药品质量控制的阶段

药品的质量控制

邵颖国家食品药品监督管理局药品审评中心2004－7－82004－7－81

目录

一、药品质量控制的几个阶段二、药品质量控制的责任主体三、药品质量控制的科学基础四、药品质量控制研究的基本内容与原则五、需要强调并明确的几个问题

2004－7－82一、药品质量控制的几个阶段

1、生产过程的质量控制－－操作规范（GMP）

2、生产终点的质量控制－－药品的质量标准

3、流通过程的质量控制－－药品经营质量管理规范（GSP)

4、使用时的质量控制2004－7－83二、药品质量控制的责任主体

药品生产企业、经营企业是药品质量控制的责任主体：1、生产企业应提供科学、规范、可行的生产工艺、质量标准和说明书。2、各环节严格执行相应规范。

药品监督管理部门依法监督各责任主体落实其责任。2004－7－84药品质量控制的要素：

1、如何确保生产企业提供的生产工艺、质量标准和说明书的科学性、规范性和可行性－－事前控制。2、如何保证规范的落实－－监督管理－－事后控制。2004－7－85三、药品质量控制的科学基础

－－－－质量控制研究的科学与规范性2004－7－86科学与规范的质量控制研究：

药物安全性与有效性研究的基础。

为确定可行的生产工艺，并制定相应的操作规范提供试验依据。

为制定科学、可行的质量标准提供试验依据。

－－－－由此以保证药品生产与上市质量的事前控制。2004－7－87四、药品质量控制研究的内容和基本原则2004－7－88（一）、药品质量控制研究的内容

（化学药为例）

原料药的制备工艺研究

原料药的结构确证的研究剂型的选择和处方工艺的研究质量控制的方法学研究稳定性研究包材的选择研究质量标准的建立与修订2004－7－891、原料药制备工艺的研究

－－－－是药物研发的基础

为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究等提供合格的原料药。

为质量研究提供详细的信息支持。

提供符合工业化生产的制备工艺。药品质量控制研究的内容2004－7－810主要内容容：(1)确定目标标化合物物(2)设计合成成路线(3)制备目标标化合物物(4)结构确证证(5)工艺优化化(6)中试放大大研究、、工业化化生产药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－811核心内容容和要求求主要有有：（1）工艺路路线的选选择（2）起始原原料、试试剂、有有机溶剂剂的要求求（3）中间体体质量控控制的研研究（4）工艺的的优化与与放大（5）工艺数数据的积积累和分分析（6）杂质分分析（7）产品的的精制（8）工艺的的综合分分析（9）“三废废”处理理方案药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－812评价要素素：确定的目目标化合合物工艺选择择的依据据不同规模模的真实实与完整整的制备备工艺中间体的的质量控控制有机溶剂剂的使用用情况关键原料料和试剂剂的来源源及标准准可能的有有机和无无机杂质质真实完整整系统的的数据积积累药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－8132、原料药药结构确确证的研研究目的：对于首次次获得的的化合物物，明确确其结构构特征确认制备备工艺研研究中所所制备的的化合物物是需要要的目标标化合物物指导制备工工艺研究为质量研究究提供如化化学命名、、熔点、光光学纯度、、晶型、结结晶水或结结晶溶剂等等信息或数数据；保证证不同批次次产品结构构的一致性性药品质量控控制研究的的内容2004－－7－814基本内容：：骨架结构：：分子中各原原子之间的的连接顺序序和方式构型：分子中各原原子之间的的空间相对对位置结晶水/结晶溶剂：：与水、有机机溶剂通过过氢键等结结合晶型：分子（或原原子）在晶晶体中的排排列方式药品质量控控制研究的的内容2004－－7－815评价要素：：使用方法的的有效性数据的完整整性解析的正确确性药品质量控控制研究的的内容2004－－7－8163、剂型的选选择和处方方工艺的研研究目的：提供临床需需要的合理理的剂型提供可顺利利工业化生生产的制备备工艺为质量研究究提供可能能引入的杂杂质信息以以及分析方方法建立时时需考虑的的诸如辅料料的干扰等等问题药品质量控控制研究的的内容2004－－7－817主要内容：：（1）选择合理理的剂型－－－保证药物的的药效，降降低毒副作作用，提高高临床用药药的顺应性性。（2）确定科科学的处方方－－通过过科学的试试验设计和和有效的指指标考察，，确定处方方。（3）工艺研究究－－制备备工艺的选选择、工艺艺参数的确确定、工艺艺的验证。。药品质量控控制研究的的内容2004－－7－818评价价要要素素：：剂型型与与规规格格的的选选择择依依据据处方方的的设设计计与与选选择择依依据据制备备工工艺艺的的选选择择依依据据不同同规规模模的的真真实实与与完完整整的的制制备备工工艺艺原料料来来源源与与标标准准辅料料来来源源与与标标准准真实实完完整整系系统统的的数数据据积积累累等等药品品质质量量控控制制研研究究的的内内容容2004－－7－－8194、质质量量控控制制的的方方法法学学研研究究目的的：：制订订质质量量标标准准指导导生生产产工工艺艺的的完完善善研究究内内容容：：与质质量量标标准准相相关关的的理理化化性性质质研研究究鉴别别研研究究检查查研研究究含量量（（效效价价））测测定定研研究究药品品质质量量控控制制研研究究的的内内容容2004－－7－－820要求求：：研究究内内容容的的全全面面性性（（充充分分考考虑虑药药物物的的化化学学特特征征、、剂剂型型特特征征、、工工艺艺过过程程、、标标准准要要素素等等））方法学研研究的科科学性与与可行性性（1）充分体体现方法法学研究究的规范范化过程程，包括括方法的的选择、、方法的的验证、、数据的的积累。。（2）充分体体现方法法学研究究的阶段段性与系系统性的的统一。。药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－8215、稳定性性研究目的：通过对药药品在不不同条件件（如温温度、湿湿度、光光线等））下主要要质量指标标随时间变化的规规律进行行的科学学研究，，为制剂剂处方工工艺的选选择、药药品的包包装形式式、保存存条件和和有效期期的确定定提供依依据。药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－822内容：影响因素素试验加速试验验长期留样样试验药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－823特点：具有整体体性和系系统性－－－与制制备工艺艺、质量量研究相相互关联联(1)所使用的的分析方方法应是是质量研研究中经经过验证证的方法法(2)结果为处处方工艺艺的选择择、质控控方法和和质量标标准建立立提供依依据药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－824稳定性研研究具有有阶段性性稳定性研研究贯穿穿药品研研发的始始终药品上市市后仍需需继续进进行产品品的稳定定性研究究。临床前的的稳定性性结果应应能保证证临床用用样品的的稳定，，申请生生产提交交的稳定定性资料料应能支支持将来来上市产产品的稳稳定此二阶段段的稳定定性研究究要求不不同药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－825评价要素素：样品的要要求考察项目目的设置置处置条件件的选择择考察时间间点的设设置分析方法法的要求求结果的表表述与分分析药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－8266、包材的的选择研研究目的：通过包括括稳定性性研究在在内的科科学、规规范的试试验以证证实所选选的包装装材料的的科学合合理性，，从而保保证药品品的质量量。药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－827评价要素素：包材选择择的依据据包材的来来源和质质量标准准药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－8287、质量标标准的建建立和修修订质量标准准的建立立和修订订是在质质量控制制方法学学研究的的基础上上，充分分考虑药药品安全全有效性性的要求求，以及及生产、、流通和和使用环环节的影影响，确确定控制制药品质质量的项项目和限限度，制制定出合合理、可可行，并并能反映映药品特特征的质质量标准准随着药物物研发进进程的深深入，方方法学研研究的完完善和技技术发展展的要求求，须对对药品的的质量标标准进行行修订。。药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－829评价要素素：项目设定定的针对对性和全全面性检测方法法的科学学和可行行性限度确定定的依据据及合理理性质量标准准的格式式和用语语起草说明明的规范范性等药品质量量控制研研究的内内容2004－7－－830（二）、、质量控控制研究究的基本本原则尊重客观观规律具体问题题具体分分析2004－7－－8311、药品的的质量控控制研究究贯穿于于药物研研发、上上市与存存在过程程的始终终药品的的质量量控制制研究究的最最终目目的：：药品品工业业化生生产的的正常常进行行和质质量可可控。。药物研研发从从立项项到上上市，，质量量控制制研究究始终终存在在，目目的是是为生生产工工艺的的可行行性和和质量量标准准的科科学与与适用用性进进行数数据的的积累累。质量控控制研研究的的基本本原则则2004－－7－－8322、药物物的质质量控控制研研究具具有阶阶段性性临床前前质量量控制制研究究临床期期间的的质量量控制制研究究上市后后的质质量控控制研研究质量控控制研研究的的基本本原则则2004－－7－－833每一个个阶段段的研研究结结果和和数据据积累累为其其相应应阶段段的药药物制制备和和质量量标准准的建建立提提供依依据。。质量控控制研研究的的基本本原则则2004－－7－－8343、药物的的质量量控制制研究究具有有系统统性质量控控制研研究过过程中中各阶阶段的的关联联性：：如从立立项到到上市市过程程中的的工艺艺研究究的系系统性性、稳稳定性性研究究的系系统性性、质质量控控制方方法学学研究究的系系统性性（保保证样样品质质量的的一致致性、、方法法适用用性研研究的的系统统性））等。。质量控控制研研究的的基本本原则则2004－－7－－835各研究究阶段段中各各研究究方面面的相相互关关联性性：研究阶阶段内内的结结构确确证、、工艺艺研究究、稳稳定性性研究究、包包材的的选择择研究究为质质量控控制方方法学学研究究提供供全面面的信信息。。质量控控制研研究的的基本本原则则2004－－7－－836具体的的方法法学研研究的的完整整性：：具体的的方法法学研研究中中方法法的选选择、、建立立与验验证等等。质量控控制研研究的的基本本原则则2004－－7－－837要求：：在研究究开始始时应应全盘盘考量量、总总体设设计，，研究究过程程中应应严格格分工工、密密切交交流与与分析析，研研究结结束后后应综综合总总结，，以归归纳各各研究究结果果的科科学性性和有有效性性。质量控控制研研究的的基本本原则则2004－－7－－8384、阶段性与与系统性的的有机统一一要求质量控控制研究要要综合考虑虑，科学设设计。要明确不同同阶段的研研究重点。。要明确并分分析不同研研究阶段间间的相互关关联、以及及相互支持持，以体现现研究的整整体性。质量控制研研究的基本本原则2004－－7－8395、充分重视视数据的积积累质量控制研研究的过程程是一个数数据积累的的过程，数数据的积累累伴随着质质量控制研研究的存在在而进行。质量控制研研究的基本本原则2004－－7－840内容：制备工艺艺研究的的数据积积累质量控制制方法学学研究的的数据积积累稳定性研研究的数数据积累累产品质量量的数据据积累质量控制制研究的的基本原原则2004－7－－8416、研究与与评价的的统一研究与评评价是对对立的统统一体。。评价是为为研究的的科学性性与规范范性服务务。研究者自自身的主主动评价价更有利利于研究究质量的的保证，，是实现现目的的的最有效效措施。。监督部门门的评价价与监督督只是一一种事后后行为。。质量控制制研究的的基本原原则2004－7－－842