第八章液体制剂课件

一、内容简介

1.液体制剂的定义、特点、质量要求及分类2.溶液型液体制剂：定义、特点，制备方法，常用溶剂与附加剂，药物制剂稳定性．溶解度及溶解速度、增加药物溶解度方法与影响因素。

3.胶体溶液型液体制剂：容胶剂，高分子溶液剂

4.混悬型液体制剂：定义、特点与制备方法，混悬剂的稳定剂与稳定性，质量评价

5.乳剂型液体制剂：定义、特点、制备方法，表面活性剂(结构、分类．特点、应用)处方设计、乳剂中油：水：胶的比例和加人方法，药物的加入方法，影响乳化的因素，乳剂形成的恐论，乳剂的稳定性，乳剂的质量评价1/6/2023一、内容简介12/20/20221二、液体制剂的定义、特点、质量要求液体制剂是指药物分散在液体分散介质中所制成的内服或外用制剂，药物可以是固体、液体或气体。特点①与固体药物相比，药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效；②给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、黏膜和腔道给药；③便于分取剂量，给药方便；④减少某些药物的刺激性。化学性质稳定性差，药物之间容易发生作用而致减弱或失去原有的效能；与水为溶剂者易发生水解或霉变；非水溶剂的生理作用大，成本高；携带、运输、贮存不便。

质量要求溶液型液体制剂应澄明，乳状型或混悬型液体制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散；浓度准确、稳定、久存不变；分散介质最好用水，其次用乙醇、甘油和植物油等；制剂应适口，无刺激性；制剂应具有一定的防腐能力；包装容器应大小适宜，便于病人服用。1/6/2023二、液体制剂的定义、特点、质量要求液体制剂是指药物分散2三、液体制剂的分类及特征

(1)均相〔单相)液体制剂：药物以分子、离子形式分散在液体一、按分散系统分类分散介质中，没有相界面的仔在，称为溶液(真溶液)(2)非均相／多相)液体制剂：药物是以微位(多分子聚集体)或液滴的形式分散在液体分散介质中。分子分散系（真溶液），如氯化钠、葡萄糖等水溶液高分子溶液如明胶、蛋白质等水溶液主要类型胶体分散系溶胶剂如胶体硫、氢氧化铁等溶液粗分散系混悬剂、乳剂

内服液体制剂合剂、糖浆剂等二、按给药途径与应用方法分类皮肤用液体制剂洗剂外用液体制剂五官科用液体制剂滴鼻剂直肠、阴道、尿道用液体制剂灌洗剂

1/6/2023三、液体制剂的分类及特征3合剂(mixtures)：系指主要以水为分散介质,含两种或两种以上药物的内服液体制剂(滴剂除外)。它包括门真溶液、胶体溶液、混悬液、乳浊液及中草药合剂等各种分散系统的液体制剂。洗剂：一般指专供涂、敷于皮肤的外用液体制剂。其分散介质多为水和乙醇。应用时涂于皮肤患处或涂于敷料上再施于患处。一般有清洁、消毒、消炎、止痒、收敛及保护等局部件用。洗剂包括有溶液型、乳剂列、混悬型及它们的混合液，其中以混悬型的洗剂居多。搽剂：一般系指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。其分散介质一般为乙醇或油。凡起镇痛、引赤．抗刺激作用的搽剂多用乙醇为溶剂．使用时用力揉搓，可增加药物的穿透性。滴耳剂(eardrops)：系指供滴人耳腔内的外用液体制利。一般以水、乙醇和甘油为溶剂。有消毒、止痒、收敛、消炎及润滑作用。滴鼻剂（nasaldrops)：是指专供滴入鼻腔使用的液体制剂。主要供局部消毒、消炎、收缩血管和麻醉之用。常以水、丙醇．液状石蜡和植物油为溶剂。一般为溶液，也有乳剂和混恳液。含漱剂(gargles)：是指清洁口腔用的液体制剂．多为水溶液，也有含少量乙醇及甘油的溶液。含漱剂中常加适量着色剂，表示外用漱口不可咽下。滴牙剂(dropdentifrices)：系指用于局部牙孔的液体制剂。涂剂(pains)：系指涂于口腔、喉部粘膜的液体制剂，多为消毒、消炎药物的甘油溶液。灌肠剂(enemas)：是指以灌肠器从肛门将药液灌注于直肠的一类液体制剂。多以水为镕媒，按其用途可分为清除灌肠剂和保留灌肠剂两类。灌洗剂(irrigatingsolutions)：主要系指灌洗阴道、尿道、膀胱等用的液体制剂。阴道用灌洗剂主要用于冲洗阴道，阴道用灌洗剂要求PH应3.3-3.4之间。1/6/2023合剂(mixtures)：系指主要以水为分散介质,含两种或两4四、液体制剂工艺流程高分子溶液评价

溶胀高分子药物

可溶性大分子药物不溶性大分子药物高分子溶液胶体溶液型溶液剂大分子药物不溶性固体药物不溶性液体药物

混悬液药物乳剂可溶性药物溶液型液体制剂药物粗颗粒溶液剂芳香水剂处方设计粉碎处方设计甘油剂制备初乳

加入稳定剂溶解酊剂稀释至规定浓度分散于介质过滤糖浆剂质量评价

混悬剂质检质量评价包装与储存1/6/2023四、液体制剂工艺流程12/20/202251.处方设计溶液型液体制剂是指小分子药物以分子或离子(直径在lnm以下)状态分散在溶剂中形成的供内服或外用的真溶液。溶液型液体制剂包括溶液剂、芳香水剂、甘油剂、酊剂、糖浆剂1/6/20231.处方设计溶液型液体制剂是指小12/20/202261.1溶液剂

溶液剂(solution)

一般指化学药物(非挥发性药物）的内服或外用的均相澄明溶液。

特点：①其共溶剂多为水，少数以乙醇或油为溶剂；②溶液剂应保持澄明，不得有浑浊、沉淀、异物等；③药物制成溶液剂后可以用量取代替称取，使剂量准确，服用方便，特别对剂量小和毒性大的药物更为重要；④溶液剂可供内服或外用，内服者应注意其剂量准确，并适当改变其色、香、味；⑤外用者应注意其浓度和使用部位的特点；⑥有些性质稳定的常用药物，为了便于调配处方，也可制成高浓度的储备液，供临床调配用。

制法

1、溶解法使用于较稳定的化学药物，多数采用此法制备。制备时，一般将药物用溶剂总体积的75%-80%溶解，过滤，在自滤器上添加溶剂至全量，搅匀，即得。

2、稀释法使用于高浓度溶液或易挥发性药物的浓储备液等原料。一般均需用稀释法调至所需浓度后方可使用。

3、化学方应法使用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况，此时可将二种或二种以上的药物配伍在一起，经过化学反应而生成所需药物的溶液。1/6/20231.1溶液剂

溶液剂(solution)一般指化学药物(非71.2溶解法制备溶液剂流程

溶液剂处方设计

常用溶剂附加剂药物制剂的稳定剂溶解

溶解度及溶解速度影响药物溶解度及溶解速度的因素增加药物溶解度的方法过滤

质检

包装与储存

1/6/20231.2溶解法制备溶液剂流程12/20/202281.3溶液剂常用的溶剂要求

优良的溶剂应该化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且具有防腐性等。根据相似相溶原理选择溶剂，溶剂与药物的极性相似相溶。种类（1）极性溶剂水（Water）是最常见的极性溶剂，本身无任何药理及毒理作用．价廉易得。但水性液体制剂不稳定，易长霉，不宜久贮。配制水性液体制剂宜用蒸馏水或去离子水，因饮用水杂质较多，故不宜用作溶剂。乙醇(alcohol)乙醇是除水以外最常用的有机极性溶剂，乙醇的溶解范围广，毒性比其他有机溶剂小，20％以上的乙醇具有防腐作用。但与水相比有成本高，本身有药理作用，易挥发及易燃烧等缺点，其制剂应密闭贮存。甘油(glycerin)甘油为粘稠性液体、昧甜、毒性小。可内服，也可外用。甘油多作为黏膜用药的溶剂，在外用液体制剂中，甘油还有防止干燥(作保湿剂)、滋润皮肤，延长药物局部疗效等作用。此外，甘油有防腐性，但成本高。另外，还有丙二醇，聚乙二醇类，二甲亚砜等1/6/20231.3溶液剂常用的溶剂12/20/20229(2)非极性溶剂脂肪油（Fattyoils)

脂肪油为常用的一类非极性溶剂，能溶解油溶性药物如激素、挥发油、游离生物碱及许多芳香族化合物等。常用的有麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用制剂、如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。本品不能与水、乙醇、甘油等混合。液状石蜡(Liquidparaffin)本为无色透明液体，是从石油矿中所得的液状烃的混合物。乙酸乙酯(ethyloleate)本品为淡黄色或几乎无色易流动的油状液体。肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)本品常用作外用药物的溶剂，特别是药物需要与患部直接接触或渗透时更为理想；本品刺激性极低，无过敏性，可忍受性优于麻油和橄榄油。1/6/2023(2)非极性溶剂12/20/2022101.4附加剂(1)矫味剂(flavoringagents)矫味剂是一种能改变味觉的物质。常用的矫味剂有：甜昧剂、芳香剂、胶浆剂及泡腾剂。甜昧剂常用的有蔗糖、天然甜菊苷、糖精钠。芳香剂常用天然芳香性挥发油，如薄荷油等，和人工合成的香精。胶浆剂胶浆剂具有熟稠、缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而娇昧。泡腾剂在制剂中加碳酸氢钠和有机酸如酒石酸或枸橼酸等，可产生二氧化碳。1/6/20231.4附加剂12/20/2022111.4附加剂(2)着色剂(coloringagents)可改善药剂的颜色、可用来识别药物的浓度或区分应用方法，也可改变制剂的外观，减少病人对用药的厌恶感。分类①天然色素常用的有焦糖（深棕色）、叶绿素铜钠（绿色）、氧化铁、姜黄素、胡萝卜素、苏木、紫草根等。②人工合成色素我国允许食用的人工合成色素，有肥脂红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄及亮蓝。外用液体制剂小，常用的着色剂有伊红(亦称曙红、适用于中件或弱性溶液)、品红(适用于中性、弱酸性溶液)以及美蓝(也称亚甲蓝、适用于中性溶液)等。应用液体制剂中用量一般为0.0005％-0.001％(一般不超过万分之一）1/6/20231.4附加剂12/20/202212(3)防腐剂液体制剂易被微生物所污染，《中国药典》对液体制剂已规定了染菌数的限量要求。①防腐措施防止污染为了防止微生物污染，在制剂的整个配制过程个、应尽量注意避免或减少污染微生物的机会。

添加防腐剂根据制剂品种和性质来选择不同的防腐剂和不同的浓度。②常用的防腐剂对经基苯甲酸酯类(尼泊金类)：这是一类优良的防腐剂。无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小。防腐作用受pH影响不大，但在酸性溶液中作用较强。吐温类表面活性剂虽能增加本类防腐剂在水中的溶解度，但却不能相应的增加其防腐能力。苯甲酸与苯甲酸钠：其防腐作用是靠未解离的分子，所以酸性条件抑菌效果较好，最适宜pH为4。pH增高时离解度增大，防腐作用降低。一般用量力0.03％-0.01%苯甲酸钠必须转变成苯甲酸后，才有抑菌作用。山梨酸：本品起防腐作用是未解离的分子，在PH4酸性水溶液中的效果较好。苯扎溴按(新治尔灭)：为旧离子表面活性剂，在酸、碱、热的条件下稳定，常用浓度为0.02-0.2%。1/6/2023(3)防腐剂12/20/2022131.5药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素，以及增加药物制剂稳定性的各种措施，预测药物制利有效期的方法等。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定；任何药物制剂出产销售前必须符合一定的质量标准，并且在有效期以内也必须符合这一质量标准。药物制剂的有效期越长，稳定性越好。一个降解变质的药物制剂，不仅会使疗效降低，而且会产生毒副作用，也可能在药物制剂的生产中造成较大的经济损失。因此，为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量、保证用药的安全与有效，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。药物制剂稳定性在液体药剂中尤为突出。1/6/20231.5药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是考察药物14药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指由于药物发生水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)下降，或产生有毒(或有副作用)的降解产物和色泽改变等。

物理稳定性是指药物制剂的物理性质发生改变，如混悬液的结晶生长和结块结饼，乳剂的分层和破裂，片剂的崩解度相和溶出速度变差等(见混悬剂、乳剂、片剂等相关章节)。

生物学稳定性是指药物制剂由于微生物的污染，而使产品变质、腐败(见液体药剂、注射剂、片剂等相关章节)。1/6/2023药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物12/20/151.5.1药物制剂的化学稳定性（1）化学动力学

化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学，20世纪50年代初期Higuchi等将其应用于药物制剂稳定性的研究，使人们能够充分运用化学动力学的原理进行：①药物降解机制约研究②药物降解速度的影响因素的研究；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究。大多数药物的降解反应可用零级或一级（伪一级）反应进行处理。(2)制剂中药物的化学讲解途径制剂中药物的化学降解途径有水解反应、氧化反应、异构化反应、聚合反应、脱酸反应等。其小水解和氧化是药物降解的两个最主要的途径，有时一种药物也可能同时产生两种或两种以上的降解反应。1、水解是药物降解的芒要途径之一，易水解的药物主要有酯类(包括内酯)和酰胺类(包括内酰胺)等。酯类药物含有酯键的约物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇和酸，在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速，一般而言OH-的催化作用大于H+，酯类药物的水解常用伪一级反应进行处理。酰胺类药物酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸(有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效)。这类的药物主要有氯雷素、青霉素类、头抱菌素等。1/6/20231.5.1药物制剂的化学稳定性12/20/2022162、氧化

是药物降解的主要途径，药物的氧化过程通常为自氧化过程，即是在大气中氧的影响下自动进行的、缓慢的氧化过程。有些药物可以直接与大气中的氧起反应，但大多数情况下，是药物在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。微最金属离了是游离基自氧化反应的催化剂，自氧化过程包括链开始、链传播、链终止三个阶段。氧化过程一般比较复杂，有时一个药物可能同时发生氧化、水解、光解等反应，使颜色加深、效价损失，严重影响药品的质量，甚至成为废品，所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响，以保证产品质量。易产生氧化作用的化学结构：酚类(肾上腺素、左旋多巴等药物)、烯醇类(维少素c)、芳胺类(如磺胺嘧啶钠)、吡唑酮类(氨基比林、安乃近)和噻嗪类(如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪)等。1/6/20232、氧化12/20/2022171.5.2影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的主要因素有处方因素和环境因素两个方面。处方因素1、处方因素药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入了各种辅料，处方组成对制剂的稳定性影响比较大，特别是在液体药物制剂中，溶液的PH、缓冲液（广义酸碱催化）、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂、附加剂等都可能影响制剂的稳定性。2、环境因素

包括温度（一般来说，温度升高10度，反应速度约增2-4倍）、光线、空气中氧、金属离子、湿度、水分和包装材料等。其中光线、空气中的氧、金属离子主要是对易氧化药物的影响大；湿度、水分主要对固体制剂的稳定影响大；温度和包装材料则是对各种产品均应考虑的普遍问题。1/6/20231.5.2影响药物制剂降解的因素12/20/2022181.5.3药物制剂稳定化的其他方法药物制剂的稳定性除了特别注意处方和环境方面的影响外，也可从以下方面进行改进。改进剂型与生产工艺如制成固体剂型、制成微囊或包合物、采用直接压片或包衣工艺。制成稳定的衍生物如易水解药物制成难溶性盐或难溶性酯，可以提高其稳定性，一般药物的水溶性越小，稳定性越好。加入干燥剂及改善包装如易水解药物可与某些吸水性较强的物质混合压片。这类物质起到干燥剂的作用，能够吸走药物所吸附的水分，提高药物稳定性。

1/6/20231.5.3药物制剂稳定化的其他方法12/20/2022191.5.4药物稳定性的试验方法药物制剂稳定性研究是保证药品质量的重要手段，《中国药典》2000年版收载了药物稳定性验指导原则，并规定申报新药必须进行稳定性研究，考察原料或药物制剂在温度、湿度、光线随时间的变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输提供科学依据，同时通过试验测定药品的有效期。1、影响因素试验又称强化试验，是在比加速试验更为剧烈的条件下进行的试验。原料药及制剂处方研究要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性，了解影响稳定性的因素及可能的讲解途径和分解产物，为制剂生产工艺、包装贮存提供科学依据，供试品可以用一批未包装的样品进行。一般包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验。1/6/20231.5.4药物稳定性的试验方法12/20/2022202、加速试验通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究和申报生产提供必要的资料。原料药和制剂均需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装。3、光加速试验其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据，供试品3批装入透明的容器内，放置在光橱或其他适宜的关照容器内在一定的条件下放置10天。4、长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，其目的是为制订药品的有效期提供依据。原料药与制剂均需进行长期试验，供试品3批按市售包装，在一定条件下放置12个月。

注：在实际研究工作中，常采用经典恒温法来预测结果。1/6/20232、加速试验12/20/2022211.5.5固体药物制剂稳定性试验的特殊要求固体制剂由于其系统不均匀性，多相性以及缓慢的分解反应，因此固体制剂的稳定性试验有其特殊的要求。特殊要求①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②试验样用必须采用密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。③测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。④固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。⑤药物颗粒的大小，对结果也有影响，故药品要用一定规格的筛号过筛，并测定粒度⑥实验室温度不宜过高，以60.C以下为宜。另外，还要注意赋形剂对药物稳定性的影响。1/6/20231.5.5固体药物制剂稳定性试验的特殊要求12/20/202221.5.6药品的有效期及贮存条件

按国家有关规定，药品的包装标签上必须标明有效期，其表达方式按年月顺序。年份要用四位数字来表示，月份要用两位数表示1至9月份数字前须加0）例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002．09。

根据稳定性试验结果，药物的贮存条件可分为冷处保存、阴凉处或凉暗处保存、遮光保存等，其中冷处系指2-10.C、阴凉处系指不超过20.C、凉暗处系指避光并不超过20.C.对每种药品，均应根据其贮藏温度的要求分别储存，相对湿度均应保持在45％—75％之间。还应根据其贮藏条件的其他要求，注意避光储存。有些特殊药品．根据其稳定性的特殊性，药典中另外规定了持殊的贮存要求，如重组人生长激素要求密闭,2-8.C保存，重组人胰岛素要求遮光、密闭、在-15.C以下保存，而重组人胰岛案注射液则要求在冷处保存、避免冰冻。1/6/20231.5.6药品的有效期及贮存条件12/20/2022232.溶解药物的溶解度(solubility)是指在一定温度下（气体要求在一定压力下），在一定量溶剂的饱和溶液中溶解的溶质量。溶解速度(dissolutionrate)是指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量。溶解度与溶解速度的大小与药物的吸收和疗效有着直接关系。溶解度偏低，由于吸收有限，造成药物无效，有些药物虽然有较大的溶解度，但要达到溶解平衡却需要很长时间，需要设法增加其溶解速度。1/6/20232.溶解药物的溶解度(solubility)是指在242.1影响药物溶解度与溶解速率的因素药物的化学结构不同化学结构的药物因其极性和晶形的不同，溶解度有很大差别。溶剂溶剂能使药物分子间或离子间的引力减低，能使药物分子或离子溶剂化而溶解。“相似者相溶”是指药物在极性相似溶剂中有较好的溶解度。温度温度对溶解度的影响取决药物溶解时是吸热还是放热。粒子大小一般情况下药物溶解度与药物粒子的大小无关，但当药物处于微粉状态时，药物的溶解度随粒径的减小而增加。同离子效应对电解质类药物，当水溶液中含有的离子与药物解离产生的离子相同时，可使其溶解度降低，称为同离子效应。1/6/20232.1影响药物溶解度与溶解速率的因素12/20/2022252.2增加药物溶解度的方法制成可溶性溶剂对于一些难溶性弱酸或弱碱类药物，可制成盐增加其在水中的溶解度。

引入亲水基在一些难溶性药物的分子结构中引入亲水基团能增加其在水中的溶解度。

加入助溶剂一些难溶性药物，当加入第三种物质时，因形成络合物、复合物等增加其在水中的溶解度，这第三种物质叫助溶剂。如碘溶液中加入碘化钾，可增加碘的溶解度。使用混合溶剂混合溶剂是指能与水任意比例混合，能增加难溶性药物溶解度的那些有机溶剂。常用作混合溶剂的有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。药物在混合溶剂中的溶解度高于单纯溶剂中的溶解度的现象称为潜溶，这种混合溶剂称为潜溶剂。

加入助溶剂通过加入表面活性剂形成胶束而增加难溶性药物溶解度的作用，称为增溶作用。所加入的表面活性剂称为增溶剂。

1/6/20232.2增加药物溶解度的方法12/20/2022263、液体制剂的质检、包装与贮存3.1质检

《中国药典》中关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求：口服溶液剂、混悬剂、乳剂、搽剂、凝胶剂1ml含细菌数不得超过100个，真菌和酵母数不得超过100个；外用药品1g或1ml不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄杆菌。3.2包装

液体制剂包装材料包括容器（如玻璃盖、玻璃瓶等）、瓶塞（如玻璃塞、塑料塞等）、瓶盖、标签、硬纸盒、说明书、纸箱等。3.3贮存一般应贮存在密闭、阴凉、干燥处、贮存期不宜过长。1/6/20233、液体制剂的质检、包装与贮存3.1质检12/20/202227溶液剂制备举例复方硼砂溶液（朵贝尔氏液）【处方】硼砂15g碳酸氢钠15g液化苯酚3ml甘油35ml蒸馏水加至1000ml【制法】加热溶解硼砂于700ml蒸馏水中放冷加入碳酸氢钠溶解将液化苯酚与甘油搅匀，加入上述溶液中边加边搅拌，静止片刻至不再产生气泡过滤自滤器上加蒸馏水至1000ml，搅匀复方硼砂溶液【作用】漱口水1/6/2023溶液剂制备举例复方硼砂溶液（朵贝尔氏液）12/20/2022281/6/202312/20/202229一、内容简介

1.液体制剂的定义、特点、质量要求及分类2.溶液型液体制剂：定义、特点，制备方法，常用溶剂与附加剂，药物制剂稳定性．溶解度及溶解速度、增加药物溶解度方法与影响因素。

3.胶体溶液型液体制剂：容胶剂，高分子溶液剂

4.混悬型液体制剂：定义、特点与制备方法，混悬剂的稳定剂与稳定性，质量评价

5.乳剂型液体制剂：定义、特点、制备方法，表面活性剂(结构、分类．特点、应用)处方设计、乳剂中油：水：胶的比例和加人方法，药物的加入方法，影响乳化的因素，乳剂形成的恐论，乳剂的稳定性，乳剂的质量评价1/6/2023一、内容简介12/20/202230二、液体制剂的定义、特点、质量要求液体制剂是指药物分散在液体分散介质中所制成的内服或外用制剂，药物可以是固体、液体或气体。特点①与固体药物相比，药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效；②给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、黏膜和腔道给药；③便于分取剂量，给药方便；④减少某些药物的刺激性。化学性质稳定性差，药物之间容易发生作用而致减弱或失去原有的效能；与水为溶剂者易发生水解或霉变；非水溶剂的生理作用大，成本高；携带、运输、贮存不便。

质量要求溶液型液体制剂应澄明，乳状型或混悬型液体制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散；浓度准确、稳定、久存不变；分散介质最好用水，其次用乙醇、甘油和植物油等；制剂应适口，无刺激性；制剂应具有一定的防腐能力；包装容器应大小适宜，便于病人服用。1/6/2023二、液体制剂的定义、特点、质量要求液体制剂是指药物分散31三、液体制剂的分类及特征

(1)均相〔单相)液体制剂：药物以分子、离子形式分散在液体一、按分散系统分类分散介质中，没有相界面的仔在，称为溶液(真溶液)(2)非均相／多相)液体制剂：药物是以微位(多分子聚集体)或液滴的形式分散在液体分散介质中。分子分散系（真溶液），如氯化钠、葡萄糖等水溶液高分子溶液如明胶、蛋白质等水溶液主要类型胶体分散系溶胶剂如胶体硫、氢氧化铁等溶液粗分散系混悬剂、乳剂

内服液体制剂合剂、糖浆剂等二、按给药途径与应用方法分类皮肤用液体制剂洗剂外用液体制剂五官科用液体制剂滴鼻剂直肠、阴道、尿道用液体制剂灌洗剂

1/6/2023三、液体制剂的分类及特征32合剂(mixtures)：系指主要以水为分散介质,含两种或两种以上药物的内服液体制剂(滴剂除外)。它包括门真溶液、胶体溶液、混悬液、乳浊液及中草药合剂等各种分散系统的液体制剂。洗剂：一般指专供涂、敷于皮肤的外用液体制剂。其分散介质多为水和乙醇。应用时涂于皮肤患处或涂于敷料上再施于患处。一般有清洁、消毒、消炎、止痒、收敛及保护等局部件用。洗剂包括有溶液型、乳剂列、混悬型及它们的混合液，其中以混悬型的洗剂居多。搽剂：一般系指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。其分散介质一般为乙醇或油。凡起镇痛、引赤．抗刺激作用的搽剂多用乙醇为溶剂．使用时用力揉搓，可增加药物的穿透性。滴耳剂(eardrops)：系指供滴人耳腔内的外用液体制利。一般以水、乙醇和甘油为溶剂。有消毒、止痒、收敛、消炎及润滑作用。滴鼻剂（nasaldrops)：是指专供滴入鼻腔使用的液体制剂。主要供局部消毒、消炎、收缩血管和麻醉之用。常以水、丙醇．液状石蜡和植物油为溶剂。一般为溶液，也有乳剂和混恳液。含漱剂(gargles)：是指清洁口腔用的液体制剂．多为水溶液，也有含少量乙醇及甘油的溶液。含漱剂中常加适量着色剂，表示外用漱口不可咽下。滴牙剂(dropdentifrices)：系指用于局部牙孔的液体制剂。涂剂(pains)：系指涂于口腔、喉部粘膜的液体制剂，多为消毒、消炎药物的甘油溶液。灌肠剂(enemas)：是指以灌肠器从肛门将药液灌注于直肠的一类液体制剂。多以水为镕媒，按其用途可分为清除灌肠剂和保留灌肠剂两类。灌洗剂(irrigatingsolutions)：主要系指灌洗阴道、尿道、膀胱等用的液体制剂。阴道用灌洗剂主要用于冲洗阴道，阴道用灌洗剂要求PH应3.3-3.4之间。1/6/2023合剂(mixtures)：系指主要以水为分散介质,含两种或两33四、液体制剂工艺流程高分子溶液评价

溶胀高分子药物

可溶性大分子药物不溶性大分子药物高分子溶液胶体溶液型溶液剂大分子药物不溶性固体药物不溶性液体药物

混悬液药物乳剂可溶性药物溶液型液体制剂药物粗颗粒溶液剂芳香水剂处方设计粉碎处方设计甘油剂制备初乳

加入稳定剂溶解酊剂稀释至规定浓度分散于介质过滤糖浆剂质量评价

混悬剂质检质量评价包装与储存1/6/2023四、液体制剂工艺流程12/20/2022341.处方设计溶液型液体制剂是指小分子药物以分子或离子(直径在lnm以下)状态分散在溶剂中形成的供内服或外用的真溶液。溶液型液体制剂包括溶液剂、芳香水剂、甘油剂、酊剂、糖浆剂1/6/20231.处方设计溶液型液体制剂是指小12/20/2022351.1溶液剂

溶液剂(solution)

一般指化学药物(非挥发性药物）的内服或外用的均相澄明溶液。

特点：①其共溶剂多为水，少数以乙醇或油为溶剂；②溶液剂应保持澄明，不得有浑浊、沉淀、异物等；③药物制成溶液剂后可以用量取代替称取，使剂量准确，服用方便，特别对剂量小和毒性大的药物更为重要；④溶液剂可供内服或外用，内服者应注意其剂量准确，并适当改变其色、香、味；⑤外用者应注意其浓度和使用部位的特点；⑥有些性质稳定的常用药物，为了便于调配处方，也可制成高浓度的储备液，供临床调配用。

制法

1、溶解法使用于较稳定的化学药物，多数采用此法制备。制备时，一般将药物用溶剂总体积的75%-80%溶解，过滤，在自滤器上添加溶剂至全量，搅匀，即得。

2、稀释法使用于高浓度溶液或易挥发性药物的浓储备液等原料。一般均需用稀释法调至所需浓度后方可使用。

3、化学方应法使用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况，此时可将二种或二种以上的药物配伍在一起，经过化学反应而生成所需药物的溶液。1/6/20231.1溶液剂

溶液剂(solution)一般指化学药物(非361.2溶解法制备溶液剂流程

溶液剂处方设计

常用溶剂附加剂药物制剂的稳定剂溶解

溶解度及溶解速度影响药物溶解度及溶解速度的因素增加药物溶解度的方法过滤

质检

包装与储存

1/6/20231.2溶解法制备溶液剂流程12/20/2022371.3溶液剂常用的溶剂要求

优良的溶剂应该化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且具有防腐性等。根据相似相溶原理选择溶剂，溶剂与药物的极性相似相溶。种类（1）极性溶剂水（Water）是最常见的极性溶剂，本身无任何药理及毒理作用．价廉易得。但水性液体制剂不稳定，易长霉，不宜久贮。配制水性液体制剂宜用蒸馏水或去离子水，因饮用水杂质较多，故不宜用作溶剂。乙醇(alcohol)乙醇是除水以外最常用的有机极性溶剂，乙醇的溶解范围广，毒性比其他有机溶剂小，20％以上的乙醇具有防腐作用。但与水相比有成本高，本身有药理作用，易挥发及易燃烧等缺点，其制剂应密闭贮存。甘油(glycerin)甘油为粘稠性液体、昧甜、毒性小。可内服，也可外用。甘油多作为黏膜用药的溶剂，在外用液体制剂中，甘油还有防止干燥(作保湿剂)、滋润皮肤，延长药物局部疗效等作用。此外，甘油有防腐性，但成本高。另外，还有丙二醇，聚乙二醇类，二甲亚砜等1/6/20231.3溶液剂常用的溶剂12/20/202238(2)非极性溶剂脂肪油（Fattyoils)

脂肪油为常用的一类非极性溶剂，能溶解油溶性药物如激素、挥发油、游离生物碱及许多芳香族化合物等。常用的有麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用制剂、如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。本品不能与水、乙醇、甘油等混合。液状石蜡(Liquidparaffin)本为无色透明液体，是从石油矿中所得的液状烃的混合物。乙酸乙酯(ethyloleate)本品为淡黄色或几乎无色易流动的油状液体。肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)本品常用作外用药物的溶剂，特别是药物需要与患部直接接触或渗透时更为理想；本品刺激性极低，无过敏性，可忍受性优于麻油和橄榄油。1/6/2023(2)非极性溶剂12/20/2022391.4附加剂(1)矫味剂(flavoringagents)矫味剂是一种能改变味觉的物质。常用的矫味剂有：甜昧剂、芳香剂、胶浆剂及泡腾剂。甜昧剂常用的有蔗糖、天然甜菊苷、糖精钠。芳香剂常用天然芳香性挥发油，如薄荷油等，和人工合成的香精。胶浆剂胶浆剂具有熟稠、缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而娇昧。泡腾剂在制剂中加碳酸氢钠和有机酸如酒石酸或枸橼酸等，可产生二氧化碳。1/6/20231.4附加剂12/20/2022401.4附加剂(2)着色剂(coloringagents)可改善药剂的颜色、可用来识别药物的浓度或区分应用方法，也可改变制剂的外观，减少病人对用药的厌恶感。分类①天然色素常用的有焦糖（深棕色）、叶绿素铜钠（绿色）、氧化铁、姜黄素、胡萝卜素、苏木、紫草根等。②人工合成色素我国允许食用的人工合成色素，有肥脂红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄及亮蓝。外用液体制剂小，常用的着色剂有伊红(亦称曙红、适用于中件或弱性溶液)、品红(适用于中性、弱酸性溶液)以及美蓝(也称亚甲蓝、适用于中性溶液)等。应用液体制剂中用量一般为0.0005％-0.001％(一般不超过万分之一）1/6/20231.4附加剂12/20/202241(3)防腐剂液体制剂易被微生物所污染，《中国药典》对液体制剂已规定了染菌数的限量要求。①防腐措施防止污染为了防止微生物污染，在制剂的整个配制过程个、应尽量注意避免或减少污染微生物的机会。

添加防腐剂根据制剂品种和性质来选择不同的防腐剂和不同的浓度。②常用的防腐剂对经基苯甲酸酯类(尼泊金类)：这是一类优良的防腐剂。无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小。防腐作用受pH影响不大，但在酸性溶液中作用较强。吐温类表面活性剂虽能增加本类防腐剂在水中的溶解度，但却不能相应的增加其防腐能力。苯甲酸与苯甲酸钠：其防腐作用是靠未解离的分子，所以酸性条件抑菌效果较好，最适宜pH为4。pH增高时离解度增大，防腐作用降低。一般用量力0.03％-0.01%苯甲酸钠必须转变成苯甲酸后，才有抑菌作用。山梨酸：本品起防腐作用是未解离的分子，在PH4酸性水溶液中的效果较好。苯扎溴按(新治尔灭)：为旧离子表面活性剂，在酸、碱、热的条件下稳定，常用浓度为0.02-0.2%。1/6/2023(3)防腐剂12/20/2022421.5药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的质量变化和影响因素，以及增加药物制剂稳定性的各种措施，预测药物制利有效期的方法等。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定；任何药物制剂出产销售前必须符合一定的质量标准，并且在有效期以内也必须符合这一质量标准。药物制剂的有效期越长，稳定性越好。一个降解变质的药物制剂，不仅会使疗效降低，而且会产生毒副作用，也可能在药物制剂的生产中造成较大的经济损失。因此，为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量、保证用药的安全与有效，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。药物制剂稳定性在液体药剂中尤为突出。1/6/20231.5药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是考察药物43药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指由于药物发生水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)下降，或产生有毒(或有副作用)的降解产物和色泽改变等。

物理稳定性是指药物制剂的物理性质发生改变，如混悬液的结晶生长和结块结饼，乳剂的分层和破裂，片剂的崩解度相和溶出速度变差等(见混悬剂、乳剂、片剂等相关章节)。

生物学稳定性是指药物制剂由于微生物的污染，而使产品变质、腐败(见液体药剂、注射剂、片剂等相关章节)。1/6/2023药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物12/20/441.5.1药物制剂的化学稳定性（1）化学动力学

化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学，20世纪50年代初期Higuchi等将其应用于药物制剂稳定性的研究，使人们能够充分运用化学动力学的原理进行：①药物降解机制约研究②药物降解速度的影响因素的研究；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究。大多数药物的降解反应可用零级或一级（伪一级）反应进行处理。(2)制剂中药物的化学讲解途径制剂中药物的化学降解途径有水解反应、氧化反应、异构化反应、聚合反应、脱酸反应等。其小水解和氧化是药物降解的两个最主要的途径，有时一种药物也可能同时产生两种或两种以上的降解反应。1、水解是药物降解的芒要途径之一，易水解的药物主要有酯类(包括内酯)和酰胺类(包括内酰胺)等。酯类药物含有酯键的约物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇和酸，在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速，一般而言OH-的催化作用大于H+，酯类药物的水解常用伪一级反应进行处理。酰胺类药物酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸(有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效)。这类的药物主要有氯雷素、青霉素类、头抱菌素等。1/6/20231.5.1药物制剂的化学稳定性12/20/2022452、氧化

是药物降解的主要途径，药物的氧化过程通常为自氧化过程，即是在大气中氧的影响下自动进行的、缓慢的氧化过程。有些药物可以直接与大气中的氧起反应，但大多数情况下，是药物在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。微最金属离了是游离基自氧化反应的催化剂，自氧化过程包括链开始、链传播、链终止三个阶段。氧化过程一般比较复杂，有时一个药物可能同时发生氧化、水解、光解等反应，使颜色加深、效价损失，严重影响药品的质量，甚至成为废品，所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响，以保证产品质量。易产生氧化作用的化学结构：酚类(肾上腺素、左旋多巴等药物)、烯醇类(维少素c)、芳胺类(如磺胺嘧啶钠)、吡唑酮类(氨基比林、安乃近)和噻嗪类(如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪)等。1/6/20232、氧化12/20/2022461.5.2影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的主要因素有处方因素和环境因素两个方面。处方因素1、处方因素药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入了各种辅料，处方组成对制剂的稳定性影响比较大，特别是在液体药物制剂中，溶液的PH、缓冲液（广义酸碱催化）、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂、附加剂等都可能影响制剂的稳定性。2、环境因素

包括温度（一般来说，温度升高10度，反应速度约增2-4倍）、光线、空气中氧、金属离子、湿度、水分和包装材料等。其中光线、空气中的氧、金属离子主要是对易氧化药物的影响大；湿度、水分主要对固体制剂的稳定影响大；温度和包装材料则是对各种产品均应考虑的普遍问题。1/6/20231.5.2影响药物制剂降解的因素12/20/2022471.5.3药物制剂稳定化的其他方法药物制剂的稳定性除了特别注意处方和环境方面的影响外，也可从以下方面进行改进。改进剂型与生产工艺如制成固体剂型、制成微囊或包合物、采用直接压片或包衣工艺。制成稳定的衍生物如易水解药物制成难溶性盐或难溶性酯，可以提高其稳定性，一般药物的水溶性越小，稳定性越好。加入干燥剂及改善包装如易水解药物可与某些吸水性较强的物质混合压片。这类物质起到干燥剂的作用，能够吸走药物所吸附的水分，提高药物稳定性。

1/6/20231.5.3药物制剂稳定化的其他方法12/20/2022481.5.4药物稳定性的试验方法药物制剂稳定性研究是保证药品质量的重要手段，《中国药典》2000年版收载了药物稳定性验指导原则，并规定申报新药必须进行稳定性研究，考察原料或药物制剂在温度、湿度、光线随时间的变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输提供科学依据，同时通过试验测定药品的有效期。1、影响因素试验又称强化试验，是在比加速试验更为剧烈的条件下进行的试验。原料药及制剂处方研究要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性，了解影响稳定性的因素及可能的讲解途径和分解产物，为制剂生产工艺、包装贮存提供科学依据，供试品可以用一批未包装的样品进行。一般包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验。1/6/20231.5.4药物稳定性的试验方法12/20/2022492、加速试验通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究和申报生产提供必要的资料。原料药和制剂均需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装。3、光加速试验其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据，供试品3批装入透明的容器内，放置在光橱或其他适宜的关照容器内在一定的条件下放置10天。4、长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，其目的是为制订药品的有效期提供依据。原料药与制剂均需进行长期试验，供试品3批按市售包装，在一定条件下放置12个月。

注：在实际研究工作中，常采用经典恒温法来预测结果。1/6/20232、加速试验12/20/2022501.5.5固体药物制剂稳定性试验的特殊要求固体制剂由于其系统不均匀性，多相性以及缓慢的分解反应，因此固体制剂的稳定性试验有其特殊的要求。特殊要求①由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②试验样用必须采用密封容器。但为了考察材料的影响，可以用