透析患者降磷治疗策略培训课件

透析患者降磷治疗策略目录透析患者普遍存在血管钙化透析患者血管钙化发生机制血管钙化对透析患者的危害关注透析患者血管钙化风险碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响2透析患者降磷治疗策略目录透析患者普遍存在血管钙化透析患者血管钙化发生机制血管钙化对透析患者的危害关注透析患者血管钙化风险碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响3透析患者降磷治疗策略血管钙化的定义血管钙化是矿物质以钙磷酸盐的形式，不恰当地病理性沉积于血管组织。可随正常衰老发生，在某些疾病状态，包括糖尿病、心血管疾病，以及特殊的遗传性疾病等，可加速出现。慢性肾脏病(CKD)是血管钙化最常见的病因之一。PaloianNJ,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2014;307:F891-F900.4透析患者降磷治疗策略血管钙化的基本类型内膜钙化动脉中层钙化瓣膜钙化钙化防御内膜钙化主要发生在大中动脉，常合并动脉粥样硬化，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、心肌梗塞和卒中等。动脉中层钙化主要发生在远端动脉，钙化使血管顺应性降低，脉压差增加，导致左室肥厚、心功能不全及心衰。瓣膜钙化主要发生在心脏瓣膜，可导致心功能不全及心衰。钙化防御又称钙化性尿毒症小动脉病，是一种以系统性小动脉钙化和组织缺血坏死为特征的疾病，表现为皮肤溃疡，严重者可出现坏疽。1.SchlieperG,etal.NephrolDialTransplant.2015Apr26.pii:gfv111.2.MillerJD,etal.CircRes.2011May27;108(11):1392-412.3.NevenE,etal.CircRes.2011Jan21;108(2):249-644.BrandenburgVM,etal.PediatrNephrol.2014Dec;29(12):2289-98.5透析患者降磷治疗策略无论是否透析，

随CKD进展，血管钙化比例越来越高血管钙化患者比例(%)CKD5期肾功能正常持续透析CKD4期3.Raggietal.JAmCollCardiol2002;4.Blocketal.KidneyInt2005.1.Russoetal.AmJKidneyDis2004;2.Sigristetal.NephrolDialTransplant2006;6透析患者降磷治疗策略大量研究显示：

透析患者血管钙化的发生率均在70%以上KalpakianMA,etal.SeminDial.2007Mar-Apr;20(2):139-43.MoeSM,2003BarretoDV,2005MatsuokaM,2004RaggiP,2002OhJ,2002NittaK,2002持续透析患者冠脉钙化发生率(%)研究者发表时间7透析患者降磷治疗策略透析时间越久，血管钙化发生率越高GoodmanWG,etal.NEnglJMed.2000;342(20)1478-1483.冠状动脉钙化发生率(%)020%40%60%80%100%透析时间（年）8透析患者降磷治疗策略血管钙化随年龄增加而增加，且在各年龄段男性的发生率明显高于女性NavesM,etal.OsteoporosInt.2008Aug;19(8)1161-6.主动脉钙化发生率(%)年龄共纳入624例年龄≥50岁人群，随访4年，评估年龄和血管钙化之间的关系9透析患者降磷治疗策略其他导致血管钙化的原因与心血管相关的原因：高血压糖尿病高脂血症贫血营养不良肥胖吸烟与CKD相关的其他因素：高磷血症高钙血症磷结合剂使用不当大剂量使用活性维生素D骨化三醇水平过低iPTH水平降低或升高炎症反应尿毒症毒素慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013.10透析患者降磷治疗策略目录透析患者普遍存在血管钙化透析患者血管钙化发生机制血管钙化对透析患者的危害关注透析患者血管钙化风险碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响11透析患者降磷治疗策略多种因素可导致导致血管钙化遗传因素钙磷代谢异常高磷血症高钙血症促进细胞分化的因素骨转换异常低转换骨病高转换骨病激素紊乱瘦素脂联素激素紊乱代谢异常氧化应激高脂血症氧化脂蛋白促进/抑制失衡血管钙化矿物质沉积互相促进炎症因子EvrardS,etal.ClinChimActa.2015;438:401-41412透析患者降磷治疗策略血磷升高通过多个途径导致血管钙化血磷通过以下途径促进血管钙化进展：使具有收缩性的VSMC转化为软骨原性细胞，并通过Na-P协调转运蛋白使VSMA细胞基质矿物质化；介导VSMC细胞凋亡；抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞；升高FGF-23水平；减少Klotho蛋白的表达KendrickJetal.AmJKidneyDis.2011;58(5):826-834.血磷升高VSMC转化为软骨原性细胞VSMC凋亡抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞血管钙化13透析患者降磷治疗策略血磷升高可直接损伤血管内皮细胞WeiLingLauetal.AdvChronicKidneyDis.2011March;18(2):105-112.血磷升高导致血管内皮细胞间基质降解，同时刺激血管平滑肌细胞收缩，导致细胞间隙增加，促进使含钙的脂质小泡在在血管下沉积，最终导致血管钙化14透析患者降磷治疗策略血磷水平越高，血管钙化越严重血磷水平(mmol/L)腹主动脉钙化评分WangXH,etal.JHuazhongUnivSciTechnologMedSci.2015Aug;35(4):508-13.在一项评估碳酸镧对持续血透患者血管钙化影响的研究中，对试验组28例患者基线时血磷水平和腹主动脉钙化情况进行分析15透析患者降磷治疗策略血磷每升高1mg/dL，使各部位血管钙化风险显著增加胸主动脉钙化风险33%P=0.001二尖瓣钙化风险61%P=0.008共纳入439例无心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。冠状动脉钙化风险22%P=0.001血磷浓度每上升1mg/dL，心血管各部位钙化风险均显著上升AdeneyKL,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):381-387.16透析患者降磷治疗策略目录透析患者普遍存在血管钙化透析患者血管钙化发生机制血管钙化对透析患者的危害关注透析患者血管钙化风险碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响17透析患者降磷治疗策略2009年《美国肾脏病学会杂志》发表的一篇文章认为：“血管钙化是CKD患者的杀手”MizobuchiM,etal.JAmSocNephrol.2009Jul;20(7):1453-64.18透析患者降磷治疗策略国内外指南均认为：

血管钙化是3-5期透析患者最大的心血管风险因素WesuggestthatpatientswithCKDstages3-5Dwithknownvascular/valvularcalcificationbeconsideredathighestcardiovascularrisk(2A).当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别(2A)KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013.19透析患者降磷治疗策略血管钙化导致心血管事件发生机制HruskaKA,etal.KidneyInt.2008July;74(2):148–15720透析患者降磷治疗策略透析患者血管钙化程度与死亡率呈正相关生存几率随访时间(月)BlacherJ,etal.Hypertension.2001;38:938-942.共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系21透析患者降磷治疗策略冠脉钙化越严重，心血管事件发生率越高RaggiP,etal.JACC.2002;39:695-701.冠状动脉钙化评分心血管事件发生率(%)14%23%50%84%一项多中心、横断面研究，共纳入205例持续血透患者，评估透析患者血管钙化和心血管事件的关系。22透析患者降磷治疗策略血管钙化数量越多，死亡率越高全因死亡风险(%)0处1处2处3处4处血管钙化数BlacherJ,etal.Hypertension.2001;38:938-942.共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系23透析患者降磷治疗策略不同部位血管钙化的死亡率不尽相同共纳入202例持续血透患者，评估透析患者血管钙化和死亡率之间的关系全因生存率心血管存率AIC：动脉内膜钙化；AMC：动脉中层钙化；NC：无显著钙化LondonGM,etal.NephrolDialTransplant.2003;18(9):1731-1740.24透析患者降磷治疗策略目录透析患者普遍存在血管钙化透析患者血管钙化发生机制血管钙化对透析患者的危害关注透析患者血管钙化风险碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响主要谈风险，风险的认知25透析患者降磷治疗策略2014年发表的《冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识》指出：“高龄、脂质代谢异常、糖尿病、甲状旁腺功能亢进、慢性肾病、肾透析及高钙血症是冠状动脉钙化病变的高发人群，且这些患者的钙化程度往往较重。”王伟民,霍勇,葛均波等.中国介入心脏病学杂志.2014;22(2):69-73.哪些患者是血管钙化发生的高危人群？若上述疾病同时存在，将大大增加患者血管钙化风险26透析患者降磷治疗策略透析患者若存在下列情况，更能增加血管钙化风险与心血管相关的因素：高龄高血压糖尿病高脂血症贫血营养不良肥胖吸烟与CKD相关的因素：长期透析治疗高磷血症高钙血症磷结合剂使用不当大剂量使用活性维生素D骨化三醇水平过低iPTH水平降低或升高炎症反应尿毒症毒素中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.201327透析患者降磷治疗策略因此，指南建议：

透析患者应定期进行血管钙化评估CKD3-5D期患者建议6到12月进行一次心血管钙化评估在众多的检测手段中，以CT为基础的影像学技术（EBCT和MSCT）敏感性和特异性高，是血管钙化诊断的金标准。中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.201328透析患者降磷治疗策略透析患者应如何防治血管钙化呢？29透析患者降磷治疗策略透析患者血管钙化防治的三大策略3.防治继发性甲状旁腺功能亢进2.防止高钙血症1.防治高磷血症中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.201330透析患者降磷治疗策略三大策略实施要点高磷血症防治包括：控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。对于合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。对于高钙血症持续存在患者，不建议使用含钙磷结合剂。活性维生素D及其类似物可用于治疗继发性甲状腺功能亢进，但在使用过程中应监测血钙和血磷水平。避免高钙血症和高磷血症的发生。中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.201331透析患者降磷治疗策略目录透析患者普遍存在血管钙化透析患者血管钙化发生机制血管钙化对透析患者的危害透析患者血管钙化的防治策略碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响32透析患者降磷治疗策略动物研究显示：

碳酸镧显著抑制主动脉钙含量增加YamadaS,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2014Jun15;306(12):F1418-28.66只雄性SD大鼠经7天标准喂食后随机分为6组，分别为正常组(CNT组；1.2%P；n=10)、CKD低磷饮食组(CKD-LP组；0.3%P；n=10)、CKD中磷饮食组(CKD-MP组；0.6%P；n=10)、CKD高磷饮食组(CKD-HP组；0.9%P；n=12)、CKD极高磷饮食组(CKD-EP组；1.2%P；n=14)和CKD极高磷饮食添加6%碳酸镧组(CKD-LaC组；1.2%P；n=10)，试验为期8周。*P＜0.05vs.theCNTgroup;#P＜0.05vs.theCKD-EPgroup主动脉钙含量(mg/g)腹主动脉vonKossa染色(放大倍数×40)33透析患者降磷治疗策略动物研究显示：

碳酸镧可延缓动脉中层钙化YuC,etal.LifeSci.2013Oct17;93(17):646-53.Con：正常组(n=15)；CRF：慢性肾衰组(n=15)；2%La：慢性肾衰+2%La(n=15)研究设计动脉中层钙化情况Von

Kossa染色0:无;1:点状钙化;2:片状钙化;3:钙化环状融合34透析患者降磷治疗策略欧美临床研究显示：

碳酸镧可延缓动脉钙化进展与碳酸钙相比，碳酸镧显著延缓主动脉钙化进展18个月主动脉钙化平均程度(HU)*1003005007009001100基线碳酸钙碳酸镧(P＜0.001)随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。ToussaintND,etal.Nephrology.2011;16(3):290-298.35透析患者降磷治疗策略一项随机对照试点研究：比较碳酸镧和含钙磷结合剂对血管钙化的作用OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.37透析患者降磷治疗策略研究设计52例持续血透患者接受碳酸钙治疗6个月继续碳酸钙治疗6个月(n=26)换用碳酸镧治疗6个月(n=26)1:1随机分组第1次血管钙化评分第2次血管钙化评分第3次血管钙化评分OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.38透析患者降磷治疗策略研究结果：

碳酸镧治疗6个月能显著降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.冠状动脉钙化评分变化值P=0.036碳酸钙组(n=23)碳酸镧组(n=19)冠状动脉钙化评分变化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230到6个月6到12个月P=0.024碳酸钙组碳酸镧组换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降39透析患者降磷治疗策略一项小样本前瞻性研究：探讨血透患者冠状动脉钙化进展与血管内皮功能的关系KalilRS,etal.ClinNephrol.2012Jul;78(1):1-9.40透析患者降磷治疗策略研究结果：

碳酸镧治疗6个月能显著降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化KalilRS,etal.ClinNephrol.2012Jul;78(1):1-9.与冠脉钙化评分变化百分比(%)P=0.002碳酸镧治疗其他磷结合剂治疗随机分组后6个月随机平行对照研究，共纳入13例持续血透患者随机分别接受碳酸镧(n=7)或其他磷结合剂治疗(n=6)，*对照组4例接受醋酸钙联合司维拉姆治疗；2例患者仅接受含钙磷结合剂治疗41透析患者降磷治疗策略碳酸镧逆转血管钙化可能机制Schindler等在糖尿病患者中已证实，改善冠脉内皮功能与延缓钙化密切相关。本研究中虽未观察到血管内皮改善的有力数据，但由于碳酸镧降低血磷的疗效已被大量研究证实，而血磷升高可以直接对血管内皮造成损伤，碳酸镧在降低血磷的同时是否也会间接改善血管内功能呢？亦或是通过别的途径来发挥作用呢？这需要更多研究和数据来证实。42透析患者降磷治疗策略钙化防御在长期血透患者中的发病率在1%-4%之间。一年生存率只有45%，死亡风险是一般透析患者的8倍。脓毒血症是钙化防御最常见死因钙化防御---危及透析患者生命的并发症ChanMR,etal.WMJ.2008Nov;107(7):335-8.43透析患者降磷治疗策略研究显示：

碳酸镧对钙化防御疗效显著治疗前碳酸镧治疗12周后共纳入5例伴钙化防御的透析患者，接受碳酸镧治疗12周，观察碳酸镧对钙化防御的作用。碳酸镧治疗12周后，患者钙化防御创面完全愈合ChanMR,etal.JNephrolTher.2014May14;4(3):1000162.44透析患者降磷治疗策略碳酸镧对长期生存的影响？45透析患者降磷治疗策略碳酸镧对于中国患者疗效显著

-国内III期注册临床研究46碳酸镧组安慰剂组血磷水平(mmol/L)滴定期维持期第1周平均血磷下降0.48-0.51mmol/L，2周平均血磷下降0.66-0.69mmol/L4周滴定治疗后，血磷平均下降0.70-0.77mmol/L，62%患者血磷得到控制；整个研究中每次随访平均血磷浓度总数（n=227）随访(天)碳酸镧组(n=114)安慰剂组(n=113)P值02.41（0.50）2.41（0.50）71.90（0.55）1.93（0.47）141.72（0.41）1.75（0.51）211.70（0.53）1.74（0.53）281.64（0.46）1.71（0.49）0.242421.67（0.51）2.26（0.61）＜0.001561.79（