甲状腺功能亢进症的治疗现状与展望

甲状腺功能亢进症的治疗现状与展望作者：施秉银【摘要】介绍了甲状腺功能亢进症的治疗现状及临床研究新进展。目前，治疗甲亢的基本方法仍然是抗甲状腺药物应用。经药物治疗后复发、甲状腺明显肿大且伴有甲亢心及肝功能损害、中老年甲亢应积极采取131I治疗。甲状腺巨大、结节性甲状腺肿伴甲亢、甲亢合并甲状腺结节不能除外恶性者应积极采取手术治疗。根据患者的病情合理选择不同的治疗方法可获得良好治疗效果。【关键词】甲状腺功能亢进症；抗甲状腺药物；放射性碘；手术ABSTRACT:Thecurrentsituationandrecentclinicalprogressofmanagementofhyperthyroidismareintroduced.Thebasictreatmentforhyperthyroidismisantithyroiddrugs.However,radioiodineshouldbeadministeredinpatientswithrelapseaftertreatmentwithantithyroiddrugs,significantlyenlargedthyroidwiththyrotoxicheartdiseaseorhepaticfunctionimpairment,orelderpatients.Besides,thyromegaly,nodulargoiter,orsuspectedmalignantthyroidnoduleshouldbemanagedwithsurgicaltreatmentactively.Itcanachievefavorableresultstochoosetheindividualizedtreatmentaccordingtothepatienfscondition.KEYWORDS:hyperthyroidism;antithyroiddrug;radioiodine;operation甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是一个古老的疾病，主要由Graves病引起。自从Perry第一次报道本病至今已有200多年的历史。五十年代抗甲状腺药物一硫脲类药物问世，同时131I也引入甲亢的治疗，此后抗甲状腺药物、131I及手术作为三种治疗甲亢的基本方式应用至今，长达半个多世纪。虽然这三种方法各有优缺点，但60多年的应用积累及诸多的临床研究以及一些治疗理念的更新，使本病的治疗效果及预后发生了重大变化。如果治疗方法选择恰当，可使90%以上患者达到理想的治疗效果。抗甲状腺药物是治疗甲亢的基本方法。目前，常用药物有丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)、甲巯咪唑(methimazole,MMI)和卡比马唑等。卡比马唑在体内逐渐水解游离出甲巯咪唑而发挥作用，故其疗效与不良反应与甲巯咪唑相似。抗甲状腺药物的主要作用机制为抑制甲状腺内的过氧化酶系统，使被摄入到甲状腺细胞内的碘化物不能氧化成活性碘，使酪氨酸不能被碘化；同时使一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的缩合过程受阻而不能生成甲状腺激素。但是有研究认为，抗甲状腺药物能够使甲亢最终缓解可能还与它具有一定的免疫抑制活性有关，如它可使可溶性1类组织相容性抗原(solublehumanleukocyteantigen,sHLA)、可溶性白介素-2受体(solubleinterleukin-2receptor,sIL-2R)及甲状腺刺激素受体抗体(thyrotrophinreceptorantibody,TRAb)等降低］1］。最近的研究表明，甲巯咪唑和PTU均可抑制肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor,TNF-a)和y-干扰素(interferon,IFN-y)的合成，其机制可能是它们通过不同的途径抑制了细胞核因子NF-kappaB之故［2］。抗甲状腺药物最大优点为对甲状腺组织无破坏，故治愈后甲状腺功能保持正常。但所需疗程长、停药后复发率较高为其缺点。一般认为疗程应在二年左右，其治愈率约50%，约一半患者停药后会复发。但在七十年代和八十年代一度认为抗甲状腺药物的治愈率明显下降，约25%-30%。认为是由于广泛食盐加碘及食物中碘含量较多的关系［3-4］。但也有资料显示，如果适应证选择恰当、治疗规律、疗程适当延长，其治愈率可达80%［5］。我们通过对118例成人Graves甲亢患者药物治疗后长期观察，其治愈率也达80%以上。对于甲状腺轻度肿大或虽较大但经治疗后明显缩小者，抗甲状腺药物治愈率较高［6］。此外，病程较短者治愈率也较高。血中甲状腺刺激抗体(thyroidstimulatingantibody,TSAb)也影响抗甲状腺药物的治疗效果，经治疗后TSAb转阴者较持续阳性者复发率明显降低。经2年的抗甲状腺药物规律治疗后还应认真评估后再决定是否停药，如果甲状腺较大或自身抗体阳性者应再适当延长疗程。延长疗程后仍有一部分患者有望治愈［7］。日本学者报道对少数难治性甲亢经8-20年抗甲状腺药物治疗后获得治愈［8］。近来有作者认为，甲状腺功能亢进状态可使患者处于恶性循环状态，这是甲亢不易缓解的重要原因，故在整个治疗过程中注意保持甲状腺功能状态在正常范围十分重要［9］。目前，敏感和超敏感促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)测定方法的应用可以很容易的将甲状腺功能控制在正常范围。影响抗甲状腺药物使用的另一因素为其副作用。抗甲状腺药物发生率相对较高且较严重的副作用为粒细胞缺乏，其发生率约为0.4%。在药物所引起的粒细胞缺乏中，硫脲类药物是最常见原因之一。大部分粒细胞缺乏发生在抗甲状腺药物大剂量治疗的最初2-3个月内或再次用药的1个月内。因此，为了防止粒细胞缺乏的发生，在早期应每1-2周查白细胞1次，当白细胞少于2.5X109/L、中性粒细胞少于1.5X109/L应考虑停药观察。甲亢本身可有白细胞减少。因此，治疗之前白细胞的多少并不影响抗甲状腺药物的治疗。一旦发生粒细胞缺乏应立即停用抗甲状腺药物，由于抗甲状腺药物之间可能有交叉反应，故禁止使用其他抗甲状腺药物。采取无菌隔离措施，在病原菌确定之前先选用能覆盖革兰氏阳性和阴性菌的广谱抗生素治疗。重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(recombinationhumangranulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,rhGM-CSF)和重组人粒细胞集落刺激因子(recombinationhumangranulocytecolonystimulatingfactor,rhG-CSF）是目前应用广泛、提升粒细胞作用显著的造血生长因子。前者除促进粒单系祖细胞的增殖和分化夕,对嗜酸系祖细胞以及巨核系和红系祖细胞的生长也有刺激作用。后者只促进粒系祖细胞增殖，可缩短分化成熟时间使中性粒细胞迅速增多。近年来粒细胞集落刺激因子等的使用已使此副作用的预后大为改善［10］。再生障碍性贫血为硫脲类抗甲状腺药物引起的罕见而严重的副作用，但采用包括甲基强的松龙、粒细胞集落剌激因子及丙种球蛋白在内的综合治疗，大部分患者仍可取得良好效果［11-12］。甲巯咪唑与PTU的药理等效比为1：10,但甲疏咪唑的半衰期明显长于PTU,且实际效能也强于PTU,故甲巯咪唑可使甲功较快恢复正常。在维持治疗阶段较小剂量的甲巯咪唑每日一次服药即可将甲功维持在良好状态。二者引起粒细胞缺乏的比率相当，或PTU略高于甲巯咪唑。甲巯咪唑引起的肝功能损害以胆汁淤积为主；而PTU引起者多为免疫性肝细胞损害，肝酶升高较明显，且预后较差［13］。PTU通过胎盘较少且在乳汁中含量较低，故妊娠及哺乳期甲亢患者可优先考虑使用PTU。但剂量较小时二者无差异［14-15］。PTU还有阻断T4向T3转化的作用，所以甲亢危象时选择PTU较好。近年来的临床观察发现，PTU可诱发抗中性粒细胞胞浆抗体（antieutrophilcytoplasmicantibody,ANCA）的产生，多数患者无临床表现，仅部分呈ANCA相关性小血管炎，有多系统受累表现，如发热、肌肉关节疼痛及肺和肾脏损害等。另外，近来有PTU引起弥漫性肺泡出血的报道［16］。以上特点在临床选择药物时应加以注意。131I是治疗甲状腺功能亢进症非常有效、快捷的方法。131I最初在临床应用中由于担心同位素的致癌、致畸及遗传效应等，故推荐主要用于年龄较大患者。但在半个多世纪大量患者的应用中，尚未发现131I有此方面的副作用。故目前131I治疗甲亢的适应证较前明显放宽。在美国、加拿大等国将131I作为成人甲亢的初始治疗，年轻患者、甚至儿童甲亢如果用药物治疗效果较差也可考虑采用131I治疗。近年来越来越多的学者主张使用剂量偏大，以便彻底控制甲亢，避免再次治疗。此外，也有人认为多次较小剂量治疗除了不易控制甲亢外，还易诱发甲状腺癌。的确，131I治疗给那些长期用药控制不好，有甲亢心、严重肝损害等合并症的甲亢患者的治疗带来了不少益处。大剂量的消融治疗可以使那些严重甲亢患者的甲状腺功能状态在短期内得到迅速缓解。因此，不失时机地使用131I治疗甲亢可以使这些患者的病情得以迅速缓解，甚至可以挽救其生命。但甲状腺功能减退是131I治疗不可避免的常见副作用，而且随着时间的延长发生率逐渐增高。即使经过严格的估算也不能避免其发生，一旦发生需要终身治疗。尽管甲减容易诊断，治疗方法简单，但部分患者的治疗难以达到理想结果，此外长期用药给患者带来的不便及心理负担也是不容忽视的。由于药物治疗后病情一旦缓解，患者即可免除终身服药，故欧州及亚州的不少学者仍然主张抗甲状腺药物治疗应为大部分甲亢的初始治疗】17］。目前，临床上存在着一方面对一些应该使用131I治疗的患者未能及时进行治疗；另一面也有131I治疗扩大化的倾向，从而使一些经药物治疗后有完全缓解可能的患者因131I的治疗而成为需要终身服药的甲减患者。131I治疗的绝对禁忌证为妊娠和哺乳期妇女。放射性碘治疗不会导致浸润性突眼的发生，也不会使稳定的浸润性突眼恶化。但可使活动性浸润性突眼病情加重，故活动性浸润性突眼患者一般不宜采用放射性碘治疗，如确需放射性碘治疗者应该同时使用糖皮质激素预防其恶化，相对短疗程、较小剂量的糖皮质激素即可达到这一目的［18］。手术是治疗甲状腺功能亢进症的另一有效手段。手术治疗不仅可以彻底治愈甲亢，还可以使所保留甲状腺组织正常发挥作用。目前，手术治疗的预后较之既往有很大改善。这主要有赖于充分的术前准备及手术方式的改进和手术并发症的大大减少。现主张行一侧甲状腺全切，另一侧次全切的手术方式，仅保留4-6g甲状腺组织。这种手术方式可以较为准确的估计所要保留甲状腺组织的多少。由于现代麻醉及先进手术器械的使用，术后出血及麻醉意外等明显减少，也为手术过程提供了良好的条件。这也降低了分离和保护喉返神经及甲状旁腺的难度。故中、重度甲亢长期药物治疗无效、或对抗甲状腺药物产生较重的毒性反应；甲状腺明显肿大；结节性甲状腺肿伴甲亢；疑与甲状腺癌并存者；以及青少年和儿童甲亢用抗甲状腺药物治疗效果差者；妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者，均可采用手术治疗。重症浸润性突眼患者可行甲状腺全切，可完全消除甲状腺自身抗原的来源，有助于突眼的缓解［19-20］。费用较高及目前有经验的手术者较少是影响本病采取手术治疗的主要因素。由于Graves甲亢为一器官特异性自身免疫性疾病，因此，能否采用激素或免疫抑制剂对其进行治疗一直是内分泌领域的热门话题。实际上自上世纪20年代以来已有不少临床应用的经验积累。早期的观察认为糖皮质激素有助于甲亢症状的控制及改善预后，但这些研究多是对少数病例（甚至个别病例）的短期观察】21-22］。日本学者Kubota等［23］观察了大剂量甲基强的松龙冲击及随后口服泼尼松龙对Graves甲亢缓解率的影响。他们对Graves甲亢合并浸润性突眼的患者采用甲基强的松龙1g静脉输注，连续3d，间隔4d后再次冲击治疗，连续3个周期后改为泼尼松龙口服，15mg/d,连用3个月。另一组无突眼的患者作为对照组。两组均同时用抗甲状腺药物治疗，根据甲功化验结果调整剂量，将甲功保持在正常范围。经过2年的抗甲状腺药物治疗后，加用激素治疗组甲亢缓解率为40.98%，而单用抗甲状腺药物组甲亢缓解率为48.50%，两组之间无显著性差异。说明大剂量糖皮质激素冲击治疗及随后的强的松治疗并不会提高抗甲状腺药物治疗甲亢的长期缓解率。虽然糖皮质激素并不能改善Graves甲亢抗甲状腺药物治疗的治愈率，但它能够迅速改善甲亢患者的甲状腺功能状态，大剂量的糖皮质激素可使血中甲状腺激素水平很快降低，这一点已被大量的实验研究及临床观察所证实，其中地塞米松的作用尤为突出】24-25]。糖皮质激素对甲状腺功能状态的这一治疗作用已被列为甲状腺危象的经典抢救措施之一。此外，糖皮质激素对浸润性突眼及局限性粘液性水肿的治疗作用是非常肯定的[26-27]。综上所述，尽管半个多世纪以来，甲亢的基本治疗方法没有变化，但通过大量的临床观察和研究，以及一些治疗理念的更新，使本病的治疗效果及预后发生了重大变化。针对不同个体选择恰当的治疗方法可取得相对良好的治疗效果。初发甲亢，尤其青少年、甲状腺轻度肿大、病情较轻者应首选抗甲状腺药物治疗。经药物治疗后复发、甲状腺肿大较明显且伴有甲亢心或肝功能损害、中老年甲亢应积极采用131I治疗。甲状腺巨大、结节性甲状腺肿伴甲亢、甲亢合并甲状腺结节不能除外恶性者，且有经验丰富的手术者时，应积极采用手术治疗。积极寻找疗程短、治愈率高，又不以甲减为代价的新的治疗方法是甲亢治疗领域面临的重要课题。未来检验医学、基因组学及免疫学技术等学科的发展有可能为本病的指导治疗、预测预后等提供更为可靠和实用的指标。近年来Graves病的基础研究也取得了重要进展，特别是Graves病动物模型的成功制备为本病的发病机制和预防治疗提供了良好的研究工具。我们已在国内首次成功制备Graves甲亢动物模型[28]，目前正在进行发病机制和免疫防治的深层次研究。相信随着对Graves病发病机制研究的不断深入，将有可能找到从本病发病的根本环节上进行治疗和预防的关键靶点，从而给本病的防治带来新的希望。【参考文献】[1]Escobar-MorrealeHF,Serrano-CotarredonaJ,VillarLM,etal.Methimazolehasnodose-relatedeffectontheserumconcentrationsofsolubleclassImajorhistocompatibilitycomplexantigens,solubleinterleukin-2receptor,andbeta-microglobulininpatientswithGraves’disease[J].Thyroid,1996,6(1):29-36.HumarM,DohrmannH,SteinP,etal.Thionamidesinhibitthetranscriptionfactornuclearfactor-kappaBbysuppressionofRac1andinhibitorofkappaBkinasealpha[J].JPharmacolExpTher,2008,324(3):1037-1044.WartofskyL.LowremissionaftertherapyforGraves7disease;Possiblerelationofdietaryiodinewithantithyroidtherapyresults[J].JAmerMedAssn,1973,226(9):1083-1088.HedleyAJ,YoungRE,JonesSJ,etal.AntithyroiddrugsinthetreatmenofhyperthyroidismofGraves’disease:Long-termfollow-upof434patients[J].ClinEndocrinol,1989,31(2):209-218.VittiP,RagoT,ChiovatoL,etal.ClinicalfeaturesofpatientswithGraves’diseaseundergoingremissionafterantithyroiddrugtreatment[J].Thyroid,1997,7(3):639-675.LiuXJ,ShiBY,LiH.ValuablefeaturesforpredicingtheremissionofGraveshyperthyroidismafterantithyroiddrugtrearment[J].Thyroid,2006,16(9):875.YoungET,SteelNR,TaylorJJ,etal.PredictionofremissionafterantithyroiddrugtreatmentinGraves’disease[J].QJMed,1988,66(250):175-189.ShizumeK.LongtermantithyroiddrugtherapyforintractablecasesofGraves’disease[J].EndocrinolJpn,1978,25(4):377-379.LaurbergP.RemissionofGraves’diseaseduringant-thyroiddrugtherapy;Timetoreconsiderthemechanism[J]?EurJofEndocrinol,2006,155(6):783-786.[10]施秉银.甲状腺疾病危象的诊断与治疗[J].国外医学内分泌学分册,2005,25(2):143-144.DasPK,WherrettD,DrorY.RemissionofaplasticanemiainducedbytreatmentforGravesdiseaseinapediatricpatient[J].PediatrBloodCancer,2007,49(2):210-212.MechelliS,BolognesiS,SiutiE,etal.Methimazole-inducedaplasticanemia[J].RecentiProgMed,1999,90(9):470-472.施秉银.甲状腺功能亢进症伴抗甲状腺药物所致肝损伤的识别与处理[J].中国实用内科杂志,2006,26(9):654-656.LindP.Therapyofhypo-andhyperthyroidisminpregnancy[J].ActaMedAustriaca,1997,24(4):157-158.LambergBA,IkonenE,OsterlundK,etal.Antithyroidtreatmentofmaternalhyperthyroidismduringlactation[J].ClinEndocrinol(Oxf),1984,21(1):81-87.HadjiangelisNP,HarkinTJ.Propylthiouracil-relateddiffusealveolarhemorrhagewithnegativeserologiesandwithoutcapillaritis[J].RespirMed,2007,101(4):865-867.WartofskyL,GlinoerD,SolomonB,etal.DifferencesandsimilaritiesinthediagnosisandtreatmentofGraves’diseaseinEurope,Japan,andtheUnitedStates[J].Thyroid,1991,1(2):129-135.MarcocciC,BartalenaL,BogazziF,etal.RelationshipbetweenGraves7ophthalmopathyandtypeoftreatmentofGraves7hyperthyroidism[J].Thyroid,1992,2(2):171-178.WinsaB,RastadJ,AkerstromGetal.RetrospectiveevaluationofsubtotalandtotalthyroidectomyinGraves’diseasewithandwithoutendocrineophthalmopathy[J].EurJEndocrinol,1995,132(4):406-412.[20]MiccoliP,VittiP,RagoT,etal.SurgicaltreatmentofGraves’disease:subtotalortotalthyroidectom[J]?Surgery,1996,120(6):1020-1024.WernerSC,PlatmanSR.Remissionofhyperthyroidism(Graves’disease)andalteredpatternofserumthyroxinebindinginducedbyprednisone[J].Lancet,1965,2(7416):751-755.MoriT,SugawaH,KosugiS,etal.Effectivenessofashort-termsteroidtreatmentonthereductioningoitersizeinantithyroiddrugtreatedpatientswithGraves’disease[J