药质量控制和质量标准制订之漫谈

新药质量控制研究

和质量标准制订之漫谈中国医学科学院药物研究所GeneralR&DProcess

TargetIdentifi-cationAssayDevelopmentLeadIdentifi-cationLeadOptimi-zationPhaseIIPhaseIIIFilingLaunchPhaseIDevelop-mentPre-dev.Med.ChemistryDMPKAnalyticsDevelopmentStrategyCoveredtopicsBiology/PharmacologyInvolveddisciplinesDescriptionofdeliverablesandprojectreviewprocessforallmajordecisionpointsinR&D•RolesandresponsibilitiesofstakeholdersinR&DProjectReviewProcess•Deliverablesforprojectteamandkeyquestions/criteriatobeevaluatedbydecisioncommittees•Involveddisciplines:allmajorR&DdisciplinesfromTargetIdentificationthroughStart-of-DevelopmentDescriptionofactivities/workpackagesandprojectmilestonestooptimizecycletimes•ActivitiesinDrugSubstanceandDrugProductdevelopment•DevelopmentprocessfromPredevelopmentthroughproductlaunch•Involveddisciplines:mainlyChem./PharmaceuticalDevelopment,ProcessingandManufacturingPharmaceuticalDevelopmentChemicalDevelopmentChem.andPharm.Processing/Manuf.ToxicologyDDSTargetIdentifi-cationAssayDevelopmentLeadIdentifi-cationLeadOptimi-zationPhaseIIPhaseIIIFilingLaunchPhaseIDevelop-mentPre-dev.Med.ChemistryDMPKAnalyticsDevelopmentStrategyCoveredtopicsCoveredtopicsBiology/PharmacologyBiology/PharmacologyInvolveddisciplinesInvolveddisciplinesDescriptionofdeliverablesandprojectreviewprocessforallmajordecisionpointsinR&D•RolesandresponsibilitiesofstakeholdersinR&DProjectReviewProcess•Deliverablesforprojectteamandkeyquestions/criteriatobeevaluatedbydecisioncommittees•Involveddisciplines:allmajorR&DdisciplinesfromTargetIdentificationthroughStart-of-DevelopmentDescriptionofactivities/workpackagesandprojectmilestonestooptimizecycletimes•ActivitiesinDrugSubstanceandDrugProductdevelopment•DevelopmentprocessfromPredevelopmentthroughproductlaunch•Involveddisciplines:mainlyChem./PharmaceuticalDevelopment,ProcessingandManufacturingPharmaceuticalDevelopmentChemicalDevelopmentChemicalDevelopmentChem.andPharm.Processing/Manuf.Chem.andPharm.Processing/Manuf.ToxicologyDDSTheRolesofStructureAnalysisGroupindrugdevelopmentPhaseIIILaunchPostlaunchDrugDiscovery

PC&PhIPD

PhIISupportToxicologyandotheractivitiesCofAforTox.LotpotentialimpuritiesSupportpreformulationSupportIND&CTAAFullCofApreliminaryreferencestandardINDProofofStructureSyntheticimpuritiesPotentialdegradationproductReleasetestingSupportformulationSupportNDAQualifyPrimaryReferenceStandardNDAproofofStructureForcedDegradationstudyImpuritiesandDegradationproductReleasetestingLeachablesClinicalsuppliestestingInvestigationofOOSSupportMarketingComplaintsCounterfeit

ProblemSolvinginAllPhases!!!新药安全、有效、可控新药分类化学药品中药、天然药物生物制品化学药品1、未在国内外上市销售的药品：

（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；

（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；

（2）已在国外上市销售的复方制剂；

（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。中药、天然药物

1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。

2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。

3、中药材的代用品。

4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。

5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。

6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。

7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。

8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。

9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。

10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。

11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。

生物制品1、未在国内外上市销售的生物制品。2、单克隆抗体。3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。4、变态反应原制品。5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8、含未经批准菌种制备的微生态制品。9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15、已有国家药品标准的生物制品。化学药品申报资料项目（一）综述资料

1、药品名称。

2、证明性文件。

3、立题目的与依据。

4、对主要研究结果的总结及评价。

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

6、包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料7、药学研究资料综述。

8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10、质量研究工作的试验资料及文献资料。

11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12、样品的检验报告书。

13、辅料的来源及质量标准。

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（三）药理理毒理研究究资料16、药理理毒理研究究资料综述述。

17、主要药药效学试验验资料及文文献资料。。

18、、一般药理理研究的试试验资料及及文献资料料。

19、急性毒毒性试验资资料及文献献资料。20、长长期毒性试试验资料及及文献资料料。

21、过敏性性（局部、、全身和光光敏毒性））、溶血性性和局部（（血管、皮皮肤、粘粘膜、肌肉肉等）刺激激性等主要要与局部、、全身给药药相关的特特殊安全性性试验研究究和文献资资料。22、复方方制剂中多多种成份药药效、毒性性、药代动动力学相互互影响的试试验资料及及文献资料料。

23、致突变变试验资料料及文献资资料。24、生殖殖毒性试验验资料及文文献资料。。

25、、致癌试验验资料及文文献资料。。

26、、依赖性试试验资料及及文献资料料。

27、动物药药代动力学学试验资料料及文献资资料。（四）临床床研究资料料28、国内内外相关的的临床研究究资料综述述。

29、临床研研究计划及及研究方案案。

30、临床研研究者手册册。

31、知情同同意书样稿稿、伦理委委员会批准准件。32、临床床研究报告告。质量标准研研究的意义义和要求制定药品质质量标准的的意义达到安全、、有效、可可控的目的的对药品质量量标准方法法学的要求求药物分析、、分析化学学的各种方方法但应成熟、、可靠、可可操作性强强ICHQualityGuidelinesNDA/MAAcomponentsQuality(CMC)SafetyEfficacyICHQualityGuidelinesQ1:Stability(3)Q2:Analyticalmethod(2)Q3:Impurities(3)Q4 Pharmacopoeiamonographs(nonepublished)Q5 Biotechnology(4)Q6 Specifications(2)Q7 GoodmanufacturingPractice(1)新药研究的的主要技术术要求和指指导原则ICH人用药品注注册技术要要求国际协协调会InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse在1990年由美国国、日本、、欧盟三方方政府的药药品监督管管理部门和和制药企业业联合发起起成立的。。新药研究指指导原则（（我国）主要内容性状及理化化性质鉴别检查含量测定稳定性研究究性状及理化化性质溶解度熔点油水分配系系数紫外吸收光光谱和吸收收系数旋光度溶解度硫酸胍丁胺胺在水中极易溶解解，在冰醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、二甲甲亚砜、N,N-二甲基甲酰酰胺、氯仿仿中几乎不不溶，在0.1mol/L盐盐酸溶液、、0.1mol/L氢氧化钠钠溶液中极极易溶解。这是由于胍胍丁胺以硫硫酸盐的形形式存在，，且分子含含有易于质质子化的氨氨基和胍基基，具有极极强的亲水水性，这一一性质与硫硫酸胍丁胺胺油水分配配系数的研研究结论是是一致的。。熔点点毛细细管管法法按照照中中国国药药典典(2000年年版版二二部部)的的方方法法测测量量其其熔熔点点。。实实验验中中随随温温度度升升高高，，硫硫酸酸胍胍丁丁胺胺的的颜颜色色开开始始呈呈棕棕黄黄，，然然后后逐逐渐渐变变棕棕褐褐色色，，固固相相消消失失不不明明显显，，无无法法获获得得本本品品的的准准确确熔熔点点。。差示示扫扫描描量量热热法法（（DSC））熔点点DSC曲曲线线记记录录了了维维持持样样品品和和参参比比物物温温度度相相同同所所需需的的能能量量差差随随温温度度的的变变化化。。DSC曲曲线线有有助助于于熔熔点点的的确确定定，，同同时时从从DSC曲曲线线上上的的吸吸热热或或放放热热峰峰的的位位置置、、形形状状、、数数目目可可以以估估计计样样品品的的纯纯度度，，而而峰峰面面积积与与反反应应热热焓焓有有关关，，可可用用来来测测定定反反应应热热、、比比热热容容等等热热化化学学参参数数。。DSC测测定定熔熔点点油水水分分配配系系数数采用用正正辛辛醇醇-水体体系系，，研研究究了了不不同同浓浓度度硫硫酸酸胍胍丁丁胺胺在在两两相相中中的的分分配配情情况况，，研研究究表表明明硫硫酸酸胍胍丁丁胺胺几几乎乎全全部部存存在在于于水水相相中中，，这这是是由由于于硫硫酸酸胍胍丁丁胺胺具具有有极极强强的的亲亲水水性性；；由由于于其其游游离离碱碱不不能能稳稳定定存存在在，，故故无无法法求求取取其其游游离离碱碱的的油油水水分分配配系系数数。。紫外外吸吸收收光光谱谱紫外外最最大大吸吸收收波波长长和和吸吸收收系系数数仪器型号测定室温(℃)λ(max)nmE原液稀释一倍水溶剂25±1℃218±2岛津UV-250219520.8528.9岛津UV-260218520.7530.6岛津UV-160A219520.6531.3岛津UV-160A218520.4532.8惠普HP-8453218520.0529.7Ex=525.6SD=5.45RSD=1.04%紫外外吸吸收收度度比比值值测测定定仪器型号比值325nm/218nm

325nm/234nm岛津UV-2501.3501.778岛津UV-2601.3531.790岛津UV-160A1.3531.790岛津UV-1501.3491.790惠普HP-84531.3521.790平均值1.3511.788RSD(%)0.130.30鉴别别化学学鉴鉴别别法法HPLC方方法法红外外光光谱谱法法紫外外光光谱谱法法化学学鉴鉴别别取本本品品约约10mg，，加加甲甲醇醇1mL，，滴滴加加三三氯氯化化铁铁试试液液二二滴滴，，摇摇匀匀后后，，呈呈绿绿色色溶溶液液。。即即本本品品中中的的酚酚羟羟基基与与三三氯氯化化铁铁形形成成绿绿色色络络合合物物。。HPLC方法a.硫酸胍丁胺（（购自Sigma）b.硫酸胍丁胺精精制品红外光谱法（（紫外光谱法法类似）检查无机杂质检查查a.干燥失重b.灼烧残渣c.重金属d.砷盐酸度溶液颜色与澄澄清度热原等等有机杂质检查查a.有机溶溶剂残留量b.有关物质高效液相色谱谱法薄层色谱法ICHGuidanceonImpuritiesinDrugSubstanceImpuritiesinDrugSubstance(ICH)Q3A(R)ClassificationofimpuritiesOrganicImpurities(Processanddrugrelated)StartingmaterialBy-productsIntermediateDegradationProductsReagents,ligands,andcatalystsInorganicImpuritiesReagents,ligands,andcatalystsHeavymetalsorotherresidualmetalsInorganicsaltsOthermaterials(eg.Filteraids,charcoal)Solvents:Organicorinorganicliquidsusedasvehiclesforthepreparationofsolutionsorsuspensionsinthesynthesis无机杂质检查查批号干燥失重炽灼残渣重金属砷盐酸度0401120.21%0.015%10ppm<2ppm4.240401130.06%0.028%10ppm<2ppm4.970401150.13%0.080%1020ppm<2ppm4.90按药典常规方方法进行有机溶剂残留留量的检查分类(riskbasedassessment)1类:避免免使用的溶剂剂(shouldnotbeused)2类:限制制使用的溶剂剂(0.1mg/day,or10ppm)3类:低低毒性溶剂(50mg/dayor0.5%)残留溶剂限量量（ppm））1类：苯（2）、四氯化碳碳（4）、1,2-二氯乙烷（（5）、1,1-二氯乙烷（（8）、1,1,1-三氯乙乙烷（1500）2类：甲苯（（890）、乙腈（410）、氯仿（60）、二氯甲烷烷（600）、正己烷（（290）、甲醇（3000）、吡啶（200）等等3类：醋酸、、丙酮、乙醇醇、乙醚、乙乙酸乙酯、甲甲酸、苯甲醚醚、丁醇、醋醋酸丁醇、四四氢呋喃、正正庚烷、丙醇醇、甲乙酮、、戊烷（5000）无足够毒性数数据的溶剂：：异辛烷、石石油醚、三氯氯乙酸、三氟氟乙酸、2,2-二甲丙丙烷等有机溶剂残留留量检查仪器及主要色色谱条件美国HP5890型型气相色谱仪仪色谱柱：DB-624，，30m×0.32mm×1.8µm载气：N2进样方式：250C（柱前压50kPa分流进样））柱温：50C，20C/min至230C。检测器：FID250C硫酸胍丁胺在在合成和提取取过程中曾用用甲醇、乙醇醇，因此我们们对样品中甲甲醇、乙醇两两种溶剂的残残留量采用气气相色谱法进进行检查。分离图及最低低检出限量图图最低检出限量量图（甲醇0.1‰，乙醇0.1‰）分离图方法分析特性性甲醇乙醇线性范围19.6~491μg/ml20.2~505μg/ml线性方程Y=-0.00309+0.0102xr=0.9964Y=-0.278+0.0155xr=0.9968精密度(RSD)(n=5)49.1μg/ml,4.54%50.5μg/ml,4.39%98.2μg/ml,3.88%101μg/ml,4.38%344μg/ml,4.17%354μg/ml,4.02%准确度(回收率%)49.1μg/ml,82.0%50.5μg/ml,114%98.2μg/ml,112%101μg/ml,117%344μg/ml,107%354μg/ml,104%定量限最小检出限量<5.0μg/ml<5.0μg/ml<0.1‰0.1‰限量图和样品品检查图限量图甲醇0.3%,乙醇0.5%样品检查图有关物质检查查HPLC方法法GC方法TLC方法LC-MS/MS、GC-MS、NMRICHGuidanceonImpuritiesinDrugSubstanceReportingandcontrolofImpuritiesinDrugSubstance(ICH)Q3A(R)OrganicImpuritiesMaximumDailyDoseReportingThresholdIdentificationThresholdQualificationthreshold≤2g/day0.05%0.1%or1mg/day0.15%or1mg/day≥2g/day0.03%0.05%0.05%InorganicImpuritiesNormallydetectedandquantifiedusingpharmacopoeialorotherappropriateproceduresSolventsRefertoICHQ3CICHGuidanceonImpuritiesinDrugProductICHQ3B(R)ImpuritiesinDrugProductClassificationofImpuritiesintheDrugProductDrugSubstanceRelated(ProcessImpurity,degradationProduct)ExcipientRelatedImpuritiesResidualSolventsImpuritiesderivedfrompackaging/contentclosurecomponentsICHGuidanceonImpuritiesinDrugProductICHQ3B(R)ReportingandcontrolofImpuritiesinDrugProductReportingThreshold:MaximumDailyDoseThreshold≤1g0.1%>1g0.05%IdentificationThresholdMaximumDailyDoseThreshold<1mg1%or5ugTDI1-10mg0.5%or20ugTDI>10mg-2g0.2%or2mgTDI>2g0.1%QualificationThresholdMaximumDailyDoseThreshold10mg––1g0.2%IPAC-RSProposedExtractablesReportingThresholdsExtractableLevelinComponent(g/g)AssignmentCategory>100g/gStructureConfirmed20––100g/gConfident<20g/gTentativeStructureconfirmed:IdentificationcategoriesA,B(orC),andD(orE)arepositive.Confident:sufficientdatatoprecludeallbutthemostcloselyrelatedstructures.Tentative:dataisconsistentwithaclassofmoleculeonly有关物物质对原料料药进进行有有关物物质检检查，，主要要应考考虑反反应过过程中中涉及及的中间体体、付付产物物、降降解物物等。采用HPLC和和TLC进进行本本品原原料药药中有有关物物质的的检查查。胍丁胺胺是我我所合合成的的类新药药，具具有增增强阿阿片类类药物物镇痛痛作用用、抑抑制阿阿片类类药物物所致致耐受受和身身体依依赖等等药效效。为为了对对该药药物进进行有有效地地质量量控制制，研研究建建立符符合新新药报报批要要求的的杂质质检查查和含含量测测定方方法存存在以以下技技术难难题：：胍丁胺胺的紫紫外吸吸收在在200nm以下，，无法法采用用常规规的高高效液液相色色谱-紫外检检测的的方法法对该该药进进行有有效地地质量量控制制胍丁胺胺及其其共存存杂质质结构构相似似，研研究建建立两种不同的的杂质质分离离及检检查方方法具具有相相当的的难度度胍丁胺胺及其其共存存杂质质胍丁胺胺丁二胍胍丁二胺胺甲基异异硫脲脲OPA柱前衍衍生化化高效效液相相色谱谱法-紫外检检测衍生化化的反反应原原理OPA柱前衍衍生色色谱分分离图图1.丁二胺胺衍生生物；；2.硫酸胍胍丁胺胺衍生生物衍生物物的稳稳定性性考察察OPA衍生生化方方法的的不足足之处处通过研研究表表明衍衍生物物的稳稳定性性不好好，这这一特特点要要求操操作必必须尽尽量平平行以以获得得好的的重现现性。。胍丁胺胺及其其共存存物中中仅胍胍丁胺胺、丁丁二胺胺可以以与OPA衍生生试剂剂发生生衍生生化反反应，，丁二二胍和和甲基基异硫硫脲均均未能能检出出，这这是由由于其其结构构中没没有可可以发发生衍衍生化化反应应的基基团。。该方法法对原原料丁丁二胺胺的相相对检检出限限为1%，，尚不不能满满足一一类新新药质质量标标准的的要求求。衍生化化的步步骤较较为烦烦琐。。离子对对高效效液相色谱谱法–示差折折光检检测硫酸胍胍丁胺胺及其其共存存物（（丁二二胍、、丁二二胺、、甲基基异硫硫脲））在酸酸性条条件下下均显显示正正电荷荷，若若在流流动相相中添添加离离子对对试剂剂樟脑脑磺酸酸钠，，与上上述化化合物物通过过静电电作用用生成成离子子对，，采用用通用用型检检测器器———示差差折光光检测测器进进行检检测，，可以以对胍胍丁胺胺及其其共存存物均均产生生响应应，从从而克克服衍衍生化化方法法存在在的缺缺陷。。色谱条条件的的选择择对离子子对试试剂浓浓度、、温度度、pH、甲甲醇比比例、、三乙乙胺浓浓度、、等因因素进进行逐逐步优优化，，研究究表明明：离子对对试剂剂的浓浓度研究表表明不不含离离子对对试剂剂的流流动相相对硫硫酸胍胍丁胺胺及其其共存存杂质质的保保留很很弱，，出峰峰很早早，无无法实实现四四种物物质良良好的的色谱谱分离离。离离子对对试剂剂浓度度较低低时，，色谱谱峰前前伸；；浓度度过高高，色色谱峰峰拖尾尾。另另外，，离子子对试试剂的的适宜宜浓度度与硫硫酸胍胍丁胺胺的上上样量量有关关，为为保持持色谱谱峰的的对称称性，，增大大硫酸酸胍丁丁胺的的上样样量，，应适适当提提高离离子对对试剂剂的浓浓度。。色谱条件的的选择温度柱温和示差差检测器温温度升高，，柱压降低低，tR减小，色谱谱峰面积略略有增大，，其对称性性明显提高高。pH根据离子对对生成的原原理，流动动相必须在在酸性条件件下才能与与胍丁胺及及其共存物物生成离子子对。在较较高的pH条件下，，tR较小，色谱谱峰拥挤，，分离效果果差，考虑虑到色谱柱柱自身的酸酸度适用范范围，我们们选择pH为3.0。甲醇比例和和三乙胺浓浓度通过改变有有机相甲醇醇的比例调调节tR，同时通过过改变三乙乙胺的比例例不断改善善峰形。色谱条件的的选择胍丁胺及其其共存物的的色谱分离离图1甲基基异硫脲脲；2丁丁二胺胺；3胍胍丁胺胺；4丁丁二胍胍色谱分离离机理tR=4.010min

tR=5.462mintR=6.265mintR=8.002min方法学考考察线性方程Y=-59.39+2374X,r=0.9999精密度RSD（n=5）0.50mg/ml,2.49%1.0mg/ml,0.379%5.0mg/ml,0.867%准确度回收率（n=5）0.50mg/ml,100.3%1.0mg/ml,101.8%5.0mg/ml,95.20%检出限0.062g重现性高效液相相色谱ThermoSeparationProductSpectrasystemP2000示差折光光检测器器：Waters410DifferentialRefractomer其它条件件同限量图及及样品检检查图丁二胺0.5%,丁二胍胍0.5%样品检查查图薄层色谱谱法展开剂的的选择对展开剂剂的种类类和配比比进行优优化选择择，通过过实验确确定最终终的展开开剂条件件为：甲甲醇:正正己烷:冰醋酸酸:氨水水=10:1.0:0.2:1.0。在此条条件下，，硫酸胍胍丁胺及及其共存存杂质获获得良好好分离，，且具有有较高的的显色灵灵敏度。。薄层板的的选择实验选择择国产青青岛海洋洋高效硅硅胶板、、MerckDC-硅胶G60板（5721）、MerckHPTLC-硅胶G60板（5641），从分分离度、、灵敏度度等方面面进行对比考察察，研究表表明MerckDC-硅胶G60板的检出出灵敏度度高于国国产硅胶胶板一倍倍以上，，本底干干扰少。薄层色谱谱法显色方法法的选择择实验对比比研究了了1-萘酚酚+NaOH+NaCl+双双乙酰、、碘蒸汽熏熏、碘化化铋钾等等三种显显色方法法，研究究表明碘碘熏显色色具有更更高的灵灵敏度，，干燥的的环境以以及烘过过的薄层层板对显显色有利利。薄层色谱谱法薄层色谱谱分离图图MERCK硅胶板青岛海洋洋硅胶板板两种薄层层板灵敏敏度比较较灵敏度Merck硅胶板青岛海洋硅胶板HPLC检出限(g)检出限量（%）检出限(g)检出限量（%）检出限(g)检出限量（%）胍丁胺0.25—0.50—0.062—丁二胺0.0750.40%0.150.50%0.0320.50%甲基异硫脲0.400.40%1.81.0%0.240.50%丁二胍0.0750.24%0.150.50%0.100.50%四批样品品的纯度度检查图图薄层板的的左侧为为0.5%的限量图图样品纯度度检查影响因素素样品检检查图有关物质质发现本品品溶液在在光线照照射下，，会呈现现三个色色谱峰，，为研究究确证其其是否为为光互变变异构体体，试验验采用HPLC、LC-MS、UV等技术术手段进进行研究究。手性异构构体（手性柱柱分离、、高效毛毛细管电电泳）光互变异异构体光照条件件下，本本品溶液液的HPLC图图（不同同时间连连续进样样）固体光照照或加热热10天天光互变异异构体自然光避光精制品的的研制精制品（（或标准准品、对对照品））如何说明明精制品品的纯度度、含量量HPLC、TLC、DSC、、TA含量测定定（容量量分析、、重量分分析等））化学药一一般样品品纯度要要求大于于99.0%精制品纯纯度大于于99.5%稳定