药品生产企业卫生知识培训

卫生知识培训微生物基本知识与如何防止污染微生物学的基本知识药品微生物污染途径微生物污染与防治药品生产中怎样避免污染——人员卫生我厂微生物控制（或检测）项目与标准主要内容微生物：是指一类体积微小，结构简单，大多数是单细胞的，必须用显微镜观察形态的微小生物的通称。微生物的基本知识体积小，面积大

微生物的个体极其微小，必须借助显微镜放大几倍、几百倍、上千倍，乃至数万倍才能看清。表示微生物大小的单位是微米（1米＝

106微米）或纳米（1米＝

109纳米）。用细菌中的杆菌为例可以形象地说明微生物个体的细小。杆菌的宽度是0.5微米，因此80个杆菌“肩并肩”地排列成横队，也只有一根头发丝的宽度。杆菌的长度约2微米，故1500个杆菌头尾衔接起来仅有一颗芝麻长。我们知道，把一定体积的物体分割得越小，它们的总表面积就越大，可以把物体的表面积和体积之比称为比表面积。如果把人的比表面积值定为1，则大肠杆菌的比表面积值竟高达30万！这样一个小体积大面积系统是微生物与一切大型生物在许多关键生理特征上的区别所在。微生物的特征分布广泛、种类繁多

广泛分布于大自然，几乎无处不在。在自然界，不论是土壤、水体和空气，还是植物、动物和人体的内部或表面，都存在大量微生物。上至8万多米的高空，下至3000多米的油井；冷至南北极地，热至几百度的深海火山口内，都有微生物的踪迹。真可谓无孔不人，无所不在微生物种类繁多，包括细菌、古细菌、放线菌、真菌、藻类和原生动物等类群。每一类群又由相当可观的种类组成，现已发现的真菌有

10万多种，细菌达5000多种，病毒4000多种，原生动物和藻类10万多种。在所有生物类群中，已知微生物种类的数量仅次于被子植物和昆虫。微生物种内的遗传多样性非常丰富。微生物的特征吸收多，转化快

由于微生物的比表面积大得惊人，所以与外界环境的接触面特别大，这非常有利于微生物通过体表吸收营养和排泄废物，就使它们的“胃口”十分庞大。而且，微生物的食谱又非常广泛，凡是动植物能利用的营养，微生物都能利用，大量的动植物不能利用的物质，甚至剧毒的物质，微生物照样可以视为美味佳肴。如大肠杆菌在合适条件下，每小时可以消耗相当于自身重量2000倍的糖，而人要完成这样一个规模则需要40年之久。如果说一个50公斤的人一天吃掉与体重等重的食物，恐怕无人会相信。微生物的特征生长旺，繁殖快

微生物以惊人的速度“生儿育女”。例如大肠杆菌在合适的生长条件下，12.5-20分钟便可繁殖一代，每小时可分裂3次，由1个变成8个。每昼夜可繁殖72代，由1个细菌变成4722366500万亿个（重约4722吨）；经48小时后，则可产生2.2×1043个后代，如此多的细菌的重量约等于4000个地球之重。下面的表格列出了几种微生物的代时（分裂1次所需的时间）和每日增殖率。微生物的特征微生物名称代时每日分裂次

数温度（℃）每日增殖率细菌乳酸菌38分38252.7×1011大肠杆菌18分80371.2×1024根瘤菌110分13258.2×103枯草杆菌31分46307.0×1013光合细菌144分10301.0×103酿酒酵母120分12304.1×103藻类小球藻7小时3.42510.6念球藻23小时1.04252.1硅藻17小时1.4202.64草履虫10.4小时2.3264.92微生物的特征微生物的代时和每日增殖率适应性强、容易变异微生物对环境条件尤其是恶劣的“极端环境”具有惊人的适应力，这是高等生物所无法比拟的。例如，多数细菌能耐0℃到－196℃的低温；在海洋深处的某些硫细菌可在250℃-300℃的高温条件下正常生长；一些嗜盐细菌甚至能在饱和盐水中正常生活；产芽孢细菌和真菌孢子在干燥条件下能保藏几十年、几百年甚至上千年。耐酸碱、耐缺氧、耐毒物、抗辐射、抗静水压等特性在微生物中也极为常见。

微生物个体微小，与外界环境的接触面积大，容易受到环境条件的影响而发生性状变化（变异）。尽管变异发生的机会只有百万分之一到百亿分之一，但由于微生物繁殖快，也可在短时间内产生大量变异的后代。正是由于这个特性，人们才能够按照自己的要求不断改良在生产上应用的微生物，如青霉素生产菌的发酵水平由每毫升20单位上升到近10万单位，利用变异和育种得到如此大幅度的产量提高，在动植物育种工作中简直是不可思议的。有利方面：菌种改造、优良、增产有害方面：易产生耐药性微生物的特征微生物细胞和其它生物细胞一样,都是由：碳、氢、氧、氮、磷、硫、钾、钠、钙等多种元素组成，其中碳、氢、氧、氮四种元素占细胞干重的90～97%

。微生物细胞中这些元素主要以水、有机物和无机盐的形式存在于细胞中。微生物细胞的化学组成通过对微生物物化学组成的的分析，知道道其组成90%以上是C、H、O、N，可以看出微微生物生长所所需的营养物物质主要是大大量的水分和构成细胞物物质的碳、氮源，其次是一定定量的无机盐类。一般来说，，微生物利用用这些物质就就可以生长繁繁殖微生物的营养养物质营养物质适宜的温湿度度适宜的pH值空气或其他气气体微生物的生长长条件空气——空气中有大量量灰尘，微生生物附着在灰灰尘上，通过沉降附着着到药品中水——饮用水和纯化化水都含有微微生物表面——设备表面、墙墙面都附着有有微生物人——人是最大的污污染源原辅料包装材料微生物污染药药品的途径空气中充满尘尘埃和水滴，，这是微生物物的载体空气中微生物物多种多样：：细菌、真菌菌、病毒、支支原体、立克克次氏体等建立洁净厂房房、建立有效效的清洁消毒毒方法保证洁净空调调系统运行经经验证合格等等定期检测洁净净区内微生物物状况，包括括沉降菌、浮浮游菌、表面面微生物等微生物污染与与防治—空气第四十八条应应当根据药药品品种、生生产操作要求求及外部环境境状况等配置置空调净化系系统，使生产产区有效通风风，并有温度度、湿度控制制和空气净化化过滤，保证证药品的生产产环境符合要要求。洁净区需需要对环境境中尘粒及微微生物数量进进行控制的房房间（区域）），其建筑结结构、装备及及其使用应当当能够减少该该区域内污染染物的引入、、产生和滞留留。GMP对空气净化的的要求无菌药品附录录：第十一条应应当对微生生物进行动态态监测，评估估无菌生产的的微生物状况况。监测方法法有沉降菌法法、定量空气气浮游菌采样样法和表面取取样法（如棉棉签擦拭法和和接触碟法））等。GMP对空气净化的的要求水中含有一定定量的可溶性性有机物和盐盐类，为微生生物的生长和和繁殖提供了了必须的养料料自然条条件下下几乎乎各种种水体体都有有微生生物存存在：：原虫虫、藻藻类、、细菌菌、真真菌等等严格控控制生生产用用水，，包括括清洁洁用水水严格执执行制制定的的水质质取样样、检检测计计划水质与与其制制备、、贮存存、取取样、、检测测有关关微生物物污染染与防防治—水第九十十六条条制制药用用水应应当适适合其其用途途，并并符合合《中中华人人民共共和国国药典典》的的质量量标准准及相相关要要求。。制药药用水水至少少应当当采用用饮用用水。第九十十八条条纯纯化水水、注注射用用水储储罐和和输送送管道道所用用材料料应当当无毒毒、耐耐腐蚀蚀；储储罐的的通气气口应应当安安装不不脱落落纤维维的疏疏水性性除菌菌滤器器；管管道的的设计计和安安装应应当避避免死死角、、盲管管。第九十十九条条纯纯化水水、注注射用用水的的制备备、贮贮存和和分配配应当当能够够防止止微生生物的的滋生生。纯纯化水水可采采用循循环，，注射射用水水可采采用70℃℃以上保保温循循环。。GMP对工艺艺用水水的要要求第一百百零一一条应应当当按照照操作作规程程对纯纯化水水、注注射用用水管管道进进行清清洗消消毒，，并有有相关关记录录。发发现制制药用用水微微生物物污染染达到到警戒戒限度度、纠纠偏限限度时时应当当按照照操作作规程程处理理。第二百百二十十二条条取取样样应当当至少少符合合以下下要求求：（二））应当当按照照经批批准的的操作作规程程取样样，操操作规规程应应当详详细规规定：：（三））取样样方法法应当当科学学、合合理，，以保保证样样品的的代表表性；；GMP对工艺艺用水水的要要求由于空空气中中的湿湿度，，所有有表面面都包包有一一层含含水的的薄膜膜，这这层薄薄膜上上的水水分和和养料料为微微生物物的滋滋生提提供了了条件件由于清清洁程程度与与存放放原因因，厂厂房及及设备备表面面亦可可能出现交交差污污染和和微生生物污污染。制定并并严格格执行行相应应的清清洁、、消毒毒或灭灭菌SOP。定期整整理清清洁长长期不不接触触的器器具设设备及及房间间角落落等卫卫生死死角定期更更换消消毒剂剂种类类(我厂消消毒剂剂更换换周期期为半半个月月，清清洁剂剂、消消毒剂剂配制制后贮贮存时时间为为30天)微生物污污染与防防治—表面第四十九九条洁洁净区的的内表面面（墙壁壁、地面面、天棚棚）应当当平整光光滑、无无裂缝、、接口严严密、无无颗粒物物脱落，，避免积积尘，便便于有效效清洁，，必要时时应当进进行消毒毒。第七十四四条生生产设备备不得对对药品质质量产生生任何不不利影响响。与药药品直接接接触的的生产设设备表面面应当平平整、光光洁、易易清洗或或消毒、、耐腐蚀蚀，不得得与药品品发生化化学反应应、吸附附药品或或向药品品中释放放物质。。第七十六六条应应当选择择适当的的清洗、、清洁设设备，并并防止这这类设备备成为污污染源。。GMP对各种表表面的要要求第八十四四条应应当按照照详细规规定的操操作规程程清洁生生产设备备。……操作规程程应当规定……保护已清洁设设备在使使用前免免受污染染的方法法、已清清洁设备备最长的的保存时限……必要时，还应应当规定定设备生生产结束束至清洁洁前所允允许的最最长间隔隔时限。。第八十五五条已清清洁的生生产设备备应当在在清洁、、干燥的的条件下下存放。。GMP对清洁的要要求人员本身是是个大的污污染源，人人的呼吸、、毛发、皮皮肤、衣物物每分钟都都散发着大大量的微生生物。人体皮肤实实际上是一一个细菌““动物园””，这里大大约生活着着250种细菌。在每个人的的前臂上就就生活着180种细菌，共共分为91类，其中有有8%的细菌没有有被科学家家正式记载载。人的口腔中中常见的细细菌约有600种之多。每只脏手可可携带40万细菌刚洗过的手手，每平方方厘米亦可可检出3200个细菌体表排出物物、呼吸道道排出物微生物污染染与防治—人体表排出物物人体体表每每时每刻都都会有各种种分泌物，，如汗、皮皮脂每天能分泌泌20-40克皮脂呼吸道排出出物正常呼吸细细菌发散量量：3000-5000个/分钟喷嚏的微粒粒以每小时时166.7公里的速度度飞行，远远达3.5米微生物污染染与防治—人人体与微生生物数量手：100-1000cfu/cm2头发：约约100万cfu/cm2鼻内分泌物物：约1000万/cfu/cm2唾液：约约10亿cfu/g粪便：710亿cfu/g发尘量(个/分钟)动作状态100000站立或静坐——没有动作500000站立或静坐——手臂和头部轻微动作1000000站立或静坐——手臂，手，头部和臂部动作2500000坐下或立起5000000行走——3.6km/h-----60m/min7500000行走——5.6km/h-----93m/min10000000行走——8km/h15000000坐椅子30000000跳跃人员员动动作作发发尘尘量量洁净净室室内内当当工工作作人人员员穿穿无无菌菌服服时时：：静止止时时的的发发菌菌量量一一般般为为10~300个/min·人躯体体一一般般活活动动时时的的发发菌菌量量150~1000个/min··人快步步行行走走时时的的发发菌菌量量900~2500个/min··人咳嗽嗽一一次次一一般般为为70~700个/min··人穿平平常常衣衣服服时时发发菌菌量量4000~60000个/min··人人的的发发菌菌量量人是是药药品品生生产产中中主主要要的的污污染染源源，，人人员员操操作作所所致致污污染染率率超超过过70%无菌菌服服：：选选用用防防静静电电、、不不脱脱落落纤纤维维、、能能很很好好阻阻隔隔人人体体脱脱落落物物。。手套：采采用无微微粒、不不易破裂裂、无脱脱落物材材料。口罩是否否有颗粒粒、细菌菌过滤效效果，本本身有无无颗粒脱脱落，用用什么材材质。洁净区人人员数量量，人员员是否按按规定操操作，人人员更衣衣顺序等微生物污污染与防防治—人第二十九九条所所有人员员都应当当接受卫卫生要求求的培训训，企业业应当建建立人员员卫生操操作规程程，最大大限度地地降低人人员对药药品生产产造成污污染的风风险。第三十条条人员员卫生操操作规程程应当包包括与健健康、卫卫生习惯惯及人员员着装相相关的内内容。生生产区和和质量控控制区的的人员应应当正确确理解相相关的人人员卫生生操作规规程。企企业应当当采取措措施确保保人员卫卫生操作作规程的的执行。。GMP对人员卫卫生的要要求第三十一一条企企业应当当对人员员健康进进行管理理，并建建立健康康档案。。直接接接触药品品的生产产人员上上岗前应应当接受受健康检检查，以以后每年年至少进进行一次次健康检检查。第三十二二条企企业应当当采取适适当措施施，避免免体表有有伤口、、患有传传染病或或其他可可能污染染药品疾疾病的人人员从事事直接接接触药品品的生产产。第三十三三条参参观人员员和未经经培训的的人员不不得进入入生产区区和质量量控制区区，特殊殊情况确确需进入入的，应应当事先先对个人人卫生、、更衣等等事项进进行指导导。GMP对人员卫卫生的要要求第三十四四条任任何进入入生产区区的人员员均应当当按照规规定更衣衣。工作作服的选选材、式式样及穿穿戴方式式应当与与所从事事的工作作和空气气洁净度度级别要要求相适适应。第三十五五条进进入洁净净生产区区的人员员不得化化妆和佩佩带饰物物。GMP对人员卫卫生的要要求第三十六六条生生产区、、仓储区区应当禁禁止吸烟烟和饮食食，禁止止存放食食品、饮饮料、香香烟和个个人用药药品等非非生产用用物品。。第三十七七条操操作人员员应当避避免裸手手直接接接触药品品、与药药品直接接接触的的包装材材料和设设备表面面。GMP对人员卫卫生的要要求原辅料本本身质量量不好、、或在运运输、贮贮存、检检查取样样、配料料过程中中污染了了微生物物，这些些微生物物则会带带到药品品中去。。如植物性性中药材材、果实实类药材材、动物物源性原原料。原辅料应经经检验合格格，贮存时时注意环境境卫生，制制定其进入入洁净区的的SOP。第一百一十十三条只只有经质量量管理部门门批准放行行并在有效效期或复验验期内的原原辅料方可可使用。微生物污染染与防治—原辅料一些直接接接触药品的的包装材料料如果被污污染，则会会导致药品品一并被污污染。进入洁净区区的直接接接触药品的的包装材料料控制微生生物，在使使用前微生生物限度检检验合格。。第一百二十十条与药药品直接接接触的包装装材料和印印刷包装材材料的管理理和控制要要求与原辅辅料相同。。微生物污染染与防治—包装材料生产人员的的健康状况况对药品卫生有直接接影响定期体检——一年体检一一次不带病工作——严重感冒，，特别是流流涕、咳嗽嗽者不带伤工作——有伤口者，，特别是伤伤口化脓者者药品生产中中怎样避免免污染——人员卫生日常形成良良好的卫生生习惯进入车间（洁净区））时要注意个人卫生操作时克服服不好的卫卫生习惯控制房间人人员数，操操作时，动动作稳、轻轻、少药品生产产中怎样样避免污污染——人员卫生生勤洗头、勤洗澡、勤换洗衣服服、勤洗洗工作鞋勤剪指甲，，每周至少剪剪一次指指甲（据据调查显显示，健健康人的的手掌中中央每平平方厘米米有450000个嗜氧菌菌，0.01克指甲中中的细菌菌数为120000个）不随地吐痰痰，不随随地鼻涕涕注意公共卫生生，不到到公司外外不卫生生的饭馆馆用餐日常形成成良好的的卫生习习惯进入车间（洁洁净区））前，要认真洗手手注意工服服服穿戴顺序序，分别是帽、口罩、衣、裤、、鞋要求头发发不得外外漏；口口罩蒙住住口鼻；；衣服干干净并抖抖落上面面的头发发等异物物；裤鞋鞋干净穿工作服服、戴口口罩的作用分别防止止头发；；唾液鼻鼻涕；异异物微生生物等污染药品与工作无无关的个个人用品品不得带带入车间间，并且且不得化化妆，不不得戴耳耳环、项项链、手手镯、手手表、手机等首饰杂物进入洁净区进入车间（洁净区）时要注意个人卫生为什么要进行行手的消毒洗手是人员卫生最基本的的问题，在日日常生活中，，手与其他物物品接触的机机会最多，因因而手部皮肤肤上存在的细细菌无论从种种类上还是数数量上，都较较身体其他部部位要多。污染手指的细菌主要是金黄色葡萄萄球菌和肠道道菌。金黄色葡萄球菌在人人的鼻腔分布布较多，因而而当手接触鼻鼻部或鼻涕时时，手指必然然受到鼻腔细细菌的污染。。而肠道菌大大多来自粪便便，最常见的的问题是大便便后手的处理理。根据大肠肠菌群的浸透透效果，大便便时使用各种种卫生纸要多多层叠用，特特别是水样便便腹泻时，薄薄卫生纸要5次折叠，叠成成32张，如果不使使用这样叠层层手纸，水样样便中的细菌菌就能透过卫卫生纸污染手手指。据调查，平均均有30.8%的人员手上有大肠菌工作前要认真真做好洗手消消毒用水润湿双手手挤洗手液，充充分起泡后，，清洗干净手手及指甲内等等地方的污物物用流水充分冲冲洗手上泡沫沫烘干先洗手再消毒毒正确洗手严格控制进入入洁净室的人人数，尽限于于该区域生产产操作人员及及经批准的人人员进入；工作时应关闭闭操作间的门门，并尽量减减少出入次数数。对临时外外来人员应进进行指导和监监督。洁净区内操作作时，动作要要稳、轻、少少，不做与操操作无关的动动作及不必要要的交谈。洁净室内随时时保证手的清清洁，注意消消毒。手在消消毒以后，不不再接触与工工作无关的物物品，不裸手手直接接触药药品生产操操作卫卫生要要求在头发发、鼻鼻腔、、口腔腔、耳耳朵等等处也也有很很多细细菌，，所以以在工工作时时，绝绝不能能用手手接触触。这这些部部位也也能检检出各各种致致病菌菌。人人都有有各自自不同同的习习惯，，有卫卫生的的和不不卫生生的习习惯，，体现现一个个人的的卫生生素质质和自自我保保健意意识。。有些不好的的习惯惯应要要求一一定克克服，，如手手拿着着东西西无意意识地地拢头头发，，接触触鼻下下部和和嘴周周围，，这时时各种种微生生物便便可污染药品操作时时克服服不好好的卫卫生习惯咳嗽、打喷喷嚏后摸耳朵、、口或或鼻后后大小便便以后后休息以以后打电话话后接触设备外外表面面及不干净净的容器或其他他不洁洁表面面后等以下情情况一一定要要洗手手消毒后后再参参加生生产原料、、辅料料、内内包装装材料料（免免洗的的）清膏（（固体体剂型型使用用，季季节性性检测测）工艺用用水——纯化水水、饮饮用水水成品洁净区区沉降降菌（（尘埃埃粒子子数））人员手手微生生物设备表表面微微生物物定期验验证我厂微微生物物控制制（或或检测测）项项目原料、、辅料料——依据用用途确确定其其微生生物检检测项项目和和限度度用于固固体产产品的的（一一般情情况））细菌：：应不得得过1000cfu/g，霉菌和酵母母菌数数：应不得过过100cfu/g；大肠埃希菌菌：每1g中应不不得检检出。动物性性原辅辅料还还要检检沙门门氏菌菌沙门氏氏菌：：每10g中应不不得检检出。。我厂微微生物物控制制（或或检测测）标标准原料、、辅料料——依据用用途确确定其其微生生物检检测项项目和和限度度用于液液体产产品的的（一一般情情况））细菌：：应不得得过100cfu/g(ml)，霉菌和酵母母菌数数：应不得过100cfu/g(ml)；大肠埃希菌：每1g(ml)中应不得检出出。我厂微生物物控制（或或检测）标标准内包装材料料也依据用于于产品情况况确定其微微生物检测测项目和限限度复合膜、药药用铝箔、、PVC每100cm2中，细菌：：应不得过1000cfu，霉菌和酵母菌菌数：应不不得过100cfu；大肠埃希菌菌：应不得得检出。20mlPE瓶、盖、口口服液体药药用聚脂瓶瓶、药用高高密度聚乙乙烯瓶盖每个，细菌菌：应不得过100cfu，霉菌和酵母菌菌数：应不不得过100cfu；大肠埃希菌菌：应不得得检出。我厂微生物物控制（或或检测）标标准清膏—固体产品每g，细菌：应不得过1000cfu，霉菌和酵母菌菌数：应不不得过100cfu；大肠埃希菌菌：应不得得检出。清膏—液体产品每g，细菌：应不得过100cfu，霉菌和酵母菌菌数：应不不得过100cfu；大肠埃希菌菌：应不得得检出。有动物药的的还检沙门门氏菌：每每10g中应不得检检出。我厂微生物物控制（或或检测）标标准工艺用水饮用水菌落总数：：应不得过100cfu/ml，总大肠菌群群、耐热大大肠菌群、、大肠埃希菌菌：应不得得检出。纯化水细菌、霉菌和酵母菌菌数每1ml不得过100CFU我厂微生物物控制（或或检测）标标准工艺用水水监测：：饮用水：：其他用于于设备粗粗洗或其其他用途途的使用用点每年年监测一一次我厂微生生物控制制（或检检测）标标准每月监测一次饮用水监测点直接用于药品生产设备使用饮用水冲洗后直接使用水泵房纯水制备进水口工艺