【医学课件】糖尿病病理节点与药物治疗

糖尿病病理节点与药物治疗

糖尿病定义糖尿病〔diabetesmellitus〕是由于胰岛素缺乏或〔和〕胰岛素的生物效应降低而引起的代谢障碍，为以持续的血糖升高和出现糖尿为主征的常见病。胰岛

讨论的内容一、胰岛素的分泌二、胰岛素的作用原理三、糖尿病的病因四、糖尿病病理过程五、糖尿病治疗药物的作用靶点一、胰岛素的分泌胰岛素的三维结构二、胰岛素的作用原理1.胰岛素与受体结合2.将糖通道安装到细胞膜上3.葡萄糖进入细胞氧化放能胰岛素的作用机制胰岛素信号中最重要的是(PI3-K)介导转导途径，其p85亚基与IRS-1上特异的酪氨酸残基结合,接近InsR并被锚定在细胞膜.活化的PI3-K一方面催化第二信使PI-3,4,5磷酸盐(PIP3)的形成,另一方面,与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的亚型结合,激活PKB，浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKBSer308发生磷酸化,加速GLUT4向膜的转运,另一方面,通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生。ll④③②①PDK2

PKB〔Akt〕GluT4CytosolGluT4Stimulationofglycogensynthesis,proteinsynthesis.１葡萄糖转运体分为两大类：一类是钠依赖性葡萄糖转运体〔SGLTｓ〕，SGLTｓ转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度进行,为主动转运另一类是易化扩散葡萄糖转运体〔ＧＬＵＴｓ〕，ＧＬＵＴｓ转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯度进行，为被动转运Turk等人于1996建立了SGLT1二级结构的新模型。SGLT1转运葡萄糖的过程图胰岛素的作用〔1〕调节糖代谢机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪对Glu的摄取促进肝糖原和肌糖原的合成对Glu的利用降低血糖促进Glu脂肪酸贮存抑制蛋白和脂肪转化为Glu〔3〕蛋白代谢促进合成抑制分解促进合成、贮存〔2〕脂肪代谢抑制分解脂肪酸α-磷酸甘油脂肪C甘油三酯缺乏或无作用血脂动脉硬化三、糖尿病的病因一方面胰岛B细胞不能产生胰岛素被破坏，遇到抗体，到寿命了另一方面胰岛B细胞产生的胰岛素不起作用遇到抵抗，受体敏感度下降，信号通路中断1、遗传变异代谢反响靠一系列酶催化，酶的活性和寿命受基因控制，基因每复制一次就短一截，短到一定程度就停止复制了。酶是有使用年限的，如果某种酶使用年限较短，到一定年龄，此酶就不起作用了。1.遗传因素英国Pyke对200对单卵双胞胎进行长达20余年的随访观察。200例双胞中有I型糖尿病的147对，II型糖尿病的53对,双胞先后均发生糖尿病的情况中I型糖尿病为54.4%，II型糖尿病为90.6%。II型糖尿病的遗传更为显著。2.胰岛被破坏破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂几个方面：①病毒感染1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎病毒等。病毒感染88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22岁)，腹部不适及呕吐36小时，血糖92mmol/L，血浆胰岛素＜2μU/L，血pH7.1。诊断为I型糖尿病，酮症酸中毒，入院后1小时抢救无效死亡。死后34小时解剖发现胰岛B细胞全部坏死，而胰岛A、D细胞均正常，胰岛中大量淋巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全面的胰岛B细胞坏死。③化学毒物作为直接损害B细胞的物质有四氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲等。这些化学毒物所致的糖尿病较似于IDDM。④食物中某些添加成分在冰岛男孩IDDM发病多为10月所生者，所以一般疑心在母亲怀孕前后正是圣诞节，可能与大量食用含有亚硝基化合物的保存肉类有关。动物实验已证实，使动物仔食用熏制肉可致糖尿病。⑤药物的影响影响糖代谢的药物如利尿剂、糖皮质激素、类固醇类口服避孕药等均可增加胰岛素需要量，加重胰岛B细胞负荷，也是糖尿病的环境因素之一。3机体因素：肥胖我国30万糖尿病人普查，体重超重10%以上的人群中，男糖尿病患病率为23.20‰，女18.05‰，正常体重为4.08‰和3.66‰。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受体数量减少，或是细胞内反响的缺陷，体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥胖者持续时间越长，那么越易发生高血糖。4精神应激刺激精神-神经-内分泌-免疫轴5产生抗B细胞抗体6胰岛素抵抗胰岛素遇到抵抗，受体敏感度下降，信号通路中断什么是胰岛素抵抗?人体组织对胰岛素正常反响的失调靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，使正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态被称为胰岛素抵抗代谢作用血管作用2例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验

的毛细血管血糖曲线血糖3603002001030507090时间〔分〕葡萄糖＋胰岛素〔mg/dl〕患者一患者二当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶剪接的位点出现错误时，可引起Α、Β亚单位的结构改变和活性变化。

四、糖尿病病理过程1糖尿病的发病过程2糖尿病并发症的发生3糖尿病的危害4糖尿病的病理节点正常的糖代谢途径食物体内糖原、氨基酸、脂肪等+葡萄糖己糖激酶6-磷酸葡萄糖丙酮酸CO2+H2O+能量发生糖尿病时血糖升高己糖激酶工作量饱和机体为了尽快消除高血糖状态激活糖代谢旁路醛糖复原酶活性升高葡萄糖转变为山梨醇高血糖状态下的糖代谢途径葡萄糖持续升高己糖激酶饱和6-磷酸葡萄糖丙酮酸CO2+H2O+能量激活醛糖复原酶细胞内山梨醇含量增加山梨醇升高时细胞膜缺乏山梨醇转运系统山梨醇在细胞内积聚细胞渗透压升高蛋白糖基化增加酶、通道、载体空间构型改变自由基产生增加细胞功能减弱或丧失山梨醇升高时细胞功能低下细胞结构改变微血管最先接触高糖环境微血管最先受累微血管上皮功能低下时，基底膜增厚向细胞组织的供血供氧障碍微血管供血障碍时肾脏的肾小球、肾小管细胞浊肿、坏死，结果产生肾衰，尿毒症，死亡眼底渗出、视网膜与脉络膜间隙增大，视网膜剥离，失明，产生白内障，失明神经髓鞘的片层剥离，神经脱髓鞘，痒感，疼痛肢体末端坏死，肢端坏疽，截肢胰岛素释放缺乏胰岛素遇到抗体胰岛素受体敏感度下降胰岛素作用的信号通路中断糖通道不能定位于细胞膜糖尿病的病理节点醛糖复原酶活性升高蛋白糖基化增加酶空间构型改变自由基产生增加糖尿病的病理节点五、糖尿病治疗药物的作用靶点〔1〕补充胰岛素-----胰岛素制剂〔2〕促胰岛素分泌------磺酰脲类〔3〕抑制糖的吸收-------а糖苷酶抑制剂〔4〕胰岛素增敏剂---双胍类，噻唑烷二酮类〔5〕胰岛素降解抑制剂------氯喹〔6〕二肽基肽酶-4抑制剂-----西他列汀〔7〕胰高血糖素样肽-1受体冲动剂-依克那肽糖尿病并发症治疗药〔1〕胰岛素制剂1注射剂2透皮制剂3鼻黏膜给药制剂4干粉吸入5口服制剂InsulinPreparationsShortActingRegular-HumulinRALWAYSUSEDFORSLIDINGSCALECOVERAGE!!!!!!IntermediateActingNPH-HumulinN

Mixtures70/30=70UnitsNPH&30UnitsRegularLongActingLantusShort-ActingInsulinSolubleClearOnset30minutesPeak1-3hoursDurationupto8hoursIntermediateActingInsulinCrystalsinsuspension

(needre-suspending)CloudyNPHorIsophane(NPH=NeutralProtamineHagedorn)Onset11/2

hoursPeak4-12hoursDurationupto24hoursAminoAcidSubstitutonsA-chainPositionB-chainPositionSource/TypeA21B3B28B29B30B31AndB32HumanAsnAsnProLysThrAspartAsnAsparticacidLysThrLisproAsnLysProThrGlulisineAsnLysProGluThrGlargineGlyProLysThrArgDetemirLysMyristicacidrapid-actinglong-actingPre-mixedInsulinPre-mixedcombinationsof

shortandintermediateacting

insulins(biphasic)Cloudy(needsre-suspending)5differentcombinations(10,20,30,40,50)e.g.30/70Mixture=30%fastacting+70%intermediateactingOnset30minutesPeak2-8hoursDurationupto24hours双时相门冬胰岛素诺和锐30门冬胰岛素诺和锐地特胰岛素诺和平可溶性中性人胰岛素诺和灵R低精蛋白锌胰岛素混悬液诺和灵N双时相低精蛋白锌胰岛素诺和灵30R双时相低精蛋白锌胰岛素诺和灵50R赖脯胰岛素注射液优泌乐InsulinDeliveryInsulindevices(pens)Durable(replaceinsulincartridge)Disposable(noneedtoreplacecartridge)InsulinvialsandsyringesWhoisagoodcandidateforanInsulinPump?InsulinPumpsContinuoussubcutaneousinsulininfusion(CSII)BatteryoperatedProgrammablecomputerBasalinsulinthroughoutdayPumpinsulinbeforemealsNeedles/catheterschangedevery2-3days〔2〕促胰岛素分泌磺酰脲类茴苯酸类〔苯甲酸衍生物〕磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列本脲第三代：格列齐特促进胰岛释放胰岛素，使血糖水平快速降低。Meglitinides〔茴苯酸类〕瑞格列奈，那格列奈刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低。此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。通过与不同受体结合以关闭β细胞膜中ATP-依赖性钾通道。使β细胞去极化，翻开钙通道，使钙的流入增加。诱导β细胞分泌胰岛素。Meglitinides

-Prandin®(repaglinide) -Starlix®(nateglinide)〔3〕а－葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇药理作用：抑制小肠中а－葡萄糖苷酶临床应用：轻、中度Ⅱ型糖尿病不良反响：胃肠道反响米格列醇结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖α―葡糖苷酶，蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶，是蔗糖酶的高效抑制剂，不抑制α－淀粉酶的活性。延缓葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓餐后锋利血糖峰值。〔4〕胰岛素增敏剂双胍类，噻唑烷二酮类增加靶细胞对胰岛素的敏感性不促进胰岛素的分泌

双胍类甲福明〔二甲双胍〕，苯乙福明抑制肝脏糖异生增加胰岛素的敏感性减少肠道糖的吸收

噻唑烷二酮类罗格列酮、吡格列酮减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。PPARs高选择性的冲动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γPPAR-γ，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。罗格列酮减少内脏脂肪KelleyDE,etal.

Diabetes2002;51(Suppl2):A35.二甲双胍2g/天罗格列酮8mg/天4个月时内脏脂肪组织的变化(cm2)-50-40-30-20-1001020*n=23*与基线相比P=0.01罗格列酮降低2型糖尿病患者的血压StJohnSuttonetal2002DiabetesCare25:2058-2064n=203*与格列本脲相比P<0.05收缩压舒张压治疗52周后24小时动态血压的平均变化(mmHg)-3-2-101234罗格列酮8mg/天格列本脲5**罗格列酮可维持HDL-胆固醇水平长期升高JonesNP,etal.EASD2000;Poster736.基线HDL=46.6mg/dln=45,病人用罗格列酮8mg/天治疗治疗周数平均HDL(mg/dl)012284052647688100042444648505254565860〔5〕胰岛素降解抑制剂氯喹、羟基氯喹延缓胰岛素的降解,从而加强其降糖作用.〔6〕二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂DPP-4的作用是水解肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽，由此触发胰腺提高胰岛素分泌并使肝脏停止葡萄糖输出、最终降低血糖浓度。两种肠促胰岛素的功能使胰岛细胞对血糖的变化敏感抑制胃排空减少食物摄取和体重抑制胰高血糖素的分泌磷酸西他列汀是DPP-4抑制剂,提高肠促胰岛素水平，使胰岛细胞对血糖的变化敏感，胃排空减慢，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。〔7〕胰高血糖素样肽-1

受体冲动剂依克那肽依克那肽；艾塞那肽；利拉鲁肽

Pramlintide〔普兰林肽〕与胰岛素一起释放的糊精类似物使胃排空减慢，抑制食欲，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。Exenatide(Byetta)埃森那肽

醋酸艾塞那肽由39

个氨基酸组成的多肽

促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控制血糖。如何预防和治疗糖尿病微血管并发症〔1〕精神乐观〔2〕控制血糖〔3〕抑制醛糖复原酶〔4〕抑制蛋白糖基化〔5〕改善微循环糖尿病并发症治疗剂醛糖复原酶抑制剂蛋白糖基化抑制剂自由基去除剂微循环改善剂urineugluuproNerveconductionDoublechanvelo