药品生产企业新员工入职GM培训

新版GMP知识2016.12GMP知识提一些问题：1、返工和重新加工什么区别？2、新版GMP增加了哪些新的术语？3、质量标准是在哪一部分里规定的？4、操作规程和记录是哪一部分规定的？5、纠偏限度、警戒限度和超标哪个最严重？GMP知识1：返工和重新加工什么区别？返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。区别：采取的工艺是否相同GMP知识2：新版GMP增加和统一了哪些新的术语？质量方针、质量目标、产品的生命周期、待包装产品、发运、阶段性生产方式、警戒限度、纠偏限度，严格了变更控制、偏差处理，增加了纠正措施、预防措施和风险评估等质量管理项目。GMP知识3：质量标准是在哪一部分里规定的？4：操作规程和记录是哪一部分规定的？文件管理部分。文件管理部分包括：原则、质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录--文件修订的过程中可以在这部分找到相关的规定。GMP知识5：纠偏限度、警戒限度和超标哪个最严重？警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。检验结果超标：检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。检验结果超标＞纠偏限度＞警戒限度GMP知识一些问题相关GMP知识点1、为什么实施GMP？

1)病人没有机会检测出任何出错的药品；2)产品检验的缺陷性—只能检测样品，不能检测全部产品；3)一批产品中即使只有小部分有错或贴错标签，都对病人有害。GMP知识2、GMP对人员安全的要求及目的是什么？

人员安全包括两个方面：自身的保护；防止对药品的污染。

目的：防止操作人员对产品的污染，同时保护职工身体健康。GMP知识3、什么是“洁净厂房”？

按有关法规和要求精心设计，布局，建造和装修的并对尘埃及微生物含量进行控制，有足够面积和空间的生产建筑。

4、什么是“洁净室（区）”？

需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。GMP知识5、药品生产用设备的要求是什么？

要有适用的、足够的设备,并符合下列要求：1)表面光洁、平整、易清洁、耐腐蚀，不得与加工物料及化学反映；2)易于拆洗、消毒、维修；3)布局应防止物料混淆、干扰和污染；4)设备应经过验证合格；5)借用仪器、仪表、量器等计量设备应经法定部门检定合格；6)设备应有专人管理，定期检查、保养，维修，并有记录档案。GMP知识6、与制品直直接接触的的设备有什什么要求？？

表面应应光洁、平平整、易清清洗或消毒毒、耐腐蚀蚀，不与药药品发生化化学变化或或吸附药品品。设备所所用的润滑滑剂、冷却却剂等不得得对药品或或容器造成成污染。7、设备连接接的主要固固定管道的的要求是什什么？应标标明管内物物料名称、、流向。GMP知识8、生产设备备应有什么么标志？应应有明显显的状态标标志，并定定期维修、、保养和验验证。9、不合格的的生产设备备有什么要要求？如如有可能应应搬出生产产区，未搬搬出前应有有明显标志志。10、原、辅料料和包装材材料的储存存条件是什什么？不得得使其受潮潮、变质、、污染或发发生差错。。GMP知识11、包装材料料必须符合合什么要求求？

必须须符合国家家或行业标标准。12、原辅料及及包装材料料的管理要要求是什么么？1)原料、辅料料及包装材材料均要有有编号，且且建立帐、、卡；2)原料、辅料料、包装材材料帐卡、、凭证、检检验报告单单、登记表表及记录签签字均要按按规定填写写，清楚无无误；3)入库待检原原料、辅料料及包装材材料，要有有明显的““待检”标标志；4)入库待检物物料应按批批及时申请请取样检验验，取样后后的包装应应有特殊标标志；GMP知识13、标签、说说明书的管管理要求是是什么？1)必须与药品品监督管理理部门批准准的内容、、式样、文文字相一致致；2)标签、使用用说明书须须经企业质质量管理部部门校对无无误后印制制、发放、、使用；3)应由专人保保管、领用用，其要求求如下：A)标签和使用用说明书均均应按品种种、规格专专柜或专库库存放，凭凭批包装指指令发放，，按实际需需要量领取取。B)标签要计数数发放，领领用人核对对、签名，，使用数、、残损数及及剩余数之之和应与领领用数相符符，印有批批号的残损损或剩余标标签应由专专人负责计计数销毁。。C)标签发放、、使用、销销毁应有记记录。GMP知识14、原辅料及及包装材料料的发放要要求是什么么？1)未收到放行行单的原料料、辅料及及包装材料料，不得发发放使用；；2)原料、辅料料及包装材材料按类别别、批次秩秩序存放，，并有状态态标志，先先进先出。。GMP知识15、洁净厂房房和空调能能满足我们们对环境的的控制，要要控制对药药品的污染染，就必须须尽量减少少污染源，，最大的污污染源是什什么？人：：人人是是最最大大的的可可控控的的污污染染源源。。所所以以人人必必须须遵遵守守我我们们规规定定的的避避免免污污染染的的一一切切的的标标准准操操作作规规程程。。16、老鼠鼠和和昆昆虫虫为为什什么么不不能能进进洁洁净净区区？生产产管管理理工艺艺规规程程的的起起草草、、审审核核、、批批准准、、修修订订管管理理工艺艺规规程程是是为为生生产产特特定定的的成成品品而而制制定定的的一一个个或或一一套套文文件件，，包包括括生生产产处处方方、、生生产产操操作作要要求求和和包包装装操操作作要要求求，，规规定定原原辅辅料料和和包包装装材材料料的的数数量量、、工工艺艺参参数数和和条条件件、、加加工工说说明明（（包包括括中中间间控控制制））、、注注意意事事项项等等内内容容工艺艺规规程程是是制制定定批批记记录录、、批批生生产产指指令令、、批批包包装装指指令令的的重重要要依依据据。。工艺艺规规程程不不得得任任意意更更改改，，如如需需更更改改，，应应按按照照标标准准进进行行操操作作工艺艺规规程程，，每每3-5年修订一次。。工艺规程的的修订一般由由生产设备部向质量管理部提出书面申请请，由质量管理部会同有关部门门商量研究，，统一意见后后，总经理批批准后执行。。需向药品监监督管理部门门申报的必须办理必要的手手续涉及工艺变更更内容的，必必要时需验证证后拟订，填写相关记录录工艺变更管理理是指不改变药药典或药品批批准文件所规规定的处方和和生产工艺的的前提下所做做的工艺改进进。生产工艺艺变更须根据据不同情况按按不同程序进进行做哪些工作的的依据：已上市化学药药品/中药变更研究究技术指导原原则生产车间定置置管理定置的目的：：防止混淆和和差错生产过程复核核管理复核责任与操作人人员同等重要要目的：避免差差错和混淆。。生产过程状态态标志管理目的：避免危危险、差错、、误用等问题题的发生。例：一个有潜潜在危险的设设备，未悬挂挂停用状态，，被人启动，，产生危险。。这种问题，如如果在状态标标识做好的情情况下，是完完全可以避免免的。物料平衡管理理数据处理凡物料平衡在在合格范围内内，经质监员员签发，可以以递交下一道道工序。凡物料平衡不不在合格范围围，质监员应应立即贴示黄黄色“待验””标志，不能能递交下一道道工序，操作作人员应填写写“偏差通知知单”，通知知车间工艺员员按管理进行调查，采采取纠正和预预防措施，并并详细记录生产过程偏差差管理偏差范围：1物料平衡超出出规定限度范范围。2生产过程控制制时间超出工工艺规定范围围。3生产过程工艺艺条件发生偏偏移、变化。。4生产过程中设设备突发异常常。5产品质量（含含量、外观））发生偏移。。6跑料。7标签实用数与与领用数不符符。8生产中其它异异常。偏差处理程序序：1发生偏差时，，由班组长或或操作人员发发现偏差后并并记录识别偏偏差的范围。。2相关人员发生生偏差时应第第一时间报告告主管和质量管理部并及时作好记记录。3发现偏差部门门分清偏差为为次要偏差或或是重大偏差差。4质量管理部分析是否须须启动CAPA。5由质量管理部会同相关部部门进行及时时、全面、彻彻底调查发生生偏差根本原原因6质量管理部会同相关部部门针对偏差差对产品及其其它方面的影影响进行评估估。7相关部部门实实施，，完成成偏差差报告告及记记录。。8质量管理理部跟踪踪完成成结果果并关关闭偏偏差，，并于于30日内将将相关关记录录进行行归档档。相关事事宜若调查查发现现有可可能与与上批批产品品有关关连，，则必必须立立即通通知质质监员员，禁禁止相相关批批次产产品放放行，，直到到调查查确认认与之之无关关方可可放行行。车间标标签、、说明明书管管理车间领领料员员应按按批包包装指指令将将各种种药品品标签签、说说明书书领到到车间间。车车间标标签、、说明明书管管理员员对所所领的的标签签、说说明书书进行行复核核，所所领的的标签签、说说明书书应放放在专专柜、、专房房内上上锁保保管，，并填填写标标签、、说明明书领领取记记录，，确保保领用用的数数量等等于使使用数数加上上损耗耗数加加上剩剩余数数之和和标签不不得改改作他他用或或涂改改后使使用。。剩余余打印印批号号的标标签，，不得得退回回仓库库，损损坏或或损耗耗的标标签由由质监监员监监督下下，销销毁，，同时时做好好销毁毁记录录产品使使用说说明书书、标标签每每批填填写实实用数数与领领用数数。如如发生生差错错时，，应查查明原原因，，做好好标签签使用用记录录，每每批包包装结结束后后把结结存的的标签签退回回，由由车间间标签签、说说明书书管理理员专专柜、、专房房上锁锁保管管并记记录质量管管理物料审审核管理质监员员审核核内容容：1收料要要求与与订货货合同同单相相符。。2进厂全全检报报告单单符合合标准准。3进厂物物料包包装完完整、、密封封良好好。4仓库验验收记记录、、物料料台账账及请请验单单填写写完整整、准准确无无误。。5取样是是否符符合物物料取取样标标准操操作规规程质量受受权人人审核核内容容：1供应商商是否否为公公司批批准审审定的的供应应商。。2检验执执行批批准的的物料料检验验标准准操作作规程程。3检验记记录完完整、、准确确无误误，复复核人人复核核无误误。4检验结结果符符合相相应的的物料料质量量标准准。5以上各各项如如有偏偏差，，应有有详细细的书书面说说明和和批准准手续续，否否则质量管管理部部有权拒拒绝放放行质量管管理部部授权质质监员员负责中中间产产品的的放行行。审核内内容：：1起始物物料有有检验验报告告单、、物料料放行行审核核单。。2生产前前过程程中清清场合合格证证均在在有效效期内内，并并且有有生产产前发发放的的准许许生产产证。。3生产过过程中中符合合产品品的工工艺规规程，，操作作执行行岗位位标准准操作作规程程。4各工序批批生产记记录填写写及时、、完整、、准确无无误，各各项内容容均符合合规定要要求。5物料平衡衡符合规规定限度度，限度度为98-100%。6如有偏差差，执行行《生产产偏差处处理管理》，手续续齐备，，符合要要求。7进出中间间站的中中间产品品有《中中间产品品流转证证》。8有《中间间产品检检验报告告单》，，检验结结果符合合要求。。9批生产记记录是否否跟随中中间产品品进行流流转成品审核核管理质监员负负责审核核内容：：1起始物料料有合格格证、检检验报告告单。2取样符合合相关取取样标准准操作规规程。3清场符合合清场管理及标准操操作规程程。4领料符合合领料岗岗位标准准操作规规程。5生产过程程符合产产品工艺艺规程，，操作执执行标准准操作规规程。6有生产指指令、包包装指令令、领料料单、流流转证、、准许生生产证、、清场合合格证。。7是否有成成品检验验报告单单质量受权权人负责责审核内内容：1批生产记记录填写写完整、、无误。。2产品工艺艺规程符符合产品品质量标标准并经经过验证证。3产品检验验方法符符合产品品质量标标准并经经过验证证。4是否有偏偏差处理理，偏差差处理，，且记录录完整。。5成品取样样是否按标标准执行。6成品检验是否按标准准执行，检验验记录及报报告准确、、完整、无无误产品质量档档案管理归档应及时时，内容应应准确、真真实、完整整。主要内内容有：产产品简介（（品名、规规格、批号号、产量及及质量情况况）、质量量标准沿革革、主要原原辅料列表表、成品批批准质量标标准、重大大质量事故故、用户访访问意见、、检验方法法变更情况况等，其中中产品产量量及质量情情况应保存存至对应产产品有效期期的后一年年不合格品管理凡质量达不不到质量标标准的物料料、中间产产品、成品品均为不合合格品。不合格品的的每个包装装容器上均均须有红色不合格标识识不合格中间间产品、待待包装产品品、成品经经返工后须须做稳定性性考察（外外包装返工工除外）返工时须做做到以下要要求：1不影响产品品质量。2符合产品质质量标准。。3有预先批准准的操作规规程和操作作方案。4要对相关风风险充分评评估。5详细记录返返工过程原辅料批档档案管理原辅料批档档案内容包包括：①原辅料请请验单。②批检验记记录。③质量管理部部出具的检验验报告单及及放行审核核单。④原辅料货货位卡、到到货验收记记录、物料料总帐。⑤有些原辅辅料的批档档案还包括括复检、破破损、销毁毁记录原辅料批档档案保存期期限为所生生产有效期期最长的产产品有效期期的后一年年，到期时时，仓库保保管员提出出处理申请请，质量管理部部批准后进行行销毁，销销毁记录留留存仓库实验验室室数数据据偏偏差差管理理实验验室室数数据据出出现现偏偏差差时时，，要要做做各各方方面面的的调调查查。。最最终终确确定定实实验验室室无无误误后后，，方方可可出出具具检检验验结结果果。。纠正正和和预预防防措措施施管理理定义义：：为为防防止止已已出出现现的的不不合合格格、、缺缺陷陷或或其其它它不不希希望望情情况况的的再再次次发发生生，，消消除除其其直直接接原原因因和和潜潜在在原原因因所所采采取取的的措措施施为为纠纠正正和和预预防防措措施施。。2.范围围：：对对投投诉诉、、召召回回、、偏偏差差、、拒拒收收、、自自检检或或外外部部检检查查结结果果、、工工艺艺性性能能、、产产品品质质量量回回顾顾、、质质量量管管理理回回顾顾、、风风险险评评估估和和质质量量监监测测趋趋势势等等进进行行调调查查并并采采取取纠纠正正和和预预防防措措施施确定所采采取的纠纠正措施施：在投投诉、不不合格产产品、偏偏差、自自检或外外部检查查出现问问题时，，先按相相应的管管理规程程（或处处理程序序）处理理后，按按本程序序执行纠纠正和预预防措施施的实施施预防措施施的主要要手段：：优化工工艺规程程、设备备设施、、化学与与微生物物检验、、操作指指导、分分析方法法、SOP修订、工工艺规程程修订、、质量标标准修订订、稳定定性试验验、校验验、验证证、供应应商控制制、培训训等例：颗粒粒水分超超过限度度纠正措施施：继续续干燥预防措施施：定时时，防止止下次出出料过早早变更控制制管理变更类型型1原辅料的的变更2标签和包包装材料料的变更更3处方的变变更4生产工艺艺的变更更：包括括任何已已设定的的制造方方法的变变化。5生产环境境的变更更6质量标准准的变更更：包括括任何对对现有的的原料、、中间体体、中间间控制、、标签、、包装、、成品的的规格、、测试方方法的显显著增加加、删除除或修改改等变更更。7检验方法法的变更更8有效期、、复检日日期、贮贮存条件件或稳定定性方案案的变更更9验证的计计算机系系统的变变更10厂房、设设备的变变更：对对产品的的质量产产生影响响的变更更，经过过验证设设备的变变更及与与竣工图图不一致致的变更更。11公用系统统的变更更12产品品种种的增加加或取消消13清洁和消消毒的方方法的变变更14其他变更更：除以以上变更更以外的的变更变更的归归属：原原、辅、、包装材材料供应应商的变变更归属属于物料料管理；；处方、、生产工工艺、清清洁、消消毒方法法及操作作规程的的变更归归属生产设备备部；环境、、厂房设设施、设设备、纯纯水、空空压、空空调等公公用系统统变更归归属设备备管理；质量标标准、检检验方法法、产品品效期、、复检期期、贮存存条件、、稳定性性考察等等变更归归属质量管理理部变更的流流程1变更申请请2变更评估估3变更审核核4变更批准准5变更实施施6变更跟踪踪7变更关闭闭产品质量量回顾分分析管理产品质量量回顾分分析相关关部门职职责生产设备备部、物料管管理部等等相关部部门协助助提供本本部门质质量回顾顾分析的的相关信信息或文文件，包包括生产产、物料料、设备备、设施施、系统统、退货货、投诉诉、召回回、变更更、验证证等，并并保证其其数据的的真实性性，必要要时需要要对本部部门提供供数据进进行趋势势分析。。质量管理理部门负责整整理以上上信息及及数据，，并对数数据进行行趋势分分析，必必要时组组织相关关部门进进一步讨讨论，制制定改进进的预防防措施，，然后起起草产品品质量回回顾分析析报告产品质量量回顾分分析的内内容1产品所用用原辅料料的所有有变更，，尤其是是来自新新供应商商的原辅辅料。2关键中间控控制点及成成品的检验验结果。3所有不符合合质量标准准的批次及及其调查。。4所有重大偏偏差及相关关的调查、、所采取的的整改措施施和预防措措施的有效效性。5生产工艺或或检验方法法等的所有有变更。6已批准或备备案的药品品注册所有有变更。7稳定性考察察的结果及及任何不良良趋势。8所有因质量量原因造成成的退货、、投诉、召召回及调查查。9与产品工艺艺或设备相相关的纠正正措施的执执行情况和和效果。10新获批准和和有变更的的药品，按按照注册要要求上市后后应当完成成的工作情情况。11相关设备和和设施，如如空调净化化系统、水水系统、压压缩空气等等的确认状状态。12委托生产的的技术合同同履行情况况偏差处理管理产生偏差的的因素未正确执行行操作规程程、工艺规规程和质量量标准等，，容易导致致偏差的产产生。偏差范围:所有偏离规规程或标准准的情况，，都属于偏偏差范畴。。1物料在储存存过程中质质量发生偏偏移的；2生产过程中中工艺条件件超出工艺艺规定标准准的；3生产过程中中操作偏离离规程的；；4生产过程中中产品质量量发生偏移移的；5物料平衡超超出规定限限度范围的的；6标签领用数数与使用数数不符的；；7设备或三大大系统突发发异常影响响产品质量量时；8环境、水质质不符合标标准的；9产品在发运运过程中变变质等偏差处理程程序1相关人员发发生偏差时时应第一时时间报告主主管和质量管理部部并及时作好好记录。2发现偏差部部门分清偏偏差为次要要偏差或是是重大偏差差。3发现偏差部部门会同质量管理部部分析是否须须启动CAPA。4相关部门门会同质量管理理部针对偏差差对产品品及其它它方面的的影响进进行评估估、分析析调查偏偏差产生生的原因因，如有有人员问问题时对对人员进进行培训训，相关关培训记记录归档档保存。。5相关部门门实施，，完成偏偏差报告告及记录录。6质量管理理部跟踪完成成结果并并关闭偏差，并并于30日内将相相关记录录进行归归档。若调查发发现有可可能与上上批产品品有关连连，则必必须立即即通知质质监员，，禁止相相关批次次产品放放行，直直到调查查确认与与之无关关方可放放行供应商管理包括供应商审审计供应商的的批准供应商变变更供应商清清单、物物料清单单、编号号主要物料料的确定定质量保证证协议文件管理理文件的编编制、审审核、批批准、颁颁布、修修订管理文件的编编制1文件由使使用部门门编制，，新文件件编制时时编制人人要向质量管理理部索要文件件编码，，各类文文件编制制见文件件编制、、审核、、审批规规则表；；2文件的标标题应能能清楚地地说明文文件的性性质，内内容应符符合GMP及相关法法律、法法规要求求，应与与药品生生产许可可、药品品注册等等相关要要求一致致，并有有助于追追溯每批批产品的的历史情情况3文件的语语言必须须具有可可操作性性及易懂懂性，文文件编制制中所用用名称、、名词应应为国家家法定通通有名。。4文件的编写内内容应包括该该文件执行时时所有的原始始表格，且填填写数据时应应有足够的空空格5文件及记录的的编制应遵循循编制、审核核和批准的程程序，记录编编写应留足够够空格文件的颁布文件的颁布部部门：文件由由质量管理部统一颁发，各各部门文件管管理员将文件件申请表、批批准后的纸质质文件（标注注执行日期））、文件会审审表及定稿后后的电子版核核对无误后一一同送交质量管理部文件管理员处处，否则文件件管理员拒绝绝接收文件批准的文件原原件及会审表表由质量管理部存档，质量管理部文件管理员根根据发放部门门的份数统一一复印文件（（复印后的文文件要清晰可可辨保证与原原版文件无明明显差异），，并在复印文文件右上角加加盖“受控文文件”红色印章，作为现现行有效文本的标志。记录录表格类由使使用部门计数数复印、发放放，做好复印印记录文件管理员应应做好文件收收回、发放及及销毁记录，，内容包含每每个文件的编编码、份数和和所收回与发发放的部门及及人员的签名名文件根据需要要每隔3到5年修订一次记录填写管理1．记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、、易读，不易易擦除，更不不得把记录当当成回忆或备备忘录，提前填写或退后填写。2．不得撕毁和和任意涂改，，如确实需要要更改时，在错误地方划划横线，保持持原字迹清晰晰可辨，并在右上方方写上正确的的文字或数据据，在右下角角签名，并注注明修改日期期，不得用刀刀片或橡皮擦擦拭，也不得得用涂改液进进行涂改。3．字迹整洁，，所有记录必必须用蓝黑钢钢笔或签字笔笔填写，净化化区一律用签签字笔填写4．按表格内容容逐一填写，，不得留有空空格，如无内内容时，要用用“—”表示示。内容与前前项相同时，，应重写，不不得用“、、、”或“同上上”、“同前前”来代替表表示。5．品名应写全全称，不得简简写或使用代代号、英文字字头等来代替替。6．各工序批记记录或其它记记录，应做到到具有一致性性，连贯性。。7．操作者、复复核人、审核核人等均应写写全名，不得得只写名或姓姓或工号。8．填写日期一一律横写，并并不得简写写，标准例如如：2012年08月01日；不得写成成“02”“1/8”或或“8/1”等等其它它形式式例新版GMP附录取样药品生生产过过程的的取样样是指指为一一特定定目的的，自自某一一总体体（物物料和和产品品）中中抽取取样品品的操操作。。取样样操作作应与与取样样的目目的、、取样样控制制的类类型和和待取取样的的物料料及产产品相相适应应。应应有书书面的的取样样规程程。取取样应应使用用适当当的设设备与与工具具按取取样规规程操操作取样操操作要要保证证样品品的代代表性性。一一般情情况下下所取取样品品不得重重新放放回到原容容器中中取样设设施应应能符符合以以下要要求：：1.取样区区的空空气洁洁净度度级别别应不不低于于被取取样物物料的的生产产环境境；2.预防因因敞口口操作作与其其他环环境、、人员员、物物料、、产品品造成成的污污染及及交叉叉污染染；3.在取样样过程程中保保护取取样人人员；；4.方便取取样操操作，，便于于清洁洁应有取取样的的书面面操作作规程程。规规程的的内容容应符符合《《药品品生产产质量量管理理规范范（2010年修订订）》》第二二百二二十二二条的的要求求。至至少包包含取取样方方法、、所用用器具具、样样品量量、分分样的的方法法、存存放样样品容容器的的类型型和状状态、、样品品容器器的标标识、、取样样注意意事项项（尤尤其是是无菌菌或有有害物物料的的取样样以及及防止止取样样过程程中污污染和和交叉叉污染染的注注意事事项））、贮贮存条条件、、取样样器具具的清清洁方方法和和贮存存要求求、剩剩余物物料的的再包包装方方式。应填写写取样样记录录，记记录中中至少少应包包括品品名、、批号号、规规格、、总件件数、、取样样件数数、取取样编编号、、取样样量、、分样样量、、取样样地点点、取取样人人、取取样日日期等等内容容已取样样的物物料和和产品品的外外包装装上应应贴上上取样样标识识，标标明取取样量量、取取样人人和取取样日日期样品的的容器器应当当贴有有标签签，注注明样样品名名称、、批号号、取取样日日期、、取自自哪一一包装装容器器、取取样人人等信信息被抽检检的物物料与与产品品是均均匀的的，且且来源源可靠靠，应应按批批取样样。若若总件件数为为n，则当当n≤3时，每每件取取样；；当3＜n≤300时，按按＋1件随机机取样样；当当n>300时，按按/2+1件随机机取样样若一次次接收收的同同一批批号原原辅料料是均均匀的的，则则可从从此批批原辅辅料的的任一一部分分进行行取样样。若原辅料不不具有物理理均匀性，，则需要使使用特殊的的取样方法法取出有代代表性的样样品。可以以根据原辅辅料的性质质，采用经经过验证的的措施，在在取样前，，恢复原辅辅料的均匀匀性。例如如，分层的的液体可以以通过搅拌拌解决均匀匀性问题；；液体中的的沉淀可以以通过温和和的升温和和搅动溶解解中药材、中中药饮片的的取样人员员应经中药药材鉴定培培训，以便便在取样时时能发现可可能存在的的质量问题题，药材的的取样操作作应按照《《中华人民民共和国药药典》一部部附录中药药材取样法法的要求进进行，在取取样时应充充分考虑中中药材的不不均一性工艺用水取取样操作应应与正常生生产操作一一致，取样样后应及时进行检验，，以防止质质量发生变变化应考虑到一一次接收的的内包装材材料与药品品直接接触触的不均匀匀性，因此此，至少要要采用随机机取样方法法，以发现现可能存在在的缺陷。。取样件数数可参考GB/T2828.1（ISO2859-1）《计数抽抽样检验程程序第1部分：按接接收质量限限(AQL)检索的逐批批检验抽样样计划》的的要求计算算取样中间产品的的取样应能能够及时准准确反应生生产情况，，在线取样样时应充分分考虑工艺艺和设备对对样品的影影响，选择择相应的生生产时段和和取样位置置进行取样样操作；非非在线取样样，取样件件数可按照照本附录第第二十条的的要求进行行计算取样样成品的取样样应考虑生生产过程中中的偏差和和风险取样后应分分别进行样样品的外观观检查，必必要时进行行鉴别检查查。若每个个样品的结结果一致，，则可将其其合并为一一份样品，，并分装为检验验样品、留留样样品，，检验样品品作为实验室室全检样品品样品的容器器应能够防防止受到环环境、微生生物、热原原等污染，，容器应避避免与样品品发生反应应、吸附或或引起污染染，并根据据样品的贮贮存要求，，能避光、、隔绝空气气与水份，，防止样品品出现较原原包装更易易降解、潮潮解、吸湿湿、挥发等等情况。样样品容器一一般应密封封，最好有有防止随意意开启的装装置取样后应及及时转移，，其转移过过程应能防防止污染，，不得影响响样品质量量实验室应应有样品品贮存的的区域和和相应的的设备。。样品的的贮存条条件应与与相应的的物料与与产品的的贮存条条件一致致简单随机机取样从包含N个抽样单单元的总总体中按按不放回回抽样抽抽取n个单元，，若任何何n个单元被被抽出的的概率都都相等，，也即等等于1/（Nn），则称称这种取取样方法法为简单单随机取取样。注：简单单随机抽抽样可以以用以下下的逐个个抽取单单元的方方法进行行；第一一个样本本单元从从总体中中所有N个抽样单元中中随机抽取，，第二个样本本单元从剩下下的N-1个抽样单元中中随机抽取，，以次类推具有代表性的的样品根据一个抽样样方案，该方方案可以确保保抽取的样品品按比例地代代表同一批次次总体的不同同部分或一个个非均匀样品品总体的不同同属性，这样样的样品就是是具有代表性性的样品样品取自一个批并并且提供有关关该批的信息息的一个或一一组物料或产产品已上市化学药药品变更研究技术指导导原则一、概述二、基本原则则及要求三、变更药品品规格或包装装规格四、变更药品品处方中已有有药用要求的的辅料五、变更生产产工艺六、变更药品品有效期或贮贮藏条件七、变更药品品的包装材料料和容器本指导原则根根据变更对药药用物质基础础或药物吸收收、利用的影影响程度，将将所述及的变变更划分为三三类：I类变更属于微小小变更，其变变更不会引起起药用物质基基础的改变，，对药物的吸吸收、利用不不会产生明显显影响，不会会引起安全性性、有效性的的明显改变；；Ⅱ类变更属于中度度变更，其变变更对药用物物质基础或对对药物的吸收收、利用有影影响，但变化化不大；Ⅲ类变更属于重大大变更，其变变更会引起药药用物质基础础的明显改变变，或对药物物的吸收、利利用可能产生生明显影响。。类别划分的的目的是帮助助申请人便于于确定变更研研究的内容，，有效地开展展变更研究，，进行评估和和申报。但在在具体研究中中，类别界限限可能不是很很明显，则需需根据具体情情况及其研究究结果确定类类别由于变更情况况的复杂性，，申请人作为为变更研究的的责任主体，，需根据本指指导原则的基基本要求，以以及药品注册册管理的相关关规定，根据据产品的特性性开展研究验验证工作。本本指导原则仅仅从技术评价价角度阐述对对已上市中药药进行变更时时应考虑进行行的相关研究究验证工作。。本指导原则则中提及的各各项研究工作作的具体要求求可参见相应应的指导原则则。申请人可可根据品种的的具体特点和和基础研究情情况，采用其其他适宜的方方法，但应对对采用的方法法及其可靠性性进行说明研究用样品要要求已上市中药变变更的研究验验证应采用中中试以上规模模样品。工艺艺有重大改变变等的变更研研究应采用生生产规模样品品。变更前后后药品质量比比较研究，一一般采用变更更前3批生产规模样样品和变更后后3批样品进行。。变更后样品品稳定性试验验，一般采用用3批样品进行3～6个月加速实验验和长期稳定定性考察，并并与变更前3批生产规模样样品稳定性数数据进行比较较关联变更的要要求变更申请可能能只涉及某一一种情况的变变更，也可能能涉及多种情情况的变更。。如，药品规规格的变更可可能伴随辅料料的变更，或或同时伴随药药品包装材料料的变更等。。为了叙述的的方便，本指指导原则将一一项变更伴随随或引发的其其他变更称之之为关联变更更。对于关联变更更，研究工作作应按照本指指导原则中各各项变更研究究工作的基本本思路综合考考虑，并进行行相关研究。。由于这些变变更对药品质质量、安全性性、有效性影影响程度可能能不同，故总总体上需按照照技术要求较较高的变更类类别进行研究究变更药品规格格或包装规格格规格是指单位位制剂中或单单一包装容器器中药物的重重量、体积或或浓度等。一一般地，对片片剂、胶囊剂剂、栓剂、丸丸剂等的规格格分别以每片片、每粒、每每丸的重量表表示；而对颗颗粒剂、软膏膏剂、糖浆剂剂等的规格以以单一包装容容器中药物重重量或体积表表示。变更药药品规格除上上述不同剂型型药品规格变变更外，还可可能涉及药品品包装中多剂剂量包装、单单剂量包装等等包装规格的的变更。涉及及辅料变更的的应参照辅料料变更的相关关要求进行变更规格应有有科学、合理理、必要的依依据，应遵循循方便临床用用药的原则，，其规格需根根据药品用法法用量合理确确定，一般应应在其临床使使用的用法用用量范围内。。研究工作需需关注变更后后药品规格与与原规格药品品处方、工艺艺、日服/用药量等方面面的一致性变更药品处方方中已有药用用要求的辅料料变更药品处方方中已有药用用要求的辅料料一般包括变变更辅料种类类、用量、来来源、型号或或级别等此类变更应结结合变更的具具体情况，变变更对药品的的影响程度，，制剂的特性性等进行相应应的研究工作作，重点考察察以下方面：：第一，辅料料的性质。变变更涉及的辅辅料是否会影影响制剂药物物溶出或释放放行为，或为为影响制剂体体内药物吸收收速度和程度度的关键性辅辅料。第二，，制剂的特性性。对于不同同特性制剂，，辅料变更可可能对药品质质量、疗效和和安全性造成成不同的影响响。对于使用新辅辅料的，应按按新辅料相关关要求提供研研究资料，并并按照Ⅲ类变变更要求变更生产工艺艺变更生产工艺艺包括变更生生产工艺路线线、方法、参参数等，及由由于变更关键键生产设备所所引起的以上上变更。生产工艺的变变更可能涉及及中药生产中中前处理、提提取、分离纯纯化、浓缩、、干燥或制剂剂工艺的变更更。其变更可可能只涉及上上述某一环节节，也可能涉涉及多个环节节，应注意对对相关的变更更进行相应研研究生产工艺发生生变更后，应应说明具体的的变更情况（（包括完整的的生产工艺及及过程控制情情况），通过过分析产品特特性，如处方方组成、适应应症、临床使使用等情况，，既往药品注注册阶段以及及实际生产过过程中的研究究和积累的数数据，全面分分析和评估变变更对药用物物质基础、质质量及稳定性性等方面的变变化，以及此此种变化对药药物有效性、、安全性方面面的影响，并并按照本指导导原则中要求求较高的变更更类别进行相相关工作。无无菌产品生产产工艺变更不不应降低产品品的无菌保证证水平生产产设设备备的的变变更更，，主主要要通通过过设设备备变变更更前前后后的的比比较较，，评评估估设设备备变变更更是是否否导导致致生生产产工工艺艺路路线线、、方方法法或或参参数数等等的的变变更更，，是是否否会会导导致致药药物物物物质质基基础础的的变变化化或或影影响响药药物物的的吸吸收收、、利利用用。。由于于中中药药成成分分的的复复杂杂性性，，以以及及生生产产过过程程中中影影响响因因素素众众多多，，如如影影响响中中药药材材提提取取过过程程的的因因素素较较多多，，各各因因素素之之间间还还存存在在一一定定的的交交互互影影响响(这种种影影响响一一定定条条件件下下还还很很大大)，使使得得变变更更对对药药物物的的影影响响难难以以通通过过分分析析阐阐明明，，难难以以判判断断其其相相关关研研究究工工作作应应按按哪哪类类变变更更进进行行，，从从保保证证药药物物稳稳定定均均一一、、安安全全有有效效出出发发，，在在变变更更提提取取溶溶剂剂用用量量等等工工艺艺参参数数时时，，一一般般应应按按照照ⅢⅢ类类变变更更进进行行研研究究。。若若提提供供充充分分的的研研究究数数据据证证明明其其变变化化不不大大，，可可按按ⅡⅡ类类变变更更进进行行变更更药药品品有有效效期期或或贮贮藏藏条条件件变更更药药品品有有效效期期或或贮贮藏藏条条件件可可能能包包含含以以下下几几种种情情况况：：（（1）延延长长有有效效期期；；（（2）缩缩短短有有效效期期；；（（3）严严格格贮贮藏藏条条件件；；（（4）放放宽宽贮贮藏藏条条件件。。变变更更可可能能只只涉涉及及上上述述某某一一种种情情况况的的变变更更，，也也可可能能涉涉及及上上述述多多种种情情况况的的变变更更。。此此种种情情况况下下，，需需注注意意进进行行各各自自相相应应的的研研究究工工作作申报报的的药药品品有有效效期期应应不不超超过过所所进进行行的的长长期期稳稳定定性性试试验验考考察察时时间间。。变更更药药品品有有效效期期或或贮贮藏藏条条件件一一般般属属于于ⅠⅠ类类变变更更。。如如果果稳稳定定性性试试验验方方案案与与原原产产品品上上市市注注册册时时不不一一致致，，质质量量控控制制项项目目和和实实验验方方法法发发生生改改变变，，或或者者生生产产工工艺艺或或制制剂剂处处方方发发生生变变更更等等，，需需根根据据变变更更情情况况进进行行相相应应的的研研究究工工作作变更更药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器药品品的的包包装装材材料料和和容容器器是是药药品品的的组组成成部部分分，，分分为为直直接接接接触触药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器，，外外包包装装及及附附属属物物（（如如给给药药器器具具，，药药棉棉、、干干燥燥剂剂等等））。。变变更更药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器一一般般有有以以下下情情况况，，即即变变更更包包装装材材料料和和容容器器的的生生产产厂厂或或供供货货商商，，变变更更直直接接接接触触药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器（（包包括括包包材材的的类类型型、、容容器器的的大大小小和和形形状状）），，变变更更包包装装系系统统中中的的附附属属物物，，变变更更外外包包装装。。此此类类变变更更一一般般属属于于ⅠⅠ类类变变更更变更更药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器应应能能对对保保证证药药品品质质量量和和稳稳定定性性起起到到有有益益的的作作用用，，或或至至少少不不降降低低其其保保护护作作用用，，药药物物和和包包装装材材料料与与容容器器之之间间不不得得发发生生不不良良相相互互作作用用。。变变更更药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器需需注注意意使使用用符符合合药药用用要要求求，，并并已已获获得得药药品品包包装装材材料料和和容容器器注注册册证证的的材材料料变更更药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器对对药药品品的的质质量量、、安安全全性性及及有有效效性性的的影影响响一一般般与与下下述述因因素素有有关关，，即即药药品品的的给给药药途途径径，，药药品品包包装装容容器器系系统统的的特特性性，，以以及及包包装装材材料料与与药药品品发发生生相相互互作作用用的的可可能能性性等等。。某某些些情情况况下下，，变变更更药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器后后，，药药品品可可能能仍仍符符合合质质量量标标准准的的各各项项要要求求，，但但实实际际上上对对药药品品内内在在质质量量可可能能产产生生了了一一定定的的影影响响，，因因此此，，变变更更药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器与与变变更更药药品品处处方方、、生生产产工工艺艺等等所所进进行行的的研研究究验验证证工工作作的的侧侧重重点点不不完完全全一一致致研究工作作需根据据药品包包装材料料的适用用范围、、包装容容器系统统的特性性、剂型型的特点点、药品品的给药药途径等等综合进进行。研研究工作作中重点点关注变变更前后后产品的的稳定性性是否受受到影响响，药物物和包装装材料、、容器之之间是否否发生相相互作用用。对于于以下（（一）～～（四））类情形形，如果果符合其其前提条条件的限限制（如如半固体体和液体体制剂中中不得含含有机溶溶剂等）），一般般药物和和包装材材料、容容器之间间发生相相互作用用的可能能性不大大，稳定定性研究究中可以以不再考考察药物物和包装装材料、、容器之之间的相相容性问问题。而而（五））类情形形一般可可能对药药品产生生较显著著的影响响，稳定定性研究究中尚需需关注药药物和包包装材料料、容器器之间的的相互作作用药品生产产现场检检查风险评定定原则国家食品品药品监监督管理理总局《关于印发发药品生生产现场场检查风风险评定定指导原原则的通通知》（食药监监化监【2014】53号）一、缺陷陷的分类类缺陷分为为“严重缺陷陷”、“主要缺陷陷”和“一般缺陷陷”，其风险险等级依依次降低低。（具具体举例例见附件件1～3）（一）严严重缺陷陷严重缺陷陷是指与与药品GMP要求有严严重偏离离，产品品可能对对使用者者造成危危害的缺缺陷。属属于下列列情形之之一的为为严重缺缺陷：1．对使用用者造成成危害或或存在健健康风险险；2．与药品品GMP要求有严严重偏离离，给产产品质量量带来严严重风险险；3．有文件件、数据据、记录录等不真真实的欺欺骗行为为；4．存在多多项关联联主要缺缺陷，经经综合分分析表明明质量管管理体系系中某一一系统不不能有效效运行（二）主主要缺陷陷主要缺陷陷是指与与药品GMP要求有较较大偏离离的缺陷陷。属于于下列情情形之一一的为主主要缺陷陷：1．与药品品GMP要求有较较大偏离离，给产产品质量量带来较较大风险险；2．不能按按要求放放行产品品，或质质量受权权人不能能有效履履行其放放行职责责；3．存在在多项项关联联一般般缺陷陷，经经综合合分析析表明明质量量管理理体系系中某某一系系统不不完善善（三））一般般缺陷陷一般缺缺陷是是指偏偏离药药品GMP要求，，但尚尚未达达到严严重缺缺陷和和主要要缺陷陷程度度的缺缺陷三、风风险评评定原原则对现场场检查查所发发现的的缺陷陷，应应根据据其缺缺陷严严重程程度以以及产产品风风险分分类，，综合合判定定其风风险高高低。。风险评评定应应遵循循以下下原则则：（一））所评评定的的风险险与缺缺陷的的性质质和出出现次次数有有关。。（二））所评评定的的风险险与产产品风风险类类别有有关。。（三））所评评定的的风险险与企企业的的整改改情况况有关关。当企业业重复复出现现前次次检查查发现现的缺缺陷，，表明明企业业没有有整改改，或或没有有采取取适当当的预预防措措施防防止此此类缺缺陷再再次发发生，，风险险等级级可根根据具具体情情况上上升一一级严重缺缺陷(举例)附件1严重缺缺陷(举例)本附件件列举举了部部分严严重缺缺陷，，但并并未包包含该该类缺缺陷的的全部部。一、厂厂房（一））空气气净化化系统统生产产需要要时不不运行行。（二））空气气净化化系统统存在在不足足导致致产生生大范范围交交叉污污染，，未及及时采采取有有效的的纠正正预防防措施施，仍仍继续续生产产。（三））高致致敏性性药品品（如如青霉霉素类类）或或生物物制品品（如如卡介介苗或或其他他用活活性微微生物物制备备而成成的药药品）），未未采用用专用用和独独立的的厂房房。（四））洁净净区内内虫害害严重重二、设设备（一））用于于高风风险产产品生生产的的关键键设备备未经经确认认符合合要求求，且且有证证据表表明其其不能能正常常运行行。（二））纯化化水系系统和和注射射用水水系统统不能能正常常运行行，难难以保保证稳稳定提提供质质量合合格的的工艺艺用水水并造造成药药品质质量受受到影影响。。（三））有证证据表表明产产品已已被设设备上上的异异物（（如润润滑油油、机机油、、铁锈锈和颗颗粒））严重重污染染，且且未采采取措措施。。（四））非专专用设设备用用于高高风险险产品品生产产时，，生产产设备备的清清洁方方法未未经有有效验验证三、生生产管管理（一））无书书面的的工艺艺规程程或工工艺规规程与与注册册要求求不一一致。。（二））生产产处方方或生生产批批记录录显示示有重重大偏偏差或或重大大计算算错误误，导导致产产品不不合格格并投投放到到市场场。（三））伪造造或篡篡改生生产和和包装装指令令、记记录，，或不不如实实进行行记录录四、质量管管理（一）没有有建立有效效的质量管管理系统，，质量管理理部门不是是明确的独独立机构，，缺乏真正正的质量决决定权，有有证据表明明质量管理理部门的决决定常被生生产部门或或管理层否否决。（二）产品品未经质量量管理部门门放行批准准即可销售售。（三）原辅辅料与包装装材料未经经质量管理理部门事先先批准即用用于生产，，产品已放放行五、原辅料料检验伪造/篡改或不如如实记录检检验结果。。六、成品检检验（一）质量量标准内容容不完整。。（二）批准准放行销售售前，未按按照质量标标准完成对对成品的全全项检验。。（三）伪造造/篡改或不如如实记录检检验结果／／伪造检验验报告七、记录伪造/篡改记录或或不如实进进行记录主要缺陷举举例附件2主要缺陷举举例本附件列举举了部分主主要缺陷，，但并未包包含该类缺缺陷的全部部一、人员（一）聘用用或委托无无足够资质质的人员履履行质量管管理部门或或生产部门门的职责。。（二）质量量管理部门门与生产部部门人员不不足，导致致偏差或检检验结果超超标多次发发生。（三）与生生产、质量量管理有关关的人员培培