产品知识dpp4抑制剂vs磺脲

DPP4抑制剂与磺脲类对比审批号：353511.022有效期至：2016年2月2日仅供内部培训使用我国糖尿病“三率”偏低，治疗现状堪忧糖尿病的“三率”偏低XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

成人患者：1亿1390万知晓人数3428.4万接受治疗人数884.5万控制人数351.2万知晓率，治疗率，控制率仅分别为30.1%，25.8%，39.7%2009-2011年调查显示近65%的T2DM患者HbA1c未达标*2009-2011年，中华医学会糖尿病学分会进行的“2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查”是大规模的糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况抽样调查7%≤HbA1c<8%8%≤HbA1c<9%HbA1c≥9%25.42%15.13%24.17%HbA1c达标标准：HbA1c<7.0%不达标64.72%Jiln,etc.ChinaJDiabetesMellitus,2012;4(7):397-401单药二甲双胍控制不佳后应如何联合？磺脲类胰岛素AGITZD低血糖胃肠道不良反应体重增加水肿传统降糖药往往会引起低血糖、体重增加AGI:glucosidaseinhibitor，α-糖苷酶抑制剂TZD:thiazolidinedione，噻唑烷二酮肠促胰素类药物为糖尿病治疗带来新希望19701950201019301990KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：发现第2种肠促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依赖性41932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质11971：分离出第1种肠促胰素：GIP2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1

(9-36)的代谢产物，，具有一定的生物学活性3FPO1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应21964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应GLP-1：Glucagon-likepeptide-1，胰高血糖素样肽-1GIP:

GlucoseDependentInsulinotropicPolypeptide，葡萄糖依赖的促胰岛素多肽T2DM:Type2DiabetesMellitus，2型糖尿病DPP-4抑制剂作用于α、β细胞,双重调节血糖

安立泽®强效抑制DPP4传统磺脲类药物仅能促进β细胞的胰岛素分泌，且会加速β细胞凋亡2GeorgeG.Holzetal.2.DruckerDJ.Thebiologyofincretinhormones.CellMetab2006;3:153–165.内源性GLP-1浓度增加胰腺α细胞减少释放胰高血糖素葡萄糖输出减少改善β细胞，促进胰岛素的合成和分泌1,2葡萄糖吸收利用、贮存增加DPP4抑制剂降糖作用是基于GLP-1葡萄糖依赖性的血糖调节机制3002001000

胰岛素(pmol/L)时间(min)-30060120180240********安慰剂GLP-1葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******时间(min)安慰剂GLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018024020100时间(min)****安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.安立泽®与二甲双胍机制互补安立泽®（DPP-4抑制剂）胰岛素合成和分泌二甲双胍通过减少肝脏糖异生和糖原分解HGO二甲双胍胰岛素敏感性(肝>肌肉,脂肪)β-细胞功能紊乱肝葡萄糖输出过量(HGO)胰岛素抵抗安立泽®（DPP-4抑制剂）通过抑制α-细胞生成胰高血糖素HGO二甲双胍黄金搭档，覆盖三大病理生理机制ScheenA.J.ExpertOpin.Pharmacother.2012;13(1):139-46.HinkeS.A.etal.DiabetesCare.2002;25:1490-1491.DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4HGO:hepaticglucoseoutput，肝葡萄糖输出DPP-4抑制剂：二甲双胍联合用药的全新选择2机制：改善多项病理生理缺陷疗效：联合二甲双胍强效降糖1安立泽®：改善β细胞，促进胰岛素合成与分泌，葡萄糖依赖性降糖，与二甲双胍作用互补磺脲类：仅促进胰岛素的分泌，非葡萄糖依赖性降糖DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4与二甲双胍联合

DPP-4抑制剂降糖疗效与磺脲类相当二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者联合其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析与二甲双胍联合后降糖疗效相当MclntoshB,etal.OpenMed.2011;5(1):e35-48,Epub2011Mar.DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血红蛋白二甲双胍联合安立泽®可降低HbA1c达-0.83%在使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中安立泽®联合二甲双胍治疗24周有效降低患者FPG、PPG和HbA1c水平DEFRONZORA,DUANRY,HISSAMN,etal.DiabetesCare.2009;32:1649–1655.一项24周、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究显示：FPG2小时PPGHbA1c0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.83%-1.3mmol/l-2.3mmol/l0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5治疗24周较基线相比的血糖变化，经安慰剂校正（N=191）FPG:

fastingblood-glucose，空腹血糖PPG:postprandialbloodglucose，餐后血糖HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血红蛋白c与二甲双胍联合

DPP-4抑制剂安立泽®降低血糖水平与磺脲类相当二甲双胍单药治疗血糖控制不佳患者安立泽®联合二甲双胍治疗vs磺脲类联合二甲双胍降糖（HbA1c）效果相当GökeB,etal.IntJClinPract2010;64(12):1619-1631.95%CI=

-0.05,0.16n=293n=293-1.00-0.75-0.500.0HbA1c与基线相比的平均变化

(%)-0.25----沙格列汀+

二甲双胍-0.74格列吡嗪

+

二甲双胍-0.80

联合治疗52周DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血红蛋白在二甲双胍≥1500mg单药治疗无法有效控制血糖(HbA1c>6.5%但≤10%)的2型糖尿病成年患者中，进行的一项为期52周的国际多中心随机双盲研究(n=858)。该实验有一个52周的延长期（共104周）。本试验设计为非劣效性试验，目的是评估安立泽5mg联合二甲双胍或格列吡嗪（5-20毫克/天，平均剂量14.7mg/天）联合二甲双胍治疗的疗效与安全性。与二甲双胍联合

DPP-4抑制剂-安立泽®达标率与磺脲类相当95%CI=

-4.8,8.1n=423n=4230.010.020.040.0达标率

(%)30.0----沙格列汀+

二甲双胍35.9%格列吡嗪

+

二甲双胍34.3%二甲双胍单药治疗血糖控制不佳患者安立泽®联合二甲双胍治疗vs磺脲类联合二甲双胍达标率（HbA1C≤6.5%）相当GökeB,etal.IntJClinPract2010;64(12):1619-1631.联合治疗52周DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血红蛋白磺脲类促泌剂单药治疗，血糖控制难以持久DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-95时间(年)糖化血红蛋白的改变(%)Alvarsson(N=39)Alvarsson(N=48)RECORD(N=272)Hanefeld(N=250)Charbonnel(N=313)UKPDS(N=1573)Chicago(N=230)ADOPT(N=1441)PERISCOPE(N=181)Tan(N=297)格列美脲格列苯脲SUGLY格列苯脲SU格列苯脲格列齐特格列苯脲格列齐特仅供内部培训使用012345610-2-100SU:Sufonylurea，磺脲GLY:glyburide，格列本脲安立泽®联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍降糖疗效相当安立泽®+二甲双胍VS

格列吡嗪+二甲双胍HbA1c情况（104周）HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血红蛋白在二甲双胍≥1500mg单药治疗无法有效控制血糖(HbA1c>6.5%但≤10%)的2型糖尿病成年患者中，进行的一项为期52周的国际多中心随机双盲研究(n=858)。该实验有一个52周的延长期（共104周）。本试验设计为非劣效性试验，目的是评估安立泽5mg联合二甲双胍或格列吡嗪（5-20毫克/天，平均剂量14.7mg/天）联合二甲双胍治疗的疗效与安全性。GökeB,etal.IntJClinPract,April2013,67,4,307–316DPP-4抑制剂：二甲双胍联合用药的全新选择机制：改善多项病理生理缺陷疗效：联合二甲双胍强效降糖1安立泽®

vs磺脲类：联合二甲双胍时两者降糖幅度相当，安立泽®长期疗效更可靠3安全性方面2DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4DPP-4抑制剂低血糖发生率

仅为磺脲类的1/5OR:0.21;95%CI:0.08–0.57]W.Rathmann,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism2012.低血糖发生率（%）1.00%0.50%00.09%0.00%磺脲类DPP-4抑制剂0.22%0.09%0.37%0.09%0.56%0.14%1.00%0.18%治疗时间（月）1361224DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4一项针对19184例使用DPP-4抑制剂和31110例使用磺脲类的患者进行的分析安立泽®低血糖事件显著低于磺脲类p<0.000136.3％n=4303.0％n=42802050出现第一次事件的患者比例30---40-10--Go¨keB,GallwitzB,ErikssonJ,etal.IntJClinPract.2010;

64(12):1619-31.格列吡嗪

+

二甲双胍沙格列汀+二甲双胍

发生≥1次低血糖事件的患者比例在二甲双胍≥1500mg单药治疗无法有效控制血糖（HBA1c＞6.5%但≤10%）的2型糖尿病成年患者中进行的一项为期52周的国际多中心随机双盲研究(n=858)。本实验设计为非劣效性实验，目的是评估安立泽®5mg联合二甲双胍或格列吡嗪5-20毫克/天联合二甲双胍治疗的疗效和安全性。实验结束时，格列吡嗪平均每日总剂量为14.7毫克/天。与二甲双胍联合

安立泽®与格列吡嗪相比，低血糖风险低第52周与基线相比体重的平均变化*p<0.0001+1.1Kg-1.501.5体重的平均变化0.5---1.0--0.5--1.0-Go¨keB,GallwitzB,ErikssonJ,etal.IntJClinPract.2010;

64(12):1619-31.格列吡嗪

+

二甲双胍

n=426n=424安立泽®

+

二甲双胍-1.1Kg在二甲双胍≥1500mg单药治疗无法有效控制血糖（HBA1c＞6.5%但≤10%）的2型糖尿病成年患者中进行的一项为期52周的国际多中心随机双盲研究(n=858)。本实验设计为非劣效性实验，目的是评估安立泽®5mg联合二甲双胍或格列吡嗪5-20毫克/天联合二甲双胍治疗的疗效和安全性。实验结束时，格列吡嗪平均每日总剂量为14.7毫克/天。与二甲双胍联合

安立泽®与格列吡嗪相比，不增加体重安立泽®不增加体重HbA1c:Glycosylatedhemoglobin，糖化血红蛋白

EvansJM,OgstonSA,Diabetologia.2006May;49(5):930-6.Epub2006Mar9..相对二甲双胍单药治疗，

磺脲类显著升高心血管死亡风险

RR:

relativerisk，相对风险一项回顾性研究表明，相对二甲双胍，磺脲类明显升高心血管死亡风险，RR=3.71（2.64-5.22），同时全因死亡风险也显著升高。SAVOR研究：安立泽心血管安全性获得有力证据**2年后的K-M事件发生率.HR:危险比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰剂;Saxa:沙格列汀天79838071776178367267731348554920851847安慰剂沙格列汀82128280达到终点的患者(%)141210864200180360540720900HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.001(非劣效性终点)P=0.99(优效性终点)沙格列汀:7.3%*率/100人-年–3.7安慰剂:7.2%*率/100人-年–3.7SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性族中、心血管死亡SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.DPP-4抑制剂：二甲双胍联合用药的全新选择机制：改善多项病理生理缺陷疗效：联合二甲双胍强效降糖1安立泽®：低血糖少，不增加体重磺脲类：低血糖发生率高，增加体重，相对二甲双胍升高心血管死亡风险DPP4低血糖风险低，安立泽心血管安全性被证实3安全性方面好2权威指南推荐4DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-42013AACE指南推荐DPP4抑制剂为一线首选或二线加药首选之一1.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.2.ADA2013,70-ORENDOCRINEPRACTICE2013;19(2):327-36.22考来维仑α糖苷酶抑制剂胰岛素±其他药物=

较少的不良事件

或可能获益单药治疗*就诊时

A1c

<

7.5%就诊时

A1c

≥

7.5%就诊时

A1c

>

9.0%无症状有症状疾病的进展*

所列药物顺序为用药推荐等级次序*

*

基于临床3期试验的数据

图例

二甲双胍

GLP-1

受体激动剂

DPP4-抑制剂

α糖苷酶抑制剂

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治疗3个月后A1c>6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）

两药联合治疗*

GLP-1

受体激动剂

若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗

三药联合治疗*生活方式干预(包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂TZD**

SGLT-2基础胰岛素二甲双胍或其他一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗二甲双胍或其他一线药物考来维仑α糖苷酶抑制剂

GLP-1

受体激动剂

TZD**

SGLT-2基础胰岛素快速释放型溴隐亭二线药物DPP4-抑制剂SU/GLN两药联合治疗三药联合治疗

或加药或胰岛素强化治疗=

谨慎使用2012年ADA-EASD高血糖管理立场声明：

DPP-4抑制剂作为二甲双胍控制不佳时的联合首选之一S.E.Inzucchi,etal.DiabetologiaDOI10.1007/s00125-012-2534-0ADA:AmericanDiabetesAssociation，美国糖尿病学会EASD:EuropeanAssociationoftheStudyofDiabetes，欧洲糖尿病研究协会DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4DPP-4抑制剂：二甲双胍联合用药的全新选择机制：改善多项病理生理缺陷疗效：联合二甲双胍强效降糖1DPP-4抑制剂：2013AACE指南：

疾病早期一线首选及二线加药首选之一/2012ADA-EASD共识:二线联合首选之一磺脲类：2012ADA-EASD共识:二线备选3安全性方面2权威指南推荐4DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4ADA:AmericanDiabetesAssociation，美国糖尿病学会EASD:EuropeanAssociationoftheStudyofDiabetes，欧洲糖尿病研究协会二甲双胍控制不佳时

安立泽®是更为理想的选择安立泽®α、β双重途径控制高血糖，与二甲双胍机制互补；安立泽®强效降糖，疗效与磺脲相当；安立泽®更少低血糖反应，不增加体重；SAVOR力证安立泽®在最大样本量2型糖尿病患者中的心血管安全性2012年ADA/EASD共识推荐：DPP-4抑制剂作为二甲双胍疗效不佳联合治疗的首选之一2013AACE指南：DPP-4抑制剂已成为疾病早期一线首选及二线加药首选之一

DPP-4:dipeptidylpeptidase-4，二肽基肽酶-4ADA:AmericanDiabetesAssociation，美国糖尿病学会EASD:EuropeanAssociationoftheStudyofDiabetes，欧洲糖尿病研究协会安立泽®推荐剂量5mg口服一天一次不管年龄、性别、人种、BMI、以及糖尿病患病时间多长，无需调整剂量轻度肾脏损害患者无需调整剂量不受进餐影响，任何时候均可服用安立泽®用法用量：一天一次，服用方便BMI:BodyMassIndex，身体质量指数简明处方信息&不良事件报告【药品名称】通用名称：沙格列汀片

商品名称：安立泽®/Onglyza®【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二