生物药物制剂学-6经皮给系统

第6章经皮给药系统12美容与整容皮肤病图片3学习目标1、掌握经皮给药系统制剂的分类、常用材料及经皮吸收的影响因素。2、熟悉经皮给药系统制剂的设计、质量控制以及药物经皮渗透性的试验方法。3、了解经皮给药系统制剂的生产工艺。4学习内容6.1

概述6.2载体材料6.3

皮肤的基本生理构造与药物经皮转运6.4

经皮吸收的影响因素6.5

经皮吸收制剂的制备6.6

质量评价6.7

补充其他经皮吸收制剂5

发展现状古代：理念源于中国。现代：起源美国。1979年美国上市第一个Transderm-Scop镇晕剂-东莨菪碱贴剂。1981年抗心绞痛药硝酸甘油透皮吸收制剂。举例：雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮等物理、化学、材料科学及工程学原理66.1概述多肽、蛋白类等生物药物特点：相对分子量大、亲水性强，几乎不能透过皮肤角质层的亲脂性屏障寻找新的渗透促进剂、新型透皮药物载体、新型药用辅料、新的促渗技术，改善药物对皮肤的有效通过率。离子电渗技术、脉冲式经皮离子电渗治疗系统：加压素和胰岛素

经皮给（递）药系统

——皮肤递药制剂(transdermal

drugdeliverysystems,TDDS)

★★又称经皮治疗制剂transdermaltherapeuticsystems，TTS系指经皮肤敷贴方式给药，药物穿过角质层，通过皮肤扩散，由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位实现治疗或预防疾病的作用。是指药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环的一类制剂。8作用：局部作用（局部疼痛）和全身作用（慢性疾病）分类：传统制剂和现代经皮递药系统。传统制剂：软膏剂(ointments)、乳膏剂(creams)、糊剂(pastes)、凝胶剂(gels)、涂膜剂(paints)、硬膏剂(plasters)、涂剂(liniments)和气雾剂(aerosols)、喷雾剂(sprays)、泡沫剂(foams)、微型海绵剂(microspongers)现代制剂：贴剂(patches)9经皮给药制剂分类1011126.1.1TDDS的特点

优点——无创伤性给药①直接作用靶部位发挥药效②避免肝脏的首过效应和胃肠因素的干扰；③避免药物对胃肠道的副作用；④长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，降低毒副反应。⑤减少用药次数，患者自主用药，提高用药依从性(顺应性)。⑥发现副作用时，可随时中断给药。适应人群：无法口服患者、伴有严重呕吐或腹泻患者、

老年、婴儿13缺点①给药时滞：起效慢，不适合要求起效快的药物；②多数药物不易达到有效治疗浓度；③负载药量和用药面积有限；④不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物；⑤贴剂的生产工艺和条件较为复杂；⑥药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大等。14组成：背衬层、含药基质、压敏胶和防黏层按结构：储库型和骨架型分类：膜控释型黏胶分散型（druginadhesive）骨架扩散型—周边黏胶骨架型（peripheraladhesive）微型储库型（druginreservoir）6.1.2经皮给药系统的分类★15背衬层、药物储库、控释膜、黏胶层、防黏层背衬层：铝箔或不透性聚合物如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯。药物储库：药物分散在聚异丁烯压敏胶中，或药物混悬在对膜不渗透的黏稠流体基质中，如硅油、半固体软膏。控释膜：聚合物材料制成的无孔膜，分凝胶膜（水中能膨胀的聚合物网状结构），弹黏体膜（不含任何膨胀剂），乙烯-醋酸乙烯EVA，聚乙烯PVA。黏胶层：各种压敏胶如硅橡胶类、丙烯酸类。保护膜：惰性不透性的或遮光镀金属的聚脂薄膜。膜控释型膜控释型

背衬层控释膜膜控释型TDDS防黏层（已除去）药物分散在压敏胶中成为药物储库，铺于背衬层上，背衬层和药库层之间涂布强亲和性的不含药黏胶层，药库层上涂布控释黏胶层，加防黏层而成。黏胶分散型18背衬层防黏层（已除去）含药的骨架周围涂上压敏胶，贴在背衬材料上，加防黏层而成。骨架扩散型19防黏层（已除去）背衬层膜控释型和骨架型的混合型。药物分散在水溶性聚合物的水溶液中（骨架），此混悬液均匀分散到疏水性聚合物中（控释膜）。微型储库型20背衬层防黏层（已除去）系统组件材料骨架和储库材料：压敏胶、聚乙烯醇PVA；羟丙甲纤维素HPMC、聚乙二醇PEG、卡波姆控释膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚氯乙烯PVC、聚丙烯PP、聚乙烯PE背衬材料：聚乙烯PE、乙烯-醋酸乙烯复合膜EVA、无纺布、弹力布防黏层材料：硅化聚脂薄膜、硅化纸、硅化铝箔216.2载体材料压敏胶--贴剂的辅助材料压敏胶（pressure-sensitiveadhesive，PSA）

指在那些轻微压力下即可实现粘贴同时容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触的作用，以形成药库或控释。作用使贴剂与皮肤紧密贴合；作为药物储库或载体材料；调节药物的释放速率。22作用对皮肤无刺激性、不致敏、与药物兼容及具有防水性；有足够强的粘附力和内聚强度，能黏接不同类型皮肤的适应性；应至少在24小时到7天时间内保持黏附性，揭除时无残留物，不会对皮肤造成伤害；可容纳一定量的药物与吸收促进剂，不影响化学稳定性与黏附力；在膜控性系统中不影响给药速率，在胶黏骨架型中控制给药速率。分类聚异丁烯类压敏胶聚丙烯酸类压敏胶硅橡胶压敏胶热熔压敏胶23246.3皮肤的基本生理构造与药物经皮吸收角质层（straumcorneum，亲脂性和低渗透性）是药物吸收的最主要屏障25（一）皮肤的基本生理结构（二）药物经皮吸收途径1.经表皮途径（transepidermalroute）：指药物透过表皮角质层进入活性表皮，扩散至真皮被毛细血管吸收进入体循环的途径。主要途径，分为细胞途径和细胞间质途径。2.经附属器途径（transappendagealroute）：药物通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。是离子型药物或极性较强的大分子药物透过皮肤吸收的主要途径。266.4经皮吸收的影响因素★6.4.1影响经皮吸收因素（一）生物因素-生理（妊娠、月经）1.种属大鼠腹部皮肤与人体皮肤角质层接近；小猪（30-40kg）皮肤可作为人体皮肤的理想代用品。黑人<亚洲人<白种人（渗透强）性别

男性<女性年龄

老人<儿童<婴儿（皮肤薄，渗透强）部位

足底和手掌<腹部<前臂<背部<前额<耳后<阴囊皮肤状态机械、物理、化学等损伤，皮肤水化，↑渗透皮肤温度升高，↑渗透代谢作用酶含量低，首关效应少27（二）药物性质1.分配系数和溶解度脂溶性的易透过角质层，进入水性的活性表皮。在水相和油相均有较大的溶解度，一般在液状石蜡与水中的溶解度均大于1mg/mL。2.分子大小与形状分子量大于500(600)的难于透过。线性分子容易通过角质层。3.pKa

分子型药物易透过。表皮内pH为4.2-5.6，真皮pH为7.4左右。根据药物pKa调节经皮给药系统介质的pH值。4.熔点低熔点药物易透过。5.分子结构氢键供体(＞5)和受体(＞10)；左旋体和右旋体。28（三）剂型因素1.剂型释放速度：半固体制剂（膏剂、凝胶剂）>骨架型贴剂。2.基质药物与基质的亲和力不应太大（释放难）或太小（载药量）。3.pH值给药系统内pH影响解离程度，离子型药物的透过系数小。4.药物浓度和给药面积基质中药物浓度大，给药面积大（不宜超过60cm2）,经皮吸收量的亦大，透过量为300µg/h。24h透过总量不超过10mg。5.透皮吸收促进剂利于减小给药面积和时滞；量小无促进作用；量过大，皮肤刺激性。29定义：是指所有能够加速药物渗透穿过皮肤的物质。改善药物透皮吸收的首选方法。主要作用部位：角质层，其有类脂双分子层组成。PE与角质层发生化学或物理作用。6.4.2药物经皮吸收的促渗方法

化学方法、物理方法和药剂学方法（一）化学促渗方法（chemicalapproach）1.透（经）皮吸收促进剂（penetrationenhancers，PE）30促吸收机制：改善皮肤角质层类脂的排列：改变有序排列，增加流动性。影响皮肤角质层水合作用：提高水合作用，便于药物分子穿透。溶解皮脂腺管内皮脂：降低皮脂腺管的疏水性--离子型药物。扩大汗腺和毛囊开口：膨胀和软化角质层，汗腺、毛囊开口增大。31①月桂氮卓酮：氮酮，Azone。强亲脂性物质；改变脂质双分子层的致密性，溶解和破坏生物膜脂质；分为油溶性和水溶性；与丙二醇和乙醇合用；常用浓度1%-5%。②油酸：反式构型不饱和脂肪酸，打乱脂质双分子层有序排列；与丙二醇和乙醇合用；常用浓度小于10%。③肉豆蔻酸异丙酯IPM：破坏脂质排列的密实性而增加其流动性；刺激性小，皮肤相容性好；与吡咯酮类合用。④N-甲基吡咯烷酮：用量低、毒性小，促进作用强；引起红斑和刺激性，使用受到限制。常用经皮吸收促进剂32⑤醇类：低级醇类，增加药物溶解度；丙二醇保湿，乙醇为药物溶剂；⑥薄荷醇：含帖类的挥发油，改变角质层细胞膜脂质双分子层结构而增加流动性，促进毛细血管的血液循环；清凉止痛，起效快、毒副作用小；常与丙二醇合用。⑦二甲基亚砜：促透作用需要高浓度（高达60%），刺激皮肤严重，皮肤红斑和水肿，使用受到限制。⑧表面活性剂：与角质层中α-角蛋白作用，使结构疏松，利于药物通过极性通道——阳>阴>非，宜选非离子型。⑨环糊精类：经环糊精包封后，增加药物的溶解度和在角质层的分配系数。常用经皮吸收促进剂332.离子对（ionpairs）

离子型药物难以透过角质层，通过加入与药物带有相反电荷的物质，形成亲脂性离子对，使之容易分配进入角质层类脂并扩散进入水性的活性表皮后，离子对解离成离子，进一步扩散亦可提高药物的透皮速率。举例：双氯芬酸、氟比洛芬与有机胺34除去角质层（stripingofstratumcorneum）角质层的水化作用（hydrationofstratumcorneum）离子渗透法（iontophoresis）电致孔法（electroporesis）超声波法（phonophoresis）温热热能法（thermalenergy）无针注射系统：无针液体注射器（liquidinjection）和无针粉末注射器（powderinjection）（二）物理促渗方法（physicalapproach）定义：利用电流将离子型药物经电极定位导入皮肤或黏膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理促渗方法。优点：全身性经皮给药适用药物：离子型和大分子多肽类药物36（1）离子导入技术离子导入贴片工作原理离子导入技术特点控释给药：调节电流大小控制药物经皮转运的速率、控制释药速率，维持恒定的给药速率，消除血药浓度的峰谷现象，使用方便、安全、有效。程序给药：根据时辰药理学的需要，调节电流强度满足不同时间的剂量要求。药物装置体积小：制成便携式装置。与生物传感器配合使用，成为以患者自体信号调节给药速率的新型控释给药系统。离子导入技术原理离子导入：离子型药物经皮吸收的途径是经皮肤附属器管，毛囊、汗腺、皮脂腺等是较好电导体，皮肤在电极间形成回路，皮肤两侧的电位差作为推动力，通过电性相吸原理，从电性相反电极导入皮肤。电渗析：皮肤上施加电流，皮肤两侧的液体产生定向移动，形成渗透压差，推动液体中离子进入皮肤。电流诱导：电流加到皮肤上，孔道处的电流密度较高，引起皮肤组织结构某种程度上的变化，形成新的孔道。影响离子导入有效性的因素药物的解离性质：药物的导电性能好、一价离子高于多价离子。药物浓度：皮肤上施加电流，皮肤两侧的液体产生定向移动，形成渗透压差，推动液体中离子进入皮肤。介质pH值：盐酸利多卡因pH值为5.0，透明质酸梅pH值为5.2，纤维蛋白溶酶pH值为8.6，多肽类和蛋白类调节pH值在等电点以下。电流：透过速度与电流强度成正比。一般使用直流电流密度在0.45mA/cm2以下。离子电极：根据不同药物的理化性质选择电极。Ag/AgCl电极、铂电极、碳电极、硅电极。离子导入系统的组成调控器（离子导入仪）：核心部分。根据所选电流自动计算治疗时间，自动调整治疗时间。微型化、智能化。电极：根据不同药物的理化性质选择电极。Ag/AgCl电极、铂电极、碳电极、硅电极。药物储库：多为药物溶液。水凝胶剂、胶黏剂和黏性固体黏胶贴剂。体外研究扩散池41Ion-PairsStratumCorneum+--++-+++Iontophoresis-++Vehicles/EnhancersMicrodialysisViableEpidermisDermis+++++-+-+DeeperTissue离子对离子渗透法经皮吸收促进剂定义：利用具有高能量和高穿透率的超声波促进药物经皮穿透（或吸收）的方法。适用药物：不限于电离型和水溶性药物，更适合于生物大分子药物。42（2）超声波技术超声导入的作用机制

超声波改变皮肤角质层结构：脂质结构重新排列形成空洞。通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道：在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传递通道。超声导入的影响因素

超声波的频率：低频（＜100kHz）促透好，大分子多肽胰岛素、促血红蛋白生成素和γ-干扰素等。能量密度：超声波强度和作用时间的乘积。能量剂量（约104J/cm2）非常高时，所有频率超声波促透效果相近。药物性质：对亲水性药物促透好，产生水性孔道。其他因素：应用程序、探头和皮肤间的距离，耦合介质。爱美之心人皆有之4546

needlelessinjectorsystem（3）无针注射系统

无针液体注射器无针粉末注射器47无针粉末注射系统：利用氦气的超高速流体对固体粒子进行加速，将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面。无针液体注射系统：通过压力的作用，经装置中的微小细孔把药物溶液打到皮下或皮内，药物溶液在皮内形成药物储库，使储库中的药物达到缓释和吸收的目的。微细针簇，高为10-2000um，宽10-50um，刚好穿破表皮。促透机制：通过微针的穿刺作用对皮肤角质层造成轻度的物理损伤。微针贴片：具有注射器与经皮给药贴剂的双重优点。核酸、多肽类、蛋白疫苗。4.微针（Mirconeedles）49微针的特点通道功能强，阻力小：在角质层上造成真实孔道损伤小或无损伤：体积为微米级其他促渗方法联合使用：离子导入、超声导入应用于大分子药物的经皮给药：蛋白类、多肽类、DNA505152Microdialysisprobesinskin微量透析探针53IontophoresisInDiabetes

Watch-sizedbloodglucosemonitoringsystemPainless&automaticmeasurementofbloodsugarUsesasmallelectriccurrenttoextractfluidfromundertheskinTheglucoseinthefluidismeasuredusingspecialsensorpads

Glucowatch借助于微米或纳米药物载体，改善药物透过皮肤的能力。微乳microemulsion、脂质体liposomes、传递体transfersomes、

醇脂体ethosomes、囊泡niosomes、纳米粒nanoparticles（三）药剂学方法546.5经皮吸收制剂的制备6.5.1经皮吸收制剂的处方设计根据药物的理化性质和药物代谢动力学性质进行可行性分析。确定或建立药物的分析方法。HPLC。设计经皮给药系统，测定体外药物的透皮速率与时滞。根据体外释放和体外透皮试验结果筛选给药系统的处方组成。进行经皮给药系统的药代动力学研究，建立分析方法。临床研究。制订完善的生产工艺与质控方法，按照GMP进行。6.5.2选药原则选择合适的药物，且药物的血药浓度平稳保持在最佳治疗范围内。药物剂量小（日剂量10～15mg）而药理作用强足够大的透皮速率给药面积不超过60cm2对皮肤无刺激性，不产生过敏反应考虑药物的物理化学性质与药理学性质6.5.3给药剂量给药剂量：药物的给药速率TDR（transdermaldrugrate），单位面积的给药速率与给药面积。被动扩散：顺浓度梯度，由高到低。药物扩散的动力为皮肤两侧的浓度差。TDDS为控释制剂，需以给药，系统内药物浓度应恒大于皮肤内的恒定的速率药物浓度。TDR=Css×Vd×k==Css×CL6.5.4药物透皮速率经皮吸收制剂中的药物向血液循环转移的过程药物从基质经扩散作用到达皮肤表面；到达皮肤表面的药物在角质层中产生分配，角质层中的药物产生分配；药物从角质层向表皮层转移；表皮层中的药物进行扩散；药物有表皮向真皮转移；真皮中的药物经扩散通过毛细血管吸收进入血液循环。最大限速屏障角质层中药物的透皮速率

透皮速率：

J(dQ/dt)=A·Cs·Psc（A：透皮有效面积；Cs：基质中药物浓度）

透过系数：Psc=KD/h（K：分配系数；D：扩散系数；h：角质层厚度）透皮速率通常恒定，属于零级反应过程。透皮药物不能立即达到零级反应过程—给药时滞滞留时间（lagtime）：达到稳态的血药浓度需要经过一定时间。tlag=h2/6D6.5.5体外测定方法研究目的：预测药物经皮吸收特性，揭示经皮吸收的影响因素，为处方设计、选择经皮吸收促进剂及压敏胶提供实验依据。研究方法：将剥离的皮肤或高分子材料膜夹在扩散池中，药物给予皮肤角质层一侧，在一定的时间间隔内测定皮肤另一侧接受介质中的药物浓度，解析药物经皮透过动力学，求算药物经皮透过的稳态速率、扩散系数、透过系数、时滞等参数。601.透皮扩散池—Frans扩散池61智能透皮扩散仪622.皮肤的选择与处理皮肤透过性大于人体相近63试验1、去毛：剪毛器——电剃须刀

硫化钠溶液等脱毛剂碱性强，破坏角质层，改变皮肤渗透性，经皮试验不推荐用脱毛剂。2、保存：最好用新鲜皮肤。真空封闭包装-70℃保存，且最好1月内使用。去毛及保存643.扩散液与接收液的选择1）扩散液难溶性药物：饱和水溶液，加入固体药物结晶维持扩散液中的饱和浓度。溶解度较大药物：选用一定浓度的溶液，保证扩散液溶度大于10倍接收液浓度。653.扩散液与接收液的选择2）接收液适宜pH值（7.2～7.3）和一定渗透压。生理盐水、林格液和等渗磷酸盐缓冲液。溶解度小的药物，可加入不同浓度的PEG400，乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及表面活性剂溶液，以增加其溶解度。加入防腐剂：0.005%～0.01%庆大霉素、0.02%叠氮化钠，40%PEG400。66林格液67林格液也称为林格氏液(Ringer‘sSolution)，复方氯化钠，林格除了含有氯化钠成分，还含钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子及乳酸根离子。在生理盐水中加入氯化钾及氯化钙，则为林格氏液。因为它是由英国生理学家“林格”所发明，所以称林格氏液，实际上就是通称的复方氯化钠注射液。4.温度控制目的：减少药物经皮透过试验的误差扩散池夹层水浴应接近于皮肤表面温度32℃。单室扩散池水浴温度维持37℃，二室扩散池夹层水浴温度应为32℃68药物稳态透过速率（flux,Js）扩散系数（diffusioncoefficient,D）经皮透过系数（Permeationcoefficient,P）时滞（lagtime,tL）5.数据处理69体外经皮透过试验与体内吸收有一定差异利用放射性核素标记物，在生物样品中测定放射活性。高效液相色谱法HPLC放射免疫分析法RIA同位素示踪法测定药物经皮吸收进入体内后减少的药量测定生物反应或药理反应表面减失法微透析法活体取样法6.5.6体内测定方法6.6质量评价体外评价：含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性测定和黏着性能检查。体内评价：生物利用度测定和体内外相关性研究外观残留溶剂含量测定释放度测定第四法浆碟法，32℃±0.5℃含量均匀度测定微生物限度补充贴剂71贴剂（patches）：原料药物与适宜的材料制成的供粘贴在皮肤上的可产生全身或局部作用的一种薄片状制剂。选择药物的原则

★1.剂量剂量小、药理作用强，日剂量小于10mg。2.物理化学性质

分子量<500；油水分配系数lgP=1~2；熔点<200℃；在液状石蜡和水中溶解度>1mg/ml；饱和水溶液pH值=5~9；分子中的氢键受体或供体<2个。3.生物学性质半衰期短，对皮肤无刺激与过敏反应。贴剂72贴剂的生产工艺

奥昔布宁贴剂原料药压敏胶含药胶液背衬层混匀涂布烘干冲切包装成品防黏层黏胶分散型贴剂的生产工艺流程图73芬太尼贴剂原料药混悬介质含药悬液背衬混匀定量注入成型包装成品防黏层储库型贴剂的生产工艺流程图控释膜压敏胶EVA74贴剂质量评价黏附力（adhesivestrength）：贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。1800剥离试验。快黏力（tackingstrength）：指经皮给药系统在较小压力下黏附在皮肤上的能力。初黏力拇指试验滚球试验剥离快黏力试验75剥离试验仪初黏力仪贴剂质量评价3.内聚力（cohesivestrength）：压敏胶本身的剪切强度。用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。持黏力测定方法：从药物系统中撕去防黏层，一般贴于不锈钢上，其下挂一定重量的砝码，记录其落下的时间或读取在一定时间内下移的距离。76持黏力仪贴剂质量评价77贴剂四种力的大小关系：黏附力（胶黏剂与基材）＞胶黏剂的内聚力（持黏力）＞黏着力（胶黏剂与皮肤）＞快黏力（初黏力）生物利用度的测定血药法尿药法血药加尿药法《生物药剂学与药物动力学》781.软膏剂ointments

药物＋油脂性或水溶性基质→均匀的半固体外用制剂因药物在基质中的分散状态不同2.乳膏剂creams药物＋乳状液型基质→均匀的半固体外用制剂因基质不同3.糊剂pastes

大量固体粉末（25%以上）＋适宜基质→半固体外用制剂溶液型混悬型水包油型O/W油包水型W/O6.7其他经皮吸收制剂79软膏剂的制备80乳膏剂制备--乳化法

油脂性油溶性成分水水溶性成分加热至80℃熔化过滤加热至80℃熔化过滤油相水相边加边搅冷凝至30℃胶体磨软膏研磨机乳膏剂81糊剂单相含水凝胶性糊剂：淀粉和水溶性高分子物质等为基质脂肪糊剂：凡士林、羊毛脂或其混合物为基质粉末含量较高，药物事先粉碎成细粉（五号筛，80目）；基质需加热时，温度控制70℃以下。8283定义：凝胶剂（gels）系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状型的稠厚液体或半固体制剂。分类：乳胶剂、胶浆剂、混悬型基质：水溶性与油溶性应用：皮肤或体腔（鼻腔、阴道、直肠）智能型：脂质体凝胶剂、微乳凝胶剂、温度敏感型、pH敏感型凝胶剂84水性凝胶基质：一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC）、卡波姆和海藻酸盐、西黄鳍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质：常由液状石蜡或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。8586盐酸克林霉素凝胶（水溶性基质）盐酸克林霉素10g卡波普94010g三乙醇胺10g甘油50g对羟基苯甲酸乙酯0.5g蒸馏水加至