肿瘤分子靶向药物临床应用进展培训课件

内容提要一、靶向治疗药物概述二、靶向药物分类及代表药物简介三、分子靶向药物面临的问题四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20231内容提要一、靶向治疗药物概述肿瘤分子靶向药物临床应用进展12

一、靶向治疗药物概述肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20232一、靶向治疗药物概述肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29手术局部治疗，射频，介入放疗局部杀灭快速分化的肿瘤细胞化疗细胞毒药物杀灭迅速分化的肿瘤细胞靶向治疗特异性抑制肿瘤生长关键途径免疫治疗激发机体特异性免疫应答肿瘤的主要治疗方式肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20233手术放疗化疗细胞毒药物靶向治疗免疫治疗肿瘤的主要治疗方式

1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202341997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于不同抗肿瘤药物作用机制肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20235不同抗肿瘤药物作用机制肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29传统化疗的缺点非特异性杀伤耐药

疗效达到平台

某些肿瘤治疗困难

毒副反应明显

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20236传统化疗的缺点非特异性杀伤肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/

1234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效，毒性更低对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物优点肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202371234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效，毒性更低对肿靶向治疗肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20238靶向治疗肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他靶向治疗层次器官靶向某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤的介入治疗、射频热疗等。细胞靶向分子靶向只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭肿瘤细胞，如I131、希罗达、脂质体阿霉素等。针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调控分子为靶点的治疗（阻断癌细胞信号传导通路中某一个分子靶点），抑制肿瘤细胞生长的方法。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20239靶向治疗层次器官靶向某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，分子靶向治疗

在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞上的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202310分子靶向治疗在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202311具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202312肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/202212人类肿瘤的EGFR表达情况

肿瘤高EGFR表达:非小细胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%结直肠癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%头颈癌70–90%高表达通常与以下有关:

浸润

转移疾病晚期预后差对化疗放疗及内分泌治疗抗拒肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202313人类肿瘤的EGFR表达情况肿瘤高EGFR表达:高表达通常理想的靶向抗肿瘤药物

与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202314理想的靶向抗肿瘤药物与靶分子高特异性结合肿瘤分子靶向药物临

二、靶向药物分类及代表药物简介肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202315二、靶向药物分类及代表药物简介肿瘤分子靶向药物临床应用进展（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等根据作用机制分类：

1)单克隆抗体：如利妥昔单抗

2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度

4)其他：硼替佐米肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202316（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准肿瘤分子靶向药FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的抗体类型适应症阿伦单抗CD52人源化、非偶联物慢性粒细胞白血病贝伐珠单抗VEGFR人源化、非偶联物结直肠癌、非鳞型NSCLC和乳腺癌西妥昔单抗EGFR嵌合型、非偶联物结直肠癌、头颈部肿瘤奥吉珠单抗CD33人源化卡利霉素偶联物急性骨髓性白血病钇90-替伊莫单抗CD20鼠源性、钇90偶联物非何杰金淋巴瘤帕尼目单抗EGFR人型、非偶联物结直肠癌利妥昔单抗CD20嵌合型、非偶联物非何杰金淋巴瘤、类风湿性关节炎碘131-托西莫单抗CD20鼠源性、碘131偶联物非何杰金淋巴瘤曲妥珠单抗HER-2人源化、非偶联物HER-2过表达的乳腺癌肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202317FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的目前常用小分子靶向药物小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼，厄洛替尼

克唑替尼拉帕替尼Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂：imatinib(Glivec，格列卫)多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202318目前常用小分子靶向药物小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202319目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物肿瘤分子靶向药物临床应用进

1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023201986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(m单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202321单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜单克隆抗体的结构肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202322单克隆抗体的结构肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/20单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202323单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：肿瘤分子靶向药物临床应用进展单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202324单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；肿瘤分子单克隆抗体抗肿瘤机制

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202325单克隆抗体抗肿瘤机制

肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应；2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障；3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵；4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202326单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题1）嵌合型单克隆抗体进入人体后

（二）、代表药物临床应用肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202327（二）、代表药物临床应用肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/

利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)

-抗CD20单克隆抗体

可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202328

利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)

-抗CD20单克利妥昔单抗

1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202329利妥昔单抗1997年11月上市，是第1个应用于临复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202330复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚

1998年9月25日上市，是一种将人IgG1稳定区和针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185单克隆抗体。作用机制：干扰HER-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀）-抗HER-2单克隆抗体肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202331曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀）肿瘤1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌；3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。

临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023321）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；临床适应症肿瘤分子

2004年2月26日上市，是一种表皮生长因子受体（EGFR）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成。作用机制：与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥)-抗EGFR单克隆抗体肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023332004年2月26日上市，是一种表皮生长（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌，或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌。（2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。（3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202334（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替

2.小分子酪氨酸激酶抑制剂1980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(RSV)感染的细胞转化基因产物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切。超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生。此外，该酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤对化疗的耐药性有关。对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研发的热点。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023352.小分子酪氨酸激酶抑制剂1980年，Hunter等首次发

细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在多种途径。单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果。多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子，大量临床研究证实，该类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效。近年来，美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202336细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上

2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最成功的范例。

伊马替尼（Imatinib，格列卫)肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023372001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗B伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体伊马替尼应用前伊马替尼阻断ATP

结合信号转导通路受抑制细胞膜ATP结合受体激酶部分c-kit的配体为干细胞生长因子

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202338伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体临床适应症1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202339临床适应症1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）作用机制：苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202340吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）肿瘤分子靶向药物临床临床适应症1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。2）本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。3）吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗。基于铂剂的二联化疗方案合用本品的两个大型的随机对照临床试验表明，治疗后未显示任何受益。对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202341临床适应症1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺病例28岁,男,不吸烟病史:咳血痰,痰和肺泡灌洗液细胞学诊断腺癌既往治疗方案：

－健择+顺铂*2,PD吉非替尼靶向治疗

250mgQD。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202342病例28岁,男,不吸烟肿瘤分子靶向药物临床应用进展12治疗前后CT比较pre（04-10-19）28d（04-11-11）90d（04-12-1）肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202343治疗前后CT比较pre（04-10-19）28d（04-11注意事项升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，这可能降低吉非替尼疗效。吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。最常见（发生率20%以上）的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202344注意事项升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202345索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年1治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202346临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/20224

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202347肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/2022473、抗肿瘤血管生成药肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023483、抗肿瘤血管生成药肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/

上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。从此靶向血管生成的制剂在很多疾病，尤其是肿瘤中受到广泛关注。以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗已成为近年来研究的热点。目前已有超过30种抗肿瘤血管生成药物正在进行临床研究。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202349上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都

经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管理局(FDA)批准了第一个抗血管生长药物阿瓦斯丁(avastin))用于结直肠癌的一线治疗。该药通过靶向作用于血管生长的关键介质——血管内皮生长因子（VEGF），治疗转移性结直肠癌。2005年恩度获中国新药证书，是我国自主研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202350经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管理局(FD血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移内皮细胞血管腔外膜细胞基底膜迁移中的内皮细分裂中的内皮细胞肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202351血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移内皮细胞血管腔外膜细胞基

目前认为，血管生成是肿瘤生长的前提，许多肿瘤的微血管密度(MVD)变化是一项独立的预后因素，而在成人，血管内皮生长因子(VEGF)是血管通透性和内皮细胞存活与分裂的潜在诱导者，被认为是目前作用最强的促血管内皮细胞分裂原形成因子，其表达水平增加提示患者预后不良。靶向VEGF能经阻滞血管形成这一肿瘤发展和转移的关键过程而限制肿瘤生长。如果没有新血管形成，肿瘤就不能生长至超出其已存在的脉管系统2～3mm外大小。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202352目前认为，血管生成是肿瘤生长的前提，许多肿瘤的微血管密度(血管生成的“开关”肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202353血管生成的“开关”肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/2作用机制1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制内皮细胞的生成、迁移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治疗可能改变肿瘤血管网，使肿瘤血管趋于正常化。一项关于晚期直肠癌的研究表明贝伐单抗能降低50％左右的肿瘤血管密度，导致了肿瘤细胞凋亡增加据报告，在贝伐单抗治疗后，肿瘤间质压持续降低，使瘤细胞对后续的细胞毒治疗变得更敏感。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202354作用机制1）其消除促血管形成因子作用；肿瘤分子靶向药物临床应抗血管生成药分类1)抗血管内皮生长因子，如与内源性VEGF竞争结合VEGF受体细胞外区的单抗；对抗细胞外VEGFR的抗体IMC—ICII和针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(SU6668和ZD6474)。2)抑制内皮细胞增殖和迁移，如TNP470和国产重组人内皮抑素，商品名恩度。3)针对血管基底膜和细胞外基质，主要是基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，还有通过其它机制抗血管生成的药物．如沙利度胺。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202355抗血管生成药分类1)抗血管内皮生长因子，如与内源性VEGF竞

骨髓毒副作用轻抗血管生成药临床优势针对性强不易产生耐药抗瘤谱较广肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202356骨髓毒副作用轻抗血管生成药临床优势针对性强不易产生耐药抗瘤抗血管生成药的缺点难以达到彻底消灭或根除肿瘤的效果；易出现血栓形成、出血、生殖功能障碍、伤口愈合延迟等不良反应；最佳用药时间和剂量尚未确定；治疗获益时间短暂；有时临床前动物研究疗效显著但临床试验效果不佳。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202357抗血管生成药的缺点难以达到彻底消灭或根除肿瘤的效果；肿瘤分子

代表药物临床应用肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202358代表药物临床应用肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/2贝伐单抗是第一个FDA批准进入临床的抗血管生成靶向制剂。与标准化疗联用作为结肠直肠癌的一线和二线用药以及肺癌联合治疗的一线用药。在转移性结肠直肠癌、肺癌等治疗时与标准化疗联用已显示可改善患者生存率日。贝伐单抗（Bevacizumab、阿瓦斯汀）可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202359贝伐单抗是第一个FDA批准进入临床的抗血管生成靶向制剂。贝伐血管生成是肿瘤生长的关键驱动因素VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin1.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.2.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.4.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.5.InoueM,etal.CancerCell2002;1:193-202.6.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.7.MelnykO,etal.JUrol1999;161:960-963.肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202360血管生成是肿瘤生长的关键驱动因素VEGFVEGFVEGFVE贝伐单抗作用机制肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202361贝伐单抗作用机制肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/201）2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。2）2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案。3）2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023621）2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗联合以5-F用药注意事项最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。最常见的严重不良反应(NCI-CTC3-4级)为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。贝伐单抗应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。贝伐单抗需用100ml0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202363用药注意事项最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高恩度是我国新近自行研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素，2005年获中国新药证书。作用机制：重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。与化疗药物联用还可能通过影响VEGF介导的多重内药，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

重组人血管内皮抑素（rh-endostatin，恩度）肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202364恩度是我国新近自行研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素，20临床适应症联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ／Ⅳ期非小细胞肺癌患者。临床实践中，还应用于转移性结直肠癌、恶性胶质瘤、软组织肉瘤等。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202365临床适应症联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ／Ⅳ期非小细注意事项在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。有严重心脏病或病史者应慎用，使用过程中应定期进行心电检测。常见的药物不良反应主要有心脏不良反应，表现为用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药。过敏反应表现为全身斑丘疹，伴瘙痒。此不良反应为可逆，暂停使用药物后可缓解。

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202366注意事项在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物

三、抗肿瘤靶向药物存在的问题肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202367三、抗肿瘤靶向药物存在的问题肿瘤分子靶向药物临床应用进展1

1.需持续用药，易复发进展

用于CML，有效期较长，但停药复发伊马替尼用于胃肠间质瘤，一般10-14个月失效厄洛替尼片中位有效时间8个月。所有靶向药物，缓解时间有限。

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202368

1.需持续用药，易复发进展

用于C2.价格昂贵每月花费在2-10万之间。研发代价高：根据美国几大制药公司不完全统计，以高通量筛选为例，筛选发现有效新药的机率是百万分之三～百万分之零点零三。销售价格高：吉非替尼0.25mg*10片/合5260元/合

重组人血管内皮抑制素15mg/支1066元/支厄罗替尼150mg*30粒/瓶19800元/瓶贝伐单抗400mg:16ml/盒30000元

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023692.价格昂贵每月花费在2-10万之间。肿瘤分子靶向药物临床应3.毒性靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺(如人．鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应。此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；厄罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023703.毒性靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。肿瘤分子靶向4.分子靶标策略分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中的作用，而忽视了整个机体对疾病和药物的作用。针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想，或是易产生耐药。分子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的作用之外还有其自身的生理功能。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023714.分子靶标策略分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中5.靶点相同、治疗结果不同西妥昔单抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌治疗的四个国际大型Ⅲ期随机临床研究均以失望结果而告终，完全不能增加化疗药物的疗效。Bevacizumab 增加严重的肺出血发生几率肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023725.靶点相同、治疗结果不同西妥昔单抗和吉非替尼均作用于EGF

四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202373四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测肿瘤分子靶向药物临床应用肿瘤分子靶向诊疗基本程序取材手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等。检测,确定肿瘤靶位用药治疗分子靶点检测肿瘤标志物肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202374肿瘤分子靶向诊疗基本程序取材手术活检、穿刺活检、镜下取材、分子靶点检测方法免疫组织化学(IHC)荧光原位杂交(FISH)显色原位杂交(CISH)Southern印记杂交(Southernblot)PT-PCR，RealtimePCR等肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202375分子靶点检测方法免疫组织化学(IHC)肿瘤分子靶向药物临床应

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202376肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/202276非小细胞肺癌的靶点与靶向药物靶向药物靶点阳性率易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（埃罗替尼）、阿法替尼EGFREGFR(30-50%)赛可瑞（克唑替尼）ALK、ROS1、METALK(5%)ROS1(1%)MET(待测)注：1.EGFR基因外显子20的T790突变，以及外显子20插入突变可导致耐药，这部分患者不可从靶向治疗中获益。2.尽管ALK和ROS1阳性率只有5%和1%，但是肺癌患者数量庞大，亦不可忽略此部分可受益患者。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202377非小细胞肺癌的靶点与靶向药物靶向药物靶点阳性率易瑞沙（吉非替结直肠癌的靶点与靶向药物靶向药物靶点突变率爱必妥（西妥昔单抗）、

维克替比

（帕尼单抗）KRAS/NRAS、BRAFKRAS（40%）NRAS(5%)BRAF(10%)小结1.所有转移性结直肠癌患者都应进行RAS基因检测（KRAS和NRAS）。至少进行KRAS基因第2号外显子检测，只要有可能，专家推荐进行KRAS其他外显子及NRAS基因检测。只要有RAS基因突变，西妥昔单抗及帕尼单抗就不再适用于此类患者的治疗。2.检测可采用福尔马林固定、石蜡包埋的组织标本。所取组织可以是原发结直肠癌组织和/或转移灶。有文献报道两种标本的KRAS和NRAS突变情况相似。3.具有V600EBRAF突变的患者，似乎预后更差。目前有限的资料提示，患者存在V600E突变时，一线治疗进展后使用抗EGFR单抗治疗是无效的。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202378结直肠癌的靶点与靶向药物靶向药物靶点突变率爱必妥（西妥昔单抗肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202379肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/202279乳腺癌新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚期(复发或转移)手术放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗一线/二线/三线分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202380乳腺癌新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期姑息/挽救性治疗放乳腺癌靶点与分子检测意义分子标记物检测意义HER-2HER-2基因扩增阳性的乳腺癌患者可以从曲妥珠单抗（赫赛丁）的治疗中获益。TOP2ATOP2A基因扩增/表达是蒽环类药物选择及疗效预测的独立指标。TOP2A扩增的乳腺癌对含蒽环类方案化疗更敏感。BRCA1/2BRCA1/2基因突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发生密切相关，对乳腺癌的预防和早期诊断具有重要意义。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202381乳腺癌靶点与分子检测意义分子标记物检测意义HER-2HER-胃癌

HER2表达情况与胃癌患者的预后之间的关系仍不明确。

一些研究显示HER2-neu阳性患者预后差。而其他一些研究显示除了小部分肠型胃癌患者外，HER2表达与患者生存没有相关性。

HER2表达情况最重要的临床意义在于关系着进展期或晚期胃癌患者的治疗。所以指南推荐只在转移性胃癌患者在诊断时要行HER2检测。

研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性的晚期胃或食管胃结合部癌患者中的标准治疗地位。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202382胃癌HER2表达情况与胃癌患者的预后之间的关系仍不明确

Thankyouforyourattention！

谢谢聆听！肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202383Thankyouforyourattention！内容提要一、靶向治疗药物概述二、靶向药物分类及代表药物简介三、分子靶向药物面临的问题四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202384内容提要一、靶向治疗药物概述肿瘤分子靶向药物临床应用进展12

一、靶向治疗药物概述肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202385一、靶向治疗药物概述肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29手术局部治疗，射频，介入放疗局部杀灭快速分化的肿瘤细胞化疗细胞毒药物杀灭迅速分化的肿瘤细胞靶向治疗特异性抑制肿瘤生长关键途径免疫治疗激发机体特异性免疫应答肿瘤的主要治疗方式肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202386手术放疗化疗细胞毒药物靶向治疗免疫治疗肿瘤的主要治疗方式

1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023871997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于不同抗肿瘤药物作用机制肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202388不同抗肿瘤药物作用机制肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29传统化疗的缺点非特异性杀伤耐药

疗效达到平台

某些肿瘤治疗困难

毒副反应明显

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202389传统化疗的缺点非特异性杀伤肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/

1234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效，毒性更低对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物优点肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023901234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效，毒性更低对肿靶向治疗肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202391靶向治疗肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他靶向治疗层次器官靶向某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤的介入治疗、射频热疗等。细胞靶向分子靶向只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭肿瘤细胞，如I131、希罗达、脂质体阿霉素等。针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调控分子为靶点的治疗（阻断癌细胞信号传导通路中某一个分子靶点），抑制肿瘤细胞生长的方法。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202392靶向治疗层次器官靶向某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，分子靶向治疗

在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞上的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202393分子靶向治疗在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202394具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202395肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/202212人类肿瘤的EGFR表达情况

肿瘤高EGFR表达:非小细胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%结直肠癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%头颈癌70–90%高表达通常与以下有关:

浸润

转移疾病晚期预后差对化疗放疗及内分泌治疗抗拒肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202396人类肿瘤的EGFR表达情况肿瘤高EGFR表达:高表达通常理想的靶向抗肿瘤药物

与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202397理想的靶向抗肿瘤药物与靶分子高特异性结合肿瘤分子靶向药物临

二、靶向药物分类及代表药物简介肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202398二、靶向药物分类及代表药物简介肿瘤分子靶向药物临床应用进展（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类

1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等

2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等根据作用机制分类：

1)单克隆抗体：如利妥昔单抗

2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼

3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度

4)其他：硼替佐米肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/202399（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准肿瘤分子靶向药FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的抗体类型适应症阿伦单抗CD52人源化、非偶联物慢性粒细胞白血病贝伐珠单抗VEGFR人源化、非偶联物结直肠癌、非鳞型NSCLC和乳腺癌西妥昔单抗EGFR嵌合型、非偶联物结直肠癌、头颈部肿瘤奥吉珠单抗CD33人源化卡利霉素偶联物急性骨髓性白血病钇90-替伊莫单抗CD20鼠源性、钇90偶联物非何杰金淋巴瘤帕尼目单抗EGFR人型、非偶联物结直肠癌利妥昔单抗CD20嵌合型、非偶联物非何杰金淋巴瘤、类风湿性关节炎碘131-托西莫单抗CD20鼠源性、碘131偶联物非何杰金淋巴瘤曲妥珠单抗HER-2人源化、非偶联物HER-2过表达的乳腺癌肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023100FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的目前常用小分子靶向药物小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼，厄洛替尼

克唑替尼拉帕替尼Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂：imatinib(Glivec，格列卫)多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023101目前常用小分子靶向药物小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023102目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物肿瘤分子靶向药物临床应用进

1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20231031986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(m单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023104单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜单克隆抗体的结构肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023105单克隆抗体的结构肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/20单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023106单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：肿瘤分子靶向药物临床应用进展单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023107单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；肿瘤分子单克隆抗体抗肿瘤机制

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023108单克隆抗体抗肿瘤机制

肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应；2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障；3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵；4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023109单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题1）嵌合型单克隆抗体进入人体后

（二）、代表药物临床应用肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023110（二）、代表药物临床应用肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/

利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)

-抗CD20单克隆抗体

可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023111

利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)

-抗CD20单克利妥昔单抗

1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023112利妥昔单抗1997年11月上市，是第1个应用于临复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023113复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚

1998年9月25日上市，是一种将人IgG1稳定区和针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185单克隆抗体。作用机制：干扰HER-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀）-抗HER-2单克隆抗体肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023114曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀）肿瘤1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌；3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。

临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20231151）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；临床适应症肿瘤分子

2004年2月26日上市，是一种表皮生长因子受体（EGFR）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成。作用机制：与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥)-抗EGFR单克隆抗体肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20231162004年2月26日上市，是一种表皮生长（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌，或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌。（2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。（3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023117（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替

2.小分子酪氨酸激酶抑制剂1980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(RSV)感染的细胞转化基因产物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切。超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生。此外，该酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤对化疗的耐药性有关。对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研发的热点。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20231182.小分子酪氨酸激酶抑制剂1980年，Hunter等首次发

细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在多种途径。单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果。多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子，大量临床研究证实，该类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效。近年来，美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023119细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上

2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最成功的范例。

伊马替尼（Imatinib，格列卫)肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20231202001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗B伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体伊马替尼应用前伊马替尼阻断ATP

结合信号转导通路受抑制细胞膜ATP结合受体激酶部分c-kit的配体为干细胞生长因子

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023121伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体临床适应症1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023122临床适应症1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）作用机制：苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023123吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）肿瘤分子靶向药物临床临床适应症1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。2）本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。3）吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗。基于铂剂的二联化疗方案合用本品的两个大型的随机对照临床试验表明，治疗后未显示任何受益。对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023124临床适应症1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺病例28岁,男,不吸烟病史:咳血痰,痰和肺泡灌洗液细胞学诊断腺癌既往治疗方案：

－健择+顺铂*2,PD吉非替尼靶向治疗

250mgQD。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023125病例28岁,男,不吸烟肿瘤分子靶向药物临床应用进展12治疗前后CT比较pre（04-10-19）28d（04-11-11）90d（04-12-1）肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023126治疗前后CT比较pre（04-10-19）28d（04-11注意事项升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，这可能降低吉非替尼疗效。吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。最常见（发生率20%以上）的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023127注意事项升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023128索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年1治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023129临床适应症肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/20224

肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023130肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/2022473、抗肿瘤血管生成药肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/20231313、抗肿瘤血管生成药肿瘤分子靶向药物临床应用进展12/29/

上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。从此靶向血管生成的制剂在很多疾病，尤其是肿瘤中受到广泛关注。以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗已成为近年来研究的热点。目前已有超过30种抗肿瘤血管生成药物正在进行临床研究。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023132上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都

经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管理局(FDA)批准了第一个抗血管生长药物阿瓦斯丁(avastin))用于结直肠癌的一线治疗。该药通过靶向作用于血管生长的关键介质——血管内皮生长因子（VEGF），治疗转移性结直肠癌。2005年恩度获中国新药证书，是我国自主研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素。肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023133经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管理局(FD血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移内皮细胞血管腔外膜细胞基底膜迁移中的内皮细分裂中的内皮细胞肿瘤分子靶向药物临床应用进展1/5/2023134血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移内皮细胞血管腔外膜细胞基

目前认为，血管生成是肿瘤生长的前提，许多肿瘤的微血管密度(MVD)变化是一项独立的预后因素，而在成人，血管内皮生长因子(VEGF)是血管通透性和内皮细胞存活与分裂的潜在诱导者，被认为是目前作用最强的促血管内皮细