近视发病机理研究进展

近视发病机理研究进展

Summary近视作为一种全球性疾病，成为了备受国内外关注的公共卫生问题。近视的发病机制目前尚不清楚，主要与长时间近距离用眼，缺少户外活动，遗传等因素有关。有研究结果显示，周边离焦、形觉剥夺、视网膜神经介质以及炎症反应等在近视的发病过程中产生重要作用。本文参考近年来学界有关近视发病机理的各种基础实验以及临床试验研究新进展进行综述。Keys近视；发病机理；综述0前言近年来，随着我国青少年近距离用眼增加，户外活动减少，我国青少年近视发病率呈逐年升高趋势[1]。近视是一个全球性公共健康问题，是目前发病率最高的眼病之一，以东亚或东南亚的城市地区患病率最高[2]。近视的发病机制目前尚不清楚，主要与长时间近距离用眼，缺少户外活动，遗传等因素有关。有研究结果显示，周边离焦、形觉剥夺、视网膜神经介质以及炎症反应等在近视的发病过程中产生重要作用[3-5]。在近视发展过程中，近视患者眼轴不断增长所造成的视网膜机械性牵拉，使视网膜拉伸变薄，造成脉络膜和视网膜供血障碍，导致一系列近视性视网膜变性的发生。近视与白内障、青光眼、视网膜病变的发病都有一定关系[6-8]。本文通过运用解剖生理、病理、遗传、药理及生物力学等基本科学原理对有关近视发病机制研究资料和各种学说进行深入分析，探讨目前近视眼的主要发病机制。1离焦性近视一些流行病学研究表明，近视在经济发达地区更常发生，在学生、计算机用户、受过高等教育的群体中，近视的比例更高[9-10]。有证据表明，人眼近距离工作的强度可能比人眼近距离工作的时间所产生的影响更为重要，在执行需要增加用眼强度的任务（如显微镜）的人群中，近视也会增加[11]。这些关于近距离工作和近视之间的研究发现，当受试者在执行近距离工作任务时，它将最佳聚焦平面放在视网膜后面（远视离焦）[12]。这种观察产生了这样的结论，即由远视离焦产生的光学模糊可能是驱动眼睛过度生长并导致近视的信号。这一理论得到了大量动物研究的支持，这些动物研究发现，使用负透镜的视觉输入会导致鱼、鸡、猴等动物的眼球过度生长和近视。在许多文献中，这一理论得到了大量动物实验研究的支持[13-16]。周边离焦是指周边视网膜的屈光不正状态，近年来，大量动物模型的屈光发育研究表明：周边离焦可能在控制眼球生长和近视的形成过程中起到了重要作用。在实验模型中，观察到视网膜的相对远视离焦会导致眼轴伸长，而相对近视离焦会减缓或抑制眼睛的生长。对近距离任务的调节反应不准确或不足会导致视网膜中央的远视离焦，并被认为这也可以导致眼轴伸长[17]。事实上，在大量近视眼的案例中发现了调节滞后的现象。最近对动物模型的观察表明，外围视网膜可以支配和驱动正视，还发现外围视网膜的远视离焦可以驱动眼轴伸长。此外，近视眼被发现患有相对周边性远视，然而，相对周边性远视与近视的发生和发展之间的关系并不完全清楚[18-19]。包括雏鸡和猴子在内的几种动物的研究结果表明，它们的眼睛能够通过改变后房形状对远视或近视离焦做出反应。当只在一半视网膜施加离焦或在两个半视野施加不同符号的离焦时，会产生不对称的眼睛延长。实验证明，假定的视觉引导的眼睛生长机制倾向于识别离焦，并根据其信号调整轴向生长，即使在切割视神经的情况下也是如此。结论是，散焦信号识别和眼睛生长调节背后的机制必须位于眼睛内，并以某种方式独立于中枢神经系统，同时必须保持大脑活动，正视才能成功[20-21]。当幼年恒河猴被用中央开口扩散器饲养时，动物的周边视力被剥夺，只允许清晰的中心凹视力，导致眼轴伸长。然后，这些猴子接受另一种实验，即中心凹切除剥夺了它们的中心视力，只允许清晰的周边视力，同样会导致眼轴伸长。在灵长类动物中，中心凹视觉对于正视化的发生并不是必需的，而周边视网膜的视觉体验可能同样对眼生长的调节起重要作用。有学者报道：当周边视网膜和中央视网膜的视觉信号存在冲突时，周边视网膜的视觉信号在控制眼球生长和屈光发育过程中起到主导作用[22]。2形觉剥夺性近视形觉剥夺性近视理论于1977年提出。通过对新生恒河猴的眼睑进行缝合的实验，发现实验恒河猴被缝合的眼球出现明显的轴性近视。根据研究需要，一些学者对树鼠、鸡、老鼠、大鼠、豚鼠等动物的眼睛进行了近视实验研究。研究证实，幼年动物的形觉剥夺会导致眼轴的异常生长和明显近视的形成[23-25]。豚鼠的眼球结构和正视化机制与人类相似，因此在近视的研究中得到了广泛的应用。高度近视的形成机制非常复杂，其中，局部视网膜调节是目前研究的热点。研究表明，近视眼的眼轴长度增加，并在其中观察到血管变化，如视网膜血管减少和缩窄[26]。研究表明，随着近视屈光不正程度的增加，脉络膜血流产生的眼部脉搏幅度也会降低，在近视的形成过程中观察到了循环障碍[27]。超氧化物歧化酶作为抵抗氧化应激的第一道防线，是视网膜酶促抗氧化防御系统的重要组成部分，在一定程度上可以提高内源性过氧化物的解毒活性。有学者观察到，形觉剥夺雏鸡近视眼视网膜中的超氧化物歧化酶活性降低。同时，近视眼受试者玻璃体中丙二醛水平的升高强烈表明视网膜脂质过氧化参与了人类近视性白内障的发生，高度近视患者房水中氧化应激水平和代谢活性低于对照组[28-29]。一系列证据表明脂质过氧化可能与重度近视的发病机制有关。据目前的研究表明，形觉剥夺主要通过局部视网膜机制调节巩膜生长，并可导致视网膜内多种神经递质和生长因子表达的改变。这些神经递质和生长因子作为一级信使作用于视网膜色素上皮细胞和脉络膜，产生二级信使，从而影响细胞外物质的合成或降解。结果，巩膜被重塑，眼轴延长，从而导致近视。哺乳动物巩膜中的胶原蛋白约占巩膜的90%。其中，I型胶原占巩膜胶原总量的大部分。巩膜调节异常会导致眼球生长发育过程的功能障碍，最终导致眼轴生长与屈光状态不相容，甚至导致屈光不正[30]。有学者观察到豚鼠形觉剥夺后巩膜中胰岛素一号生长因子（IGF-1）、信号传导与转录激活因子3（STAT3）和基质金属蛋白酶2（MMP-2）的表达增强，并导致豚鼠近视。随着剥夺时间的延长，IGF-1、STAT3和MMP-2的表达呈递增趋势。信号传导与转录激活因子3（STAT3）是STATS家族的成员之一，参与细胞增殖、分化和细胞周期等一系列生理变化。细胞质中的STAT3单体本身是不活跃的，STAT3的激活主要依赖于JAK酪氨酸激酶。STAT3介导多种细胞因子和生长因子的信号转导到细胞核，从而影响靶基因的转录，调节细胞功能，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)是STAT3信号转导通路的下游靶基因之一。有研究发现基质金属蛋白酶-2(MMP-2)是调节近视后巩膜重塑的重要基因，在近视的发生发展过程中起着重要作用。1996年，Jones等人对基质金属蛋白酶-2与近视的相关性进行了一项研究。他们发现，形觉剥夺性近视患者的肌原纤维明胶酶A活性显著增加。Rada等还发现形觉剥夺性近视模型的后部巩膜基质金属蛋白酶-2活性明显高于对照眼[31-32]。IGF-1被认为参与细胞增殖、分化、凋亡、血糖维持和免疫功能调节等多种生物学过程。同时，IGF-1在眼睛中广泛表达，并参与多种眼科疾病的发生发展。从功能上讲，IGF-1R在雏鸡后巩膜有表达。随着眼球生长速度的加快，IGF1RmRNA在遮盖眼后极部巩膜中的表达随着遮盖时间的延长而显著增加。Penha等人研究表明，将IGF-1注射到鸡眼玻璃中会导致屈光度改变和眼轴伸展，从而导致眼睛形状的改变。除了动物实验，有学者还发现高度近视与IGF1之间存在遗传联系。遮盖后，眼后极部巩膜中IGF-1受体的mRNA水平显著高于对照眼[33]。以上结果提示，基质金属蛋白酶-2和胰岛素样生长因子-1可能参与形觉剥夺性近视的形成。相关分析表明，在剥夺的不同阶段，巩膜组织中基质金属蛋白酶-2和胰岛素样生长因子-1的表达呈显著正相关。证据还表明，近视形成过程中基质金属蛋白酶-2和胰岛素样生长因子-1的过度表达可能与巩膜重塑有关。然而，调控巩膜重塑的具体信号通路仍未完全阐明。近视发病的危险因素3.1光的色度和光谱组成有证据表明，环境光的色度和光谱组成可能会影响眼轴的生长。眼睛的纵向色差意味着不是所有的波长都相等地聚焦在视网膜上，因此导致远离视网膜聚焦的波长的对比度降低。远视离焦在很大程度上降低了长波长成分的对比度，导致视网膜图像色度模糊，这可能是眼轴延长的原因[34]。光的光谱组成对豚鼠的眼睛生长有显著影响。豚鼠在长波长光饲养下的近视屈光度明显高于混合波长光饲养的豚鼠和白光饲养的豚鼠。短波长光饲养的豚鼠远视发生率显著高于中波长光饲养的豚鼠和宽带光饲养的豚鼠。蓝光下饲养的豚鼠玻璃体深度也小于中波长光饲养的豚鼠和宽带光饲养的豚鼠。与蓝光或白光饲养的豚鼠相比，红光饲养的豚鼠近视增加，眼轴显著延长[35]。这些结果提示，暴露在较短波长的蓝光下对近视有保护作用。由于日光主要由蓝光组成，观察到的户外活动时间和人类近视抑制之间的联系可能与光的光谱组成有关。3.2血液中维生素D水平升高在一项针对13至25岁受试者的横断面研究中，血液维生素D水平与近视呈负相关，近视眼的血液维生素D水平比非近视眼低3.4ng/ml。血清维生素D水平与屈光不正呈正相关，与血清维生素D水平较低者相比，血清维生素D水平较高者患6.00D以上高度近视的可能性较小[36]。另一项对韩国年轻人的横断面研究显示，近视眼患者的血清维生素D水平明显低于非近视眼患者。与维生素D水平充足的人相比，维生素D缺乏的人近视的可能性更大[37]。同样，在7至15岁的英国儿童中，总维生素D水平在较长时间户外活动的儿童中显著较高；然而，在控制了户外时间后，血液维生素D水平与近视事件无关，这表明血液维生素D水平可能是户外时间的生物标志物。花更多时间在户外的儿童可能会增加暴露在紫外线-B(UV-B)辐射中，血液中维生素D水平也会更高。维生素D受体(VDR)多态性与中低度近视相关[38]。然而，当考虑到-4.00D以上的近视和其他种族时，这些多态性并不显著。虽然维生素D受体基因多态性与近视有关，但这些基因多态性的功能作用尚不清楚。这些相关的多态性可能是非功能性的，导致无法获得任何与屈光不正一致的关联。据推测，日光暴晒后继发的维生素D水平增加可能通过其抗增殖作用调节巩膜生长来抑制近视，或者对于参与调节的平滑睫状肌的功能可能非常重要，以便在远距离和近距离都能获得清晰的视网膜像。3.3户外活动与近视为了防止近视的发展，讨论最多的行为干预是户外活动与光照。一些研究发现，户外光照暴露与近视的发病率和患病率有关，一些证据表明户外光照暴露减缓了近视的发展[39]。动物实验已经证明了增加环境照明的好处。在小鸡实验中，低照度环境是近视的危险因素，而高照度(15,000勒克斯)有效地降低形觉剥夺性近视。另一项研究表明，户外光照可以减缓小鸡、猕猴和树鼠的剥夺性近视，也可以减缓小鸡和树鼠在阴凉处(晴天约15000勒克斯)引起的晶状体诱导的近视。然而，光线对晶状体诱导近视的影响较小。通过在雏鸡身上识别这种现象的潜在机制，研究发现，阳光诱导视网膜释放多巴胺，防止眼球增大，并抑制轴向伸长[40]。如果光剥夺和低环境照度抑制了雏鸡的多巴胺受体，轴向延长不会受到抑制，近视改变会增加。此外，一些研究报告称，近视与阳光有关。阳光可以促进皮肤产生维生素D，从而影响屈光发育，刺激视网膜神经元分泌多巴胺来调节巩膜，防止眼睛伸长。虽然大多数研究已经证明体育活动与近视无关，但一项研究表明，户外时间和体育活动都与近视有关，而且户外时间被认为在预防近视方面更有效[41]。3.4大气中PM2.5和氮氧化合物与近视的关系近视是由复杂的遗传和环境因素引起的。台湾学者通过从台湾国民健康保险研究资料库和台湾空气质量监测资料库收集资料，对15822名儿童进行队列研究发现近视发病率随暴露于颗粒物(PM2.5)和氮氧化物(NOx)浓度的增加而增加，在动物实验中，PM2.5通过促进炎症诱导地鼠近视，与对照组相比，白藜芦醇治疗可以抑制近视。PM2.5组眼轴长度变化为0.386±0.069mm，对照组为0.287±0.086mm，白藜芦醇组为0.257±0.059mm。为我们提供了暴露于环境空气污染物与近视发病机制相关的临床和实验证据。综上所述，暴露在空气污染中可能会促进近视的发展。PM2.5和NOx会增加眼表炎症，继而导致视网膜炎症，增加近视的风险[42]。炎症在近视发病机制中的作用仍然被低估。4小结综上所述，对于近视发病机理的研究仍面临极大的困难与挑战，近视的发生是多种因素共同作用的结果，其中遗传和环境因素在近视的发展中其主要作用。目前周边离焦、形觉剥夺是近视发病机制研究中的热点问题。但炎症因素、环境因素、基因影响以及各种视网膜神经介质在近视发展过程中所产生的重要影响仍不可忽略。但如何通过充分研究近视形成的病因和探索近视在发生发展过程中眼球所产生的变化，来很好的控制近视的发生?或者如何减少近视所带来的一系列并发症?以及如何从组织结构上治疗近视?在未来的一段时间内仍然是研究人员所面临的主要问题。所以，需要更多对于近视发病机制的实验研究以及临床病例分析，来指导临床中控制近视和治疗近视。Reference吕帆、陈屹雅.近视眼流行病学研究的迭代与意义.中华眼科杂志2021.57.[4]:245-250.董彦会.2000—2050年全球近视和高度近视的患病率及趋势研究[J].中华预防医学杂志,2017,51(4):294.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.04.004.郭芳,魏瑞华,吴绵绵,等.近视动物模型及发病机制的研究进展[J].眼科新进展,2018,38(5):490-496.DOI:10.13389/ki.rao.2018.0115.BOWREY,HANNAHE.,ZENG,GUANG,TSE,DENNISY.,etal.TheEffectofSpectacleLensesContainingPeripheralDefocusonRefractiveErrorandHorizontalEyeShapeintheGuineaPig[J].Investigativeophthalmology&visualscience,2017,58(5):2705-2714.DOI:10.1167/iovs.16-20240.ZHAO,WEN,BI,AI-LING,XU,CHAO-LI,etal.GABAandGABAreceptorsalterationsintheprimaryvisualcortexofconcavelens-inducedmyopicmodel[J].Brainresearchbulletin,2017,130173-179.DOI:10.1016/j.brainresbull.2017.01.017.魏文斌,董力.重视病理性近视眼的眼底并发症提升病理性近视眼综合防治水平[J].中华眼科杂志,2021,57(6):401-405.DOI:10.3760/112142-20210114-00035.吕含怡,许迅.病理性近视相关并发症诊治的研究进展[J].上海医药,2017,38(23):8-11,45.DOI:10.3969/j.issn.1006-1533.2017.23.003.SHINOHARA,KOSEI,SHIMADA,NORIAKI,MORIYAMA,MUKA,etal.PosteriorStaphylomasinPathologicMyopiaImagedbyWidefieldOpticalCoherenceTomography[J].Investigativeophthalmology&visualscience,2017,58(9):3750-3758.DOI:10.1167/iovs.17-22319.林瑶瑶.近距离工作与青少年近视发生和发展的关系[J].中华实验眼科杂志,2021,39(6):563-567.DOI:10.3760/115989-20190505-00206.HOLDEN,BRIENA.,FRICKE,TIMOTHYR.,WILSON,DAVIDA.,etal.GlobalPrevalenceofMyopiaandHighMyopiaandTemporalTrendsfrom2000through2050[J].Ophthalmology,2016,123(5):1036-1042.DOI:10.1016/j.ophtha.2016.01.006.高婷婷,龙琴.病理性近视病因及发病机制的研究进展[J].国际眼科纵览,2015,39(1):44-49.DOI:10.3706/cma.j.issn.1673-5803.2015.01.009.吴君舒,沙翔垠,郑华,等.c-Fos蛋白在远视离焦性近视幼恒河猴视皮质中的表达[J].中华实验眼科杂志,2018,36(11):847-851.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2018.11.006.WU,XIAO-HUA,QIAN,KANG-WEI,XU,GUO-ZHONG,etal.TheRoleofRetinalDopamineinC57BL/6MouseRefractiveDevelopmentasRevealedbyIntravitrealAdministrationof6-Hydroxydopamine[J].Investigativeophthalmology&visualscience,2016,57(13):5393-5404.DOI:10.1167/iovs.16-19543.SMITHEL-3RD,HUNGLF.Theroleofopticaldefocusinregulatingrefractivedevelopmentininfantmonkeys.[J].VisionResearch:AnInternationalJournalinVisualScience,1999,39(8):1415-1435.王剑超,穆廷魁,李婷,等.光学离焦时长对小鸡屈光度及眼轴向参数的影响[J].山西医科大学学报,2020,51(10):1093-1099.DOI:10.13753/j.issn.1007-6611.2020.10.014.NUMMELA,SAMUELU.,COOP,SHANNAH.,CLOHERTY,SHAUNL.,etal.Psychophysicalmeasurementofmarmosetacuityandmyopia[J].Developmentalneurobiology,2017,77(3):300-313.DOI:10.1002/dneu.22467.陈志.周边近视性离焦对儿童和小鸡光学离焦性近视模型的影响[D].上海:复旦大学,2013.DOI:10.7666/d.Y2704646.孙文峰,林俊雄,周翔天.周边离焦在近视中作用的研究进展[J].中国实用眼科杂志,2015,33(7):709-712.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-4443.2015.07.001.VIRGINIEJMVERHOEVEN,PIRROGHYSI,ROBERTWOJCIECHOWSKI,etal.Genome-widemeta-analysesofmultiancestrycohortsidentifymultiplenewsusceptibilitylociforrefractiveerrorandmyopia[J].NatureGenetics,2013,45(3):314-318.DOI:10.1038/ng.2554.钱一峰.单色光对豚鼠屈光发育及光学离焦性近视的作用及机制研究[D].上海:复旦大学,2013.DOI:10.7666/d.Y2705478.RUCKERFJ,WALLMANJ.Chickeyescompensateforchromaticsimulationsofhyperopicandmyopicdefocus:evidencethattheeyeuseslongitudinalchromaticaberrationtoguideeye-growth.[J].VisionResearch:AnInternationalJournalinVisualScience,2009,49(14):1775-1783.TRAN,NICHOLASM.,CHEN,SHIMING.MechanismsofBlindness:AnimalModelsProvideInsightIntoDistinctCRX-AssociatedRetinopathies[J].Developmentaldynamics:,2014,243(10):1153-1166.DOI:10.1002/DVDY.24151.杨冬梅,朱勤,李娜,等.树鼩形觉剥夺性近视模型的建立及观察[J].实验动物与比较医学,2017,37(3):171-178.DOI:10.3969/j.issn.1674-5817.2017.03.001.QIAOGRIDERY,HUNGLF,KEECS,etal.Recoveryfromform-deprivationmyopiainrhesusmonkeys.[J].Investigativeophthalmology&visualscience,2004,45(10):3361-3372.HUM,HUZ,XUEL,etal.Guineapigsrearedinamonochromaticenvironmentexhibitchangesinconedensityandopsinexpression.[J].ExperimentalEyeResearch,2011,93(6):804-809.DOI:10.1016/j.exer.2011.09.013.程翠杰,方严.高度近视视网膜血管系统研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报,2021,42(9):784-788.DOI:10.3969/j.issn.1002-1256.2021.09.015.HE,JIANGNAN,CHEN,QIUYING,YIN,YAO,etal.Associationbetweenretinalmicrovasculatureandopticdiscalterationsinhighmyopia[J].Eye,2019,33(9):1494-1503.DOI:10.1038/s41433-019-0438-7.訾迎新,邓宇,冀美琦,等.形觉剥夺性高度近视豚鼠巩膜形态改变及缺氧诱导因子-1α和氧自由基在高度近视中的作用[J].眼科新进展,2019,39(8):723-727.PARK,D.H.,SHIN,J.P.,KIM,I.T..AssociationofplasmamalondialdehydewithARMS2geneticvariantsandphenotypesinpolypoidalchoroidalvasculopathyandage-relatedmaculardegeneration[J].Retina,2014,34(6):1167-1176.DOI:10.1097/IAE.0000000000000047.李欣蒙,高洪莲,于睿,等.豚鼠形觉剥夺性近视形成的影响因素[J].国际眼科纵览,2021,45(3):256-262.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-5803.2021.03.016.马利.巩膜渗出型巨噬细胞通过分泌MMP-2参与小鼠形觉剥夺性近视的形成[D].温州医科大学,2018.刘林,丁雯芝,张昀,等.MMP-2和TIMP-2在激光诱导形觉剥夺的高度近视豚鼠脉络膜新生血管中的表达变化[J].复旦学报（医学版）,2017,44(3):319-325.DOI:10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.011.LECOMTE,J.,LOUIS,K.,DETRY,B.,etal.Bonemarrow-derivedmesenchymalcellsandMMP13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