肾上腺皮质激素类药物

第六篇

作用于内分泌系统的药物内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的新陈代谢、生长发育和对环境的适应。神经系统靠神经传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。因此，有人曾把神经系统比做人体的有线通讯网络，而把内分泌系统比做人体的无线通讯系统。第32章肾上腺皮质激素类药第33章甲状腺激素和抗甲状腺药第34章降血糖药下丘脑、垂体、内分泌器官内分泌系统药物肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS被膜皮质髓质球状带束状带髓质

被膜网状带皮质肾上腺被膜球状带（15%）束状带（78%）网状带（7%）皮质髓质肾上腺实质示意图肾上腺皮质激素主要包括肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素：是肾上腺皮质分泌的激素总称。属甾体类化合物。①盐皮质激素（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）②糖皮质激素（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛③性激素（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS)体内GCS的合成和分泌受HPA轴的调节作用广泛而复杂，随剂量不同而变化生理情况下主要影响正常物质代谢过程缺乏时，将引起代谢失调以致死亡应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激药理剂量时，除影响物质代谢外，还有抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛的药理活性下丘脑--腺垂体--肾上腺皮质轴(HPA轴)实线表示促进虚线表示抑制应激刺激下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素CRHACTH短反馈长反馈糖皮质激素分泌调节示意图GCS分泌的昼夜节律性(生理情况)了解其节律性对制订GCS的给药方案有指导意义正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVELGCS临床上使用频率最高的药物之一：抗生素、激素和维生素。（三素一“汤”）具有广泛而强烈的生理和药理作用功过参半：

功：挽救了无数病人的生命过：各种副作用造成不少问题滥用现象十分普遍，合理应用非常必要分类按来源：天然：可的松，氢化可的松人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松曲安西龙，倍他米松，氟轻松，等按作用时间长短：短效：可的松，氢化可的松中效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙长效：地塞米松，倍他米松药物水盐代谢糖代谢抗炎作用作用时间(h)抗炎等效剂量(mg)氢化可的松1.01.01.08~1220.0

可的松0.80.80.88~1225.0泼尼松0.63.53.512~365.0泼尼松龙0.64.04.012~365.0甲泼尼龙0.55.05.012~364.0曲安西龙05.05.012~364.0地塞米松0.130.030.036~540.75倍他米松0.13535.036~540.60

各种糖皮质激素类药物的特点常用糖皮质激素类药物的特点CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021GCS基本结构C3的酮基C20的羰基C4－5的双键是保持生理功能所必须GCS构效关系O11CH2OHoCO17OHOH11可的松(cortisone)氢化可的松(hydrocortisone)糖皮质激素类药物CH2OHoCO17OH糖皮质激素类药物CH2OHoCOOOH12CH2OHoCOOHOH泼尼松(prednisone)泼尼松龙(prednisolone)12CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021C1-2为双键，抗炎及糖代谢作用增强C9引入F、C6引入-CH3、C16引入-CH3或-OH，使抗炎更强，水盐代谢更弱CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021CH2OHoCORF123456789101112191314181716152021CH3&OHCH3GCS体内过程口服、注射均可吸收氢化可的松80%与CBG结合，10%与白蛋白结合,10%为游离型.在肝分布较多羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合,经肾排泄吸收分布排泄生物转化肝内代谢。

C4-5双键还原失活，C3酮基由羟基取代GCS体内过程注：肝脏疾病时，不宜用可的松、泼尼松（不能在肝脏中转化为活性成分）加量妊娠雌激素治疗CBG合成游离型药物甲亢肝灭活加速半衰期缩短与肝微粒体酶诱导剂合用肝灭活加速◆◆◆◆肝病CBG合成游离型药物肾病排泄减慢半衰期延长◆减量糖皮质激素（GCS）GCS作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的GCS主要影响物质代谢的过程超生理剂量的GCS则有抗炎、免疫抑制、抗休克、抗毒、血液系统作用等药理作用简称“四抗一血”糖皮质激素生理效应——对代谢的作用糖代谢促进糖异生减少葡萄糖分解组织利用葡萄糖减少血糖增高蛋白质代谢分解增加抑制合成造成负氮平衡皮肤变薄淋巴、肌肉萎缩生长减慢脂肪代谢促进脂肪分解四肢分解重新分布于面部及躯干游离脂肪酸增多血胆固醇增高向心性肥胖

水盐代谢

弱盐皮质激素作用抗VitD的作用，减少钙的吸收潴钠排钾排钙骨质脱钙糖皮质激素生理效应——对代谢的作用脂肪重新分布，形成向心性肥胖糖皮质激素（GCS）的允许作用允许作用（permissiveaction）GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺、ATⅡ的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。GCS增加肾上腺素受体的表达。直接抑制成纤维细胞DNA合成后期:肉芽组织形成粘连瘢痕形成后遗症抑制转录细胞因子IL-1IL-6,8TNF-α

GCS早期:炎性细胞浸润减轻水肿渗出毛细血管扩张脂皮素PLA2炎性介质LT,PAF－NOSCOX-2ACEGCS药理作用——抗炎作用GCS药理作用——抗炎作用机制对炎症相关基因转录的调节GCS致炎因子的表达抗炎因子的表达－+抗炎作用GCS+GR(胞质中)→复合体→GR构型改变活化→穿过核膜进入胞核→改变功能蛋白合成→效应基因效应：CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSIPSSSSSSS糖皮质激素（GCS）基本作用模式

抗炎作用二重性:多种原因物理化学免疫感染多因素所致炎症均有效早期:↓红、肿、热、痛后期:↓后遗症的产生有利方面炎症各期不利方面↓防御机能，易致感染扩散（足量有效抗菌药）影响创伤愈合GCS药理作用——免疫抑制及抗过敏作用作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫

（1）抑制过敏介质的产生和释放（2）抑制免疫系统1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理等。2）抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞3）破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外，抑制组织器官移植排斥反应。梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜类风湿性关节炎：机体免疫功能异常→滑膜炎→关节炎系统性红斑狼疮过敏性疾病GCS药理作用——抗毒作用迅速缓和机体对内毒素的反应

缓解毒血症+退热1、稳定溶酶体膜，减少内致热原释放2、降低体温调节中枢对致热原的反应3、提高机体对细菌内毒素的耐受力

GCS药理作用——抗休克作用↑心血管对儿茶酚的敏感性；加强心肌收缩力稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(MDF)形成使痉挛血管扩张,改善微循环主要用于感染中毒性休克（大剂量使用）提高机体对细菌内毒素的耐受力其他：纠正酸中毒；减轻OFR损伤；减少TXA2，等GCS其它药理作用血液造血系统刺激骨髓造血机能,红细胞、血红蛋白血小板、纤维蛋白原增加，淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩。◆中枢神经系统兴奋性提高,可至欣快、激动和失眠等偶诱发精神失常。大剂量可使儿童惊厥◆骨骼、肌肉系统抑制成骨细胞功能、增加破骨细胞功能减少钙吸收，引起骨质疏松，抑制儿童骨生长。肌肉萎缩◆消化系统胃酸胃蛋白酶分泌增加,大剂量诱发和加重溃疡◆GCS其它药理作用生长发育GCS多方面引起儿童生长迟缓◆心血管系统允许作用增加对儿茶酚胺类、ATⅡ等的反应盐皮质激素样水钠潴留作用可致高血压,血胆固醇增高可致动脉粥样硬化◆【生理作用】1、糖代谢2、蛋白质代谢3、脂肪代谢4、对水盐代谢的影响5、对血细胞生成与破坏的影响6、对血管反应的影响7、在应激反应中的作用【药理作用】1、允许作用2、抗炎作用3、免疫抑制作用4、抗毒作用5、抗休克作用6、对血液成分的影响7、中枢兴奋8、抑制骨骼生长9、升高血压10、促进胃酸、胃蛋白酶分泌GSC作用小结：GCS临床应用替代疗法严重急性感染防止某些炎症的后遗症自身免疫性疾病器官移植排斥反应过敏性疾病休克血液病局部应用1、严重感染或炎症（1）严重急性感染细菌性感染

提高耐受性，减轻中毒反应

应用有效抗菌药物＋激素病毒性感染（少用）（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：①结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等，可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。②非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连。2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病

风湿性及类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、

全身性红斑狼疮、肾病综合征等应用糖皮

质激素可缓解症状。

多发性皮肌炎，首选糖皮质激素类药物。（2）过敏性疾病

荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、接触性皮炎、血清病、过敏性休克等。

注意：肾上腺素受体激动药和抗组胺药为主。糖皮质激素类药物作为辅助用药。（3）器官移植排斥反应（使用免疫抑制剂）过敏性疾病剥脱性皮炎红斑狼疮3、抗休克治疗（1）感染中毒性休克：及早、短时间、大剂量突击使用。（2）过敏性休克：首选AD，严重者，加用大剂量激素。（3）低血容量性休克：

补充血容量后效果不佳者加用大剂量激素4.血液病（1）急性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤。（2）血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症等。5.局部用药皮肤病

湿疹、接触性皮炎、肛门搔痒等眼科

虹膜炎、角膜炎、视神经炎、视网膜炎等。6.替代疗法（1）急慢性肾上腺皮质功能减退症（2）脑垂体前叶功能减退（3）肾上腺次全切除术后GCS不良反应生理剂量替代治疗时无明显不良反应不良反应多发生在应用药理剂量时与疗程、剂量等密切相关。长期大量应用GCS引起的不良反应库欣综合征诱发或加重感染诱发或加重溃疡心血管系统(血压升高)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓延缓生长发育兴奋中枢神经系统，可致精神病和癫痫发作Buffalo-likeTorsoPurpleStripe‘Moon’faceconcentricobesity反跳现象

减量过快；突然停药疾病复发或加重停药反应

医源性肾上腺皮质功能不全（长期反馈抑制HPA轴）

肾上腺危象减量过快突然停药停药后1年内遇严重应激措施：缓慢停药；停用后连续一周应用ACTH措施：加大剂量再行治疗，待症状缓解后缓慢减量、停药。严格掌握给药剂量、方法和疗程常用疗法全身给药大剂量冲击疗法一般剂量长期疗法小剂量替代疗法局部外用大剂量冲击疗法适用范围：急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如过敏性休克、急性移植排异反应等急症常用药物：氢化可的松途径：静脉给药

剂量：每日数百以至1000mg

疗程：3~5天给药方法：一般剂量长期疗法适用范围：反复发作，病变范围广泛的慢性病给药方法：常用药物：泼尼松（不宜用长效药物）途径：口服给药

剂量：

每次10~30mg,tid，获得临床疗效后逐渐减量；最小维持量应稍高于生理分泌量；维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法

疗程：视病情而定(数月~数年)一般剂量长期疗法维持量用法：采用短效的可的松或氢化可的松，一日量一次清晨(7-8时)服用。与内源性分泌昼夜节律重合，↓对内源性分泌功能的抑制作用。减少皮质分泌功能抑制的不良反应1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法每2日的剂量隔日清晨1次给予采用中效类的泼尼松或泼尼松龙不用长效的激素，以免引起对HPA轴的抑制小剂量替代疗法适用范围：肾上腺皮质功能不全（包括肾上腺危象、阿狄森氏病），垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。常用药物：氢化可的松途径：口服给药

发生严重应激状况时需静脉滴注氢化可的松约300~400mg/d

剂量：每日氢化可的松20~30mg

疗程：视病情而定(数月~数年，有的需终生给药）给药方法：糖皮质激素的临床应用、用法与疗程小结临床应用用法与疗程皮质功能减退肾上腺皮质危象严重感染或炎症后遗症休克自身免疫性疾病严重过敏性疾病排异反应血液疾病局部炎症小剂量替代疗法应激替代疗法大剂量冲击疗法3-5天见效停药一般剂量长期疗法(隔日疗法)一般剂量,产生疗效后逐渐减量,缓慢停药数月-数年外用

糖皮质激素总结1类皮质综合征(库欣综合征)

生理作用不良反应禁忌症糖代谢蛋白质代谢脂肪代谢水盐代谢糖原生成增加葡萄糖利用减少皮肤、淋巴分解增加抑制合成四肢分解增加躯干合成增加高血糖倾向糖尿皮肤变薄肌无力负氮平衡生长减慢满月脸水牛背向心性肥胖血胆固醇增高水肿低血钾高血压骨质疏松糖尿病孕妇肾上腺皮质功能亢进症动脉粥样硬化高血压潴钠排钾排钙磷利尿糖皮质激素类药物总结2扩血管和增强心收力改善微循环稳定溶酶体膜MDF形成对细菌内毒素的耐受力抗休克过敏性休克感染性休克低血量休克心源性休克大剂量突击疗法肾上腺素抗菌药补充血容量结合病因●●●●+

抑制细胞因子转录减少炎症介质产生抑制肉芽组织形成抗炎严重感染炎症后遗症大剂量突击+抗菌药见效停药●●●作用机理药理作用临床应用用法与用量糖皮质激素总结3作用机理药理作用临床应用用法与用量刺激骨髓造血机能粒C从边缘池进入血循环淋巴组织萎缩●●●红细胞血小板中性粒C淋巴C再障血小板减少症过敏性紫癜粒细胞减少症急淋抑制巨噬细胞C对抗原处理淋巴细胞减少抑制B细胞转化为浆细胞●●●免疫抑制自身免疫性疾病过敏性疾病排异反应肾上腺皮质功能不全肾上腺危象小剂量替代应激替代一般剂量长期隔日给药见效减量逐渐停药糖皮质激素总结4药理作用不良反应禁忌症中枢神经系统消化系统骨骼兴奋性增高胃酸分泌增加胃蛋