.研究进一步证实了GITSG的结果：放化疗联合较单纯放疗明显提高了无病生存率〔58%与38%，p=0.0016〕明显提高了局控率〔86%与75%，p=0.036〕。

辅助放化疗的预后

SeriesLocalfailure(%)SurvivalGISTG71751154%(8-years)79-47-511453%(5-years)86-47-519-1160-70%(4-years)INT01149-1378-80%(3-years)NSABPR-02862-65%(5-years)直肠癌的辅助放化疗美国国立癌症中心〔NCI〕1990年治疗会议达成的共识是，T3和/或N1-2患者，术后标准的辅助治疗是放化疗的综合治疗NCCN指南指出：12CM以下直肠癌T3、4N+患者需要术后辅助放化疗+化疗〔半年〕术前放疗的疗效(80s)多项大宗研究：8项认为显著降低复发率2项降低复发，显著提高生存率术前放疗的疗效Camma的14项术前放疗荟萃分析:术前放疗显著降低局部复发率

OR=0.49;CI0.38-0.62;P<0.001显著降低总死亡率

OR=0.84；；P<0.03显著降低癌症相关死亡率

OR=0.71;CI;0.61-0.82;P<0.001CAO/ARO/AIO94(德国研究)

50.4GyCI5-FuSurg5-Fux4T350.4GySurgCI5-Fu5-Fux4NEJM，351：1731-1740，2004CAO/ARO/AIO94(德国研究)5-Ypreop（％）postop（％）PcompleteRT9254<0.001CompleteCT8950<0.0013-4acutetoxicity27400.0013-4latetoxicity14240.01pCR80<0.001SP39190.004LF6130.006DM36380.84DFS65680.80OS74760.32新辅助放化疗治疗结果ResultsEORTCFFCDPolishGerman急性毒刑反应54%15%18%27%完全有效13.7%11.7%16%8%保肛率55%53%58%69%局部复发率8.7%8%-6%总生存率65%67%-74%LisaMASCO2005直肠癌的新辅助放化疗12CM以下的直肠癌新辅助放化疗是T3、4，N+直肠癌治疗的金标准肛管鳞癌的治疗

放化疗+外科肛管癌的外科治疗1980年以前：局部切除直肠癌根治术+腹股沟淋巴结清扫术是肛管鳞癌的标准治疗5年生存率20-70%局部复发率50-70%肛管癌的放化疗治疗1980年后：放射治疗+5FU/MMC放射治疗+5FU/DDP无淋巴结转移-5yrs85%伴淋巴结转移-5yrs58%外科治疗：放化疗后的局部切除放化疗失败后的挽救性切除大肠癌肝、肺转移的治疗

外科+化疗

肿瘤外科+肝外科+化疗科

肿瘤外科+胸外科+化疗科欧洲结直肠治疗组建议：

结直肠患者新疾病分期系统提案M0-没有发现转移灶M1a-转移灶可切除患者〔不考虑部位〕M1b-转移灶可能被切除〔化疗后可能〕M1c-转移灶不大可能被切除〔根本不可能〕可切除的边缘可切除的数目Size不可切除的手术化疗+手术

化疗…如何增加肝转移治愈性切除的可能性?经典切除：<10%?改变切除观点:增加切除10%？新辅助化疗后切除：增加切除10-15%？新辅助化+靶像：增加切除5%？大肠癌肝转移手术切除率从10-％增加到30-40%？，治愈率从3％上升到＞10％？肝转移治疗现状及展望80–85%unresectable10–15%resectable

Resection30%?2,3

RR~40-70%1,2,3CT32–80%notresectableaftersingleagentin1stlineTriplettherapyDoublet+biologic?大肠癌肝转移治疗原那么能切除的积极切除切除后如肝内复发,可切除的争取再切除不能切除的争取化疗后切除潜在可切除者争取最积极新辅助化疗化疗至肿瘤可切除时就切除大肠癌肺转移直肠癌肺转移占复发转移患者33%大肠癌肺转移治疗原那么同肝转移肺转移切除后的5年生存率20-40%晚期大肠癌的治疗

化疗+靶像治疗晚期大肠癌的内科治疗治疗/药物中位生存--------------------------------------------------------------最正确支持治疗6月5FU/CF12月希乐达12月FOLFOX16-18月FOLFIRI16-18月FOLFOX-FOLFIRI(续贯)20月FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗24-30月FOLFOX/FOLFIRI+贝伐单抗24-30月大肠癌多学科综合治疗

多学科开展多学科恰当结合意识认识多学科组织结构多学科程序保证多学科多学科队伍的组成放疗科大肠外科化疗科病理科内镜中心放射诊断多学科综合治疗超声科核医学科临床诊断新辅助化疗手术辅助化疗一线化疗二线化疗…定期随访大肠癌多学科协作组相关制度

大肠癌专科门诊疑难病例讨论〔每周1次〕学术讲座〔每周1次〕大肠癌研究工作会议〔每月1次〕大肠癌中心学术会议〔每3月1次〕多学科讨论网络系统大肠癌网站：SHCRC制定和修订医院大肠癌多学科诊治指南五、综合治疗需要标准

在综合多种因素情况下，基于循证医学的治疗原那么，各相关科室医师通力协作，病人及家属的配合下，标准设计治疗方案、标准执行方案，包括预防、诊断、治疗、标准随访的全过程，以到达治疗的最正确效果。

标准化诊断治疗标准化治疗方案设计治疗方案设计标准化〔多学科讨论〕标准化治疗方案的现实标准是参考治疗指南治疗指南是专家经验和循证医学的结晶治疗指南是不断修正的各大肿瘤中心均有