口服固体处方工艺变更技术要求及案例

口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析目录变更的特点总体研究思路技术要求及案例分析小结口服固体制剂处方工艺变更的特点申报情况：申报量大，研究不完善情况较多变更原因：通常目标是解决生产和质量控制中的实际问题处方工艺特点：处方组分多、工艺步骤多、工艺类型多，变更的情况复杂历史遗留问题：很多早期批准的品种在上市前研究不足，需要在变更研究的过程中弥补总体研究思路★在风险分析的基础上进行研究，证明变更的合理性和可行性变更理由相应的研究变更内容变更程度和风险分析变更研究的基本依据共性要求—已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）—相关的研究指导原则—其他资料个性特点—原料药的特性—制剂的特性—变更对药品的影响程度—研究用样品的考虑Ⅲ类变更显著变化单凭药学研究工作可能无法完全证明可能需要进行生物等效性研究Ⅱ类变更中等程度变化通过相应的药学研究工作证明变更前后产品品质一致一般不需要进行体内研究Ⅰ类变更微小变化对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，所需研究较为简单风险增加处方变更 变更辅料来源、型号和级别 变更辅料用量 变更辅料的种类……工艺变更 增加过程控制方法或严格控制限度 变更制剂的形状、尺寸 变更生产设备（不同生产原理的设备） 变更制剂生产过程 ……

固体口服制剂变更技术要求及案例分析原辅料的性质处方工艺研究工艺验证质量研究BE评估稳定性研究★研究过程中各部分内容相互关联、相互支持★应根据变更内容和变更对质量的影响程度确定研究项目和研究内容变更类型原料辅料处方工艺验证有关物质溶出释放BE处方变更变更辅料用量（大幅度）Ⅲ☆○★★★★★变更辅料种类（大幅度）Ⅲ☆★★★★★★工艺变更普通片变更形状Ⅰ○○○☆○☆○缓释片变更形状Ⅱ○○○☆○★☆★一般需要研究☆选择性的进行、简化研究○一般无需进行应该注意具体问题具体分析原料—应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的内容进行评估—对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类的情况等案例分析析：XXXX片片变更理由由：改变变工艺，，提高生生产效率率变更事项项：由主主药与辅辅料熔融融分散后后制粒，，改为主主药直接接粉碎后后湿法混混合制粒粒。变更评估估难溶性药药物，存存在多晶晶型问题题（其中中B晶型型为有效效晶型））。由于主成成分在熔熔融状态态和直接接粉碎的的状态下下，其晶晶型可能能会发生生变化，，进而对对产品的的临床效效果造成成影响，，属于重重大变更更。变更研究究：应建建立有针针对性的的方法，，证明变变更前后后制剂中中原料晶晶型没有有发生变变化。辅料—重点评评价新增增辅料使使用的合合理性（（安全性性的评估估、相容容性考察察）。—对于早早期上市市的品种种，应对对处方中中非常规规辅料的的试验进进行合理理性分析析。案例：XXX颗颗粒变更理由由：改善善产品的的口感和和溶化性性变更内容容：新增增了两种种辅料十十二烷基基硫酸钠钠、三氯氯蔗糖变更评估估：—十二烷烷基硫酸酸钠：主主成分水水溶性较较差，可可以改善善药物的的疏水性性；收载载于各国国药典，，用量符符合口服服安全限限度。—三氯蔗蔗糖：作作为矫味味剂替代代蔗糖，，收载于于美国药药典、美美国《食食用化学学品法典典》，无无毒、无无刺激性性，口服服不吸收收。—进口品品处方中中也使用用了相应应的辅料料。变更研究究：用量量筛选和和相容性性处方筛选选研究—处方变变更应提提供处方方筛选研研究资料料—应根据据变更的的原因，，结合工工艺的特特点、原原研制剂剂产品说说明书中中的处方方信息、、重要指指控指标标的对比比研究等等进行—对同时时申报多多个规格格的情况况，应关关注不同同规格之之间处方方工艺的的异同，，以便对对BE试试验的设设计提供供依据工艺研究究—应提供供相应的的工艺研研究资料料—涉及到到生产工工艺的局局部变更更，可重重点对变变更内容容进行研研究；涉涉及到生生产工艺艺的整体体变更，，应对完完整的生生产工艺艺进行研研究。处方变更更常常也也会带来来相应的的工艺调调整通过工艺艺研究确确定的关关键步骤骤和关键键工艺参参数应是是工艺验验证的重重点内容容处方工艺艺研究中中关注的的问题—研究手手段的多多元性：：文献资资料、实实验设计计、既往往生产经经验—常规的的质量研研究项目目：硬度度、崩解解时限、、脆碎度度、含量量及含量量均匀度度、溶出出曲线、、有关物物质—在研究究过程中中，还应应该注意意针对变变更内容容设置更更具支持持性的评评估指标标案例：XXX片片变更理由由:—颗粒的的流动性性、可压压性差，，导致压压片机机机械磨损损大，冲冲模更换换频繁变更内容容：变更更处方中中的辅料料变更研究究—主要以以硬度、、溶出度度、片重重差异为为考核指指标、进进行了三三个不同同处方的的筛选—进行三三批验证证，报告告提供的的数据包包括：批批号、批批量、收收率、成成品检验验结果变更评价价—不能说说明新处处方制备备的颗粒粒在流动动性和可可压性方方面有明明显改善善，变更更合理性性不足。。—针对变变更理由由，合理理的考察察指标可可以从下下面一些些角度来来设计。。原料药的的粒度、、晶型、、批间差差异和控控制颗粒的流流动性性和可压压性：休休止角、、粒度分分布、密密度、孔孔隙率等等。压片过程程的观察察：片外外观、边边缘磨损损的情况况、是否否存在裂裂片等。。工艺验证证—工艺验证证的一般般原则和和方法（（FDA，2008.11））工艺验证证定义：：收集并并评估从从工艺设设计阶段段直到生生产的数数据，用用这些数数据确立立科学依依据以证证明该工工艺能够够始终如如一地生生产优质质产品。。工艺验证证设计到到产品生生命周期期及生产产中所开开展的一一系列内内容。成成功的验验证程序序取决于于来自产产品和工工艺开发发的信息息与经验验生产企业业应当：：—了解变变化来源源—检测变变化存在在与程度度—理解变变化与工工艺以及及最终对对产品参参数的影影响—使用与与工艺和和产品中中出现的的风险相相适应的的方法控控制变化化工艺验证证—工艺验验证的基基本要素素：批号、批批量、生生产设备备、工艺艺条件和和关键工工艺步骤骤、关键键工艺参参数及工工艺参数数的可接接受范围围、中间间体控制制、各项项检测的的抽样方方法及计计划、检检测方法法、验证证结果。。—关注重重点：工艺验证证项目应应依据变变更内容容合理设设置评价方方法和和评价价指标标的合合理性性工艺验验证的的批量量与设设备相相适应应工艺验验证项项目应应依据据变更更内容容合理理设置置——以以混合合步骤骤为例例变更情况混合步骤影响评估验证研究小剂量片湿法制粒变更为直接压片非常重要应增加取样点、取样频次大剂量片变更处方中的辅料成分一般重要按照一般要求进行，关注变更前后的情况常释片增加/删除薄膜包衣不太重要可以不单独进行评价方方法和和评价价指标标的合合理性性——以混混合均均匀度度取样样为例例√×工艺验验证的的批量量—应该该与设设备的的生产产能力力相匹匹配—风险险：无无法模模拟真真实生生产的的状态态设备生产能力混合制粒机40kg总混机80kg验证批量1万片2kg（片重200mg）不匹配！质量研研究—质量量研究究的重重要性性：可可行的的检测测方法法，合合理的的评估估指标标是处处方工工艺筛筛选研研究的的基础础。—实际际申报报中，，很多多处方方工艺艺变更更的品品种因因为质质量研研究不不完善善而不不批准准。重点关关注问问题—质量量标准准的项项目、、方法法和限限度的的评估估—参比比样品品的选选择—有关关物质质考察察和杂杂质谱谱对比比研究究—溶出出度对对比研研究质量标标准的的评估估：—从项项目设设置、、分析析方法法和控控制限限度三三个方方面，，进行行比较较分析析原料药药的性性质和和质量量标准准；现行的的药典典标准准（中中国药药典、、USP、、EP、BP等等等））本品的的标准准杂质研研究指指导原原则如果国国内外外药典典或相相关标标准对对该品品种质质控要要求（（特别别是某某些关关键项项目，，如有有关物物质、、溶出出度等等）已已经提提高，，应相相应提提高质质量标标准案例：：对乙乙酰氨氨基酚酚片的的有关关物质质限度度CP2010原料CP2010制剂BP2013原料BP2013制剂对氨基酚（降解杂质）0.005%0.1%50ppm0.1%对氯苯乙酰胺（毒性杂质）0.005%10ppm10ppm其他单杂0.1%0.05%0.25%总杂0.5%其他总杂不得过0.1%质量对对比样样品的的选择择—对原原研品品进行行必要要的调调查，，是否否进口口，剂剂型，，规格格，包包装形形式。。—原则则上应应采用用原研研产品品进行行质量量对比比。—如果果原研研产品品已经经在国国内上上市，，但与与拟变变更制制剂的的剂型型不同同，建建议采采用相相同给给药途途径的的原研研产品品，作作为杂质研研究的对比比样品品。—如果果原研研产品品未在在我国国上市市，应应选择择合适适的参参比制制剂，，并对对参比比样品品的合合理性性进行行评价价。有关物物质的的对比比研究究方法适适用性性验证证：—处方方变更更可能能引入入新的的辅料料，工工艺变变化也也可能能引入入新的的杂质质—应评评价检检测方方法对对变更更后样样品的的适用用性、、所进进行的的验证证工作作是否否完善善—重点点关注注降解解杂质质和毒毒性杂杂质—必要要时修修订有有关物物质方方法杂质谱谱对比比研究究：—变更更后样样品的的杂质质种类类和含含量与与参比比制剂剂是否否一致致—超过过鉴定定限度度的杂杂质（（尤其其是变变更后后新增增的））应予予以充充分关关注。。溶出/释放放曲线线的对对比研研究方法适适用性性验证证：—对检检测方方法对对变更更后样样品的的适用用性进进行评评价，，并提提供验验证资资料—通过过方法法学研研究确确认方方法（（包括括溶出出方法法、介介质、、转速速等））是否否适用用于变变更后后的样样品处方工工艺变变更可可能引引入新新的辅辅料，，溶出出度检检查方方法也也可能能发生生变更更，需需要对对溶出出量测测定方方法是是否适适用进进行方方法学学验证证常释制制剂应首先先确认认其BCS（生生物药药剂学学分类类系统统）—药物物的溶溶解性性—药物物对肠肠壁的的渗透透性BCSⅠ类高溶解性、高渗透性BCSⅡ类低溶解性、高渗透性BCSⅢ类高溶解性、低渗透性BCSⅣ类低溶解性、低渗透性高溶解解性，，高通通透性性的原原料药药—餐后后胃平平均保保留（（排空空）T50%是15-20min—当药药物在在0.1M盐酸酸中15min溶出出85%以以上时时，一一般认认为药药物体体内吸吸收速速度与与程度度不再再依赖赖于胃胃排空空速率率。—如药药物溶溶出比比胃排排空速速率慢慢，则则需要要在多多种介介质中中对药药物溶溶出行行为进进行考考察。。—溶出出比较较试验验介质：：建议议首选选900ml0.1M盐盐酸溶溶液方法：：转篮篮法（（100r/min），，桨法法（50r/min）如果15min＜85%，多种种pH介介质比较较高溶解性性，低通通透性的的原料药药—药物的的渗透过过程是吸吸收的主主药限速速步骤—首选标标准中溶溶出度检检查条件件低溶解性性的原料料药—药物的的溶出过过程会影影响体内内吸收—溶出比比较试验验要求不不同pH介质进进行溶出出比较，，如水、、0.1M盐酸酸溶液、、pH4.5-7.5缓冲液液一般不使使用含有有机溶剂剂的介质质，有充充分依据据，介质质中可加加适量的的表面活活性剂原料药和和处方中中辅料属属于pH非敏感感型的，，溶出曲曲线比较较可仅采采用2种种缓冲体体系进行行稳定性研研究实验设计计—一般应应采用3批变更更后样品品进行6个月加加速及长长期留样样考察—应涵盖盖与变更更内容密密切相关关的项目目进行评评价，并并分析其其变化趋趋势—根据研研究结果果，贮藏藏条件和和有效期期关注问题题—关键项项目不能能缺失—数据报报告应准准确（符符合要求求？）—对明显显的趋势势性变化化应分析析和研究究BE评估估—一般来来说，ⅢⅢ类变更更可能影影响到体体内效果果的发挥挥，应该该进行BE研究究—具体情情况应结结合变更更类型、、原料药药性质、、既往研研究基础础、原研研品信息息、国内内外相关关的资料料进行评评估—申请免免除生物物等效性性实验，，可考虑虑进行临临床验证证案例：XXXX缓释片片变更理由由：制粒粒工序变变更变更内容容：产品品的制粒粒工序由由A地点点变为B地点，，处方工工艺变更更前后基基本一致致变更评估估：—缓释机机理为骨骨架缓释释型，制制粒工艺艺为关键键工艺步步骤，对对于产品品质量的的一致性性影响很很大。—当血药药浓度高高于治疗疗范围时时，不良良反应出出现的机机率增大大，通常常进行个个体化治治疗，部部分患者者用药剂剂量需根根据临床床监测进进行调整整研究内容容—由于剂剂型和药药物临床床特性，，应进行行BE研研究案例回顾顾：XXX薄膜膜包衣变更理由由：去包装装暴露时时间过长长会导致致产品包包衣层变变微黄，，不能符符合“白白色或类类白色””的性状状要求变更内容容：—在片芯芯处方及及工艺不不变的前前提下，，对包衣衣的处方方进行优优化—增加羟羟丙甲纤纤维素（（4-10mPa）、、羟丙甲甲纤维素素（30-60mPa）两种种辅料，，用二氧氧化钛取取代滑石石粉，增增加了遮遮光效果果。变更评估估：产品临临床疗效效确切，，与原研研品规格格一致，，变更提提高产品品的质量量，合理理变更研究究原料特点点：—水溶性性较好—存在多多晶型，，但由于于仅变更更了包衣衣材料，，片芯的的处方和和制备工工艺未变变，可以以不再要要求。辅料：—片芯处处方不变变—衣膜新新增三种种辅料：：二氧化化钛、羟羟丙甲纤纤维素（（4~10mPa）、、羟丙甲甲纤维素素（30-60mPa）—新增辅辅料与主主成分1：1混混合进行行了相容容性实试试验，分分别在强强光、高高温、高高湿的条条件下放放置10天，考考察其外外观、有有关物质质与含量量处方筛选选—影响因因素试验验下的样样品，以以有关物物质、含含量和溶溶出度为为指标，，对包衣衣液成分分、比例例、包衣衣厚度也也进行了了筛选，，最终确确定处方方。工艺研究究和验证证—由于包包衣成分分变化，，因此由由一次包包衣变更更为两次次包衣—仅进行行了包衣衣工艺的的变更，，因此进进行包衣衣工序的的验证—验证参参数包括括：高效效包衣机机预热、、喷雾包包衣液1、第一一次干燥燥、喷雾雾包衣液液2、第第二次干干燥的工工艺参数数控制情情况，各各批次产产品的质质量检测测结果质量研究究—研究依依据：原原标准、、USP、中国国药典2010年版增增补本征征求意见见稿—有关物物质：研究了主主要降解解杂质杂杂质Ⅰ和和杂质ⅡⅡ，已知知杂质选选择同USP由于有关关物质流流动性比比例调整整，进行行了全面面的方法法学验证证自制品的的杂质水水平不低低于市售售根据稳定定性结果果制定了了有关物物质限度度，严于于USP限度—溶出度度对比分分析：检测方法法的验证证：辅料料干扰pH1.0、pH5.4、pH6.8和水水中进行行了溶出出曲线对对比，桨桨法，50转，，1000ml介质变更后样样品和原原研厂产产品的相相似因子子均在50~100之之间。产产品批间间和批内内的溶出出曲线也也基本一一致—其他研研究残留溶剂剂乙醇（（包衣液液中）的的考察：：未检出出残留，，不订入入标准稳定性：：—变更前前后各三三批样品品加速和和常温稳稳定性对对比—变更前前后数据据变化趋趋势一致致BE评估估—变更水水溶性薄薄膜衣的的包衣材材料，属属Ⅱ类变变更—主成分分属高溶溶解性药药物—进行了了全面的的溶出行行为对比比—可以免免于BE研究小结固体口服服制剂的的制剂类类型多、、处方种种类多、、工艺步步骤多，，导致变变更情况况比较复复杂更应该注注重变更更内容的的分析和和风险评评估，并并在此基基础上展展开研究究谢谢！9、静夜四四无邻，，荒居旧旧业贫。。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、雨中黄黄叶树，，灯下白白头人。。。04:49:2304:49:2304:4912/29/20224:49:23AM11、以我独沈沈久，愧君君相见频。。。12月-2204:49:2304:49Dec-2229-Dec-2212、故人江海海别，几度度隔山川。。。04:49:2304:49:2304:49Thursday,December29,202213、乍乍见见翻翻疑疑梦梦，，相相悲悲各各问问年年。。。。12月月-2212月月-2204:49:2304:49:23December29,202214、他他乡乡生生白白发发，，旧旧国国见见青青山山。。。。29十十二二月月20224:49:23上上午午04:49:2312月月-2215、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。十二月月224:49上上午午12月月-2204:49December29,202216、行动动出成成果，，工作作出财财富。。。2022/12/294:49:2304:49:2329December202217、做前，，能够环环视四周周；做时时，你只只能或者者最好沿沿着以脚脚为起点点的射线线向前。。。4:49:23上午午4:49上午午04:49:2312月-229、没有失败败，只有暂暂时停止成成功！。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、很多事情情努力了未未必有结果果，但是不不努力却什什么改变也也没有。。。04:49:2304:49:2304:4912/29/20224:49:23AM11、成功就是是日复一日日那一点点点小小努力力的积累。。。12月-2204:49:2304:49Dec-2229-Dec-2212、世世间间成成事事，，不不求求其其绝绝对对圆圆满满，，留留一一份份不不足足，，可可得得无无限限完完美美。。。。04:49:2304:49:2304:49Thursday,December29,202213、不知香香积寺，，数里入入云峰。。。12月-2212月-2204:49:2304:49:23December29,202214、意志志坚强强的人人能把把世界界放在在手中中像泥泥块一一样任任意揉揉捏。。29十十二二月20224:49:23上上午04:49:2312月月-2215、楚塞三三湘接，，荆门九九派通