药物化学-第二章-中枢神经系统药物课件

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs1第二章中枢神经系统药物CentralNervousS中枢神经系统2中枢神经系统2中枢神经的血脑屏障3中枢神经的血脑屏障3第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics4第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics4催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万5催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物5催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）6催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0镇静催眠药的分类按化学结构巴比妥类苯二氮卓类其它类7镇静催眠药的分类按化学结构7主要学习内容1.异戊巴比妥2.地西泮8主要学习内容1.异戊巴比妥81.异戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=戊基91.异戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=结构与命名

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

10结构与命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代11结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物11发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售12发现巴比妥1903年12合成反向合成法典型反应法13合成反向合成法典型反应法13巴比妥类药物的合成通法:p17丙二酸二乙酯的合成方法14巴比妥类药物的合成通法:p17丙二酸二乙酯的合成方法14理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应与金属离子反应15理化性质1，酸性15理化性质-酸性pKa7.9

溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液

16理化性质-酸性pKa7.916苯巴比妥钠钠盐易溶于水，注射用药

水溶液碱性10%pH9.517苯巴比妥钠钠盐易溶于水，注射用药

17异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35异戊巴比妥pKa7.918异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收CO2，理化性质-水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解19理化性质-水解性酰脲结构易水解19水解速度与温度水解速度与温度有关

10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化20水解速度与温度水解速度与温度有关20注射剂使用注意为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌须制成粉针剂，临用时溶解21注射剂使用注意为避免注射剂水解失效21理化性质-鉴别反应:p16与金属离子反应（铜、汞、银）a,与铜盐作用紫色络合物类似双缩脲反应22理化性质-鉴别反应:p16与金属离子反应（铜、汞、银）22硝酸汞试液作用b,硝酸汞试液白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中23硝酸汞试液作用b,硝酸汞试液23硝酸银试液作用c,硝酸银试液作用银盐沉淀24硝酸银试液作用c,硝酸银试液作用24小结：结构与理化性质酸性水解性鉴别反应25小结：结构与理化性质酸性水解性鉴别反应25作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用26作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程262727临床应用长时间催眠药

治疗癫痫大发作28临床应用长时间催眠药28药物代谢部分在肝脏代谢氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥

成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外29药物代谢部分在肝脏代谢29其它巴比妥类药物P13表2-1类型 药物名称长时 巴比妥苯巴比妥中时 异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时己锁巴比妥硫喷妥钠

30其它巴比妥类药物P13表2-1类型 药物长时效巴比妥巴比妥苯巴比妥31长时效巴比妥巴比妥苯巴比妥31中时效巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥32中时效巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥32短时效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥33短时效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥33超短时效巴比妥己(海)锁巴比妥硫喷妥34超短时效巴比妥己(海)锁巴比妥硫喷妥34巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性

35巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用35巴比妥药物的构效关系5-位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度36巴比妥药物的构效关系5-位基团取代成不同的巴比妥类药物36构效关系（1）、解离常数（2）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程37构效关系（1）、解离常数37药物的分子和离子形式应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用38药物的分子和离子形式应有适当的解离度分子形式透过生物膜38解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢在生理pH7.4的条件下体内解离度39解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量在生理pH7.4的条巴比妥类的pKa与解离率pKa未解离%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92己琐巴比妥8.490.91

40巴比妥类的pKa与解离率p巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.0241巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和巴比妥酸易解离的解释42巴比妥酸易解离的解释42药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快43药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用43作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜44作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数44脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇45脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小P=C0/Cw非水脂水分配系数与吸收46脂水分配系数与吸收465-位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好

使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用475-位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好47起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。48起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用48ThiopentalSodium(硫喷妥钠）将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快针尖麻醉49ThiopentalSodium(硫喷妥钠）将C-2上的氧代谢与药物持续作用时间易代谢药物作用时间短不易代谢药物作用时间长50代谢与药物持续作用时间易代谢不易氧化可长效5-位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而被代谢吸收51不易氧化可长效5-位取代基的氧化51短时效巴比妥的结构特点5-位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短52短时效巴比妥的结构特点5-位取代基为支链或不饱和时，代谢重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系53重点药物的学习内容1，结构与命名53法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。54法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自2001-04-09起，2.地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓552.地西泮Diazepam安定55结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one56结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1结构特点苯二氮卓类（1960’s)苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核57结构特点苯二氮卓类（1960’s)57发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物Frombench58发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（LiChlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构不是活性的必要部分结构简化发现本品59Chlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构59作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用

安全范围大

目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物60作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用60合成：p2161合成：p2161理化性质1，水解性62理化性质1，水解性62理化性质-水解性酰胺烯胺63理化性质-水解性酰胺63可逆性水解在体温和酸性条件下，4、5位间开环在中性时，重新环合64可逆性水解在体温和酸性条件下，4、5位间开环64体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度65体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5开环65针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。66针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症67药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用67药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出68药物代谢在肝脏进行68构效关系p19图2-3七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入吸电子取代基，能显著增强活性强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强69构效关系p19图2-3七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入其它苯二氮卓类药物:p14表2-2氯氮平70其它苯二氮卓类药物:p14表2-2氯氮平70苯二氮卓类镇静催眠药物氟西泮劳拉西泮71苯二氮卓类镇静催眠药物氟西泮劳拉西泮71苯二氮卓类镇静催眠药物硝西泮氟硝西泮72苯二氮卓类镇静催眠药物硝西泮氟硝西泮72奥沙西泮（Oxazepam）去甲羟安定73奥沙西泮（Oxazepam）去甲羟安定73Oxazepam的由来：p19图2-274Oxazepam的由来：p19图2-274Oxazepam的作用很好的催眠、镇静活性C-3为手性中心，具旋光右旋体的作用>左旋体75Oxazepam的作用很好的催眠、镇静活性75代谢物研究发现的药物奥沙西泮替马西泮劳拉西泮76代谢物研究发现的药物奥沙西泮替马西泮劳拉西泮76三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。77三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等Triazolam结构特点1，2位并合而成在1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力代谢稳定性，增强了药物生理活性78Triazolam结构特点1，2位并合而成78三唑仑按一类麻醉药管理【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效。79三唑仑按一类麻醉药管理【三唑仑】（Triazolam）（Triazolam结构类似的药物艾司唑仑阿普唑仑80Triazolam结构类似的药物艾司唑仑阿普唑仑80用噻唑置换苯依替唑仑溴替唑仑81用噻唑置换苯依替唑仑溴替唑仑81唑吡坦Zolpidem新结构类型82唑吡坦Zolpidem新结构类型82唑吡坦的介绍第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐83唑吡坦的介绍第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药83唑吡坦的体内代谢口服给药后迅速吸收（first-passeffect）代谢--（氧化）84唑吡坦的体内代谢口服给药后迅速吸收84唑吡坦的作用具较强的镇静、催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性

85唑吡坦的作用具较强的镇静、催眠作用85第二节抗癫痫药Antiepileptics86第二节抗癫痫药Antiepileptics86癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散87癫痫病理大脑功能失调综合症87癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态88癫痫的分类大发作88抗癫痫药物分类化学结构环内酰脲类苯并二氮卓类其它类89抗癫痫药物分类化学结构89主要学习内容苯妥英钠PhenytoinSodium卡马西平Carbamazepine90主要学习内容苯妥英钠PhenytoinSodium卡马西1.苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）911.苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（D苯妥英钠的结构和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium92苯妥英钠的结构和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐苯妥英钠的合成：93苯妥英钠的合成：93苯妥英钠的理化性质1，吸湿性和酸性2，水解3，鉴别反应94苯妥英钠的理化性质1，吸湿性和酸性94苯妥英钠的吸湿性和酸性钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)95苯妥英钠的吸湿性和酸性钠盐具有吸湿性95苯妥英钠的水解性水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）96苯妥英钠的水解性水解（环状酰脲结构）96苯妥英钠的鉴别反应

加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀

不溶于氨溶液中97苯妥英钠的鉴别反应加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀97苯妥英钠的体内代谢主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点

如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出98苯妥英钠的体内代谢主要被肝微粒体酶代谢98苯妥英钠的主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲

与葡萄糖醛酸结合排出体外99苯妥英钠的主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰苯妥英钠的作用治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效100苯妥英钠的作用治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药1002.卡马西平Carbamazepine酰胺咪嗪1012.卡马西平Carbamazepine酰胺咪嗪101卡马西平的结构和命名

5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide

102卡马西平的结构和命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰卡马西平的结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构103卡马西平的结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化卡马西平的合成：104卡马西平的合成：104卡马西平的理化性质1.稳定性2.鉴别反应105卡马西平的理化性质1.稳定性105卡马西平的稳定性在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致106卡马西平的稳定性在干燥状态及室温下较稳定106避光保存长时间光照，固体表面由白变橙黄色107避光保存长时间光照，固体表面由白变橙黄色107卡马西平的鉴别反应硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应

108卡马西平的鉴别反应硝酸处理108卡马西平的代谢途径在肝脏广泛代谢代谢物主要自尿排出一部分自粪便排出初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性109卡马西平的代谢途径在肝脏广泛代谢109卡马西平的体内代谢110卡马西平的体内代谢110卡马西平的作用从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作作用机理与PhenytoinSodium相似111卡马西平的作用从胃肠道吸收111相关药物10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好112相关药物10位引入羰基，得到Oxcarbozepine113.普罗加比ProgabideHalogabide(卤加比)；Gabrene1133.普罗加比ProgabideHalogabide(Progabide的结构特点114Progabide的结构特点114载体联结前药由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药，通常在体内经酶水解释放出原药115载体联结前药由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分前药的作用

二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用GABAmide116前药的作用二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内GABA作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速GABA117作用作用于GABA受体发挥作用GABA117生物转化过程118生物转化过程118第三节抗精神病（失常）药AntipsychoticDrugs119第三节抗精神病（失常）药AntipsychoticDr抗精神失常药分类抗精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症抗焦虑药奥地利精神病医生弗洛伊德120抗精神失常药分类抗精神病药（本节）奥地利精神病医生弗洛伊德1抗精神病药抗精神病药不影响意识控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药121抗精神病药抗精神病药121药物特点具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性

122药物特点具有不同程度的镇静作用122作用机制精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关

本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能

123作用机制精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关化学结构分类1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类124化学结构分类1,吩噻嗪类124本节主要授课内容1.盐酸氯丙嗪2.氯氮平125本节主要授课内容1.盐酸氯丙嗪2.氯氮平125盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride冬眠灵126盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlor结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine127结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-复习指示氢-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯128复习指示氢-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯128三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构两个苯环，并噻嗪环

129三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构129盐酸氯丙嗪的发现在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现具镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间异丙嗪氯丙嗪130盐酸氯丙嗪的发现在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现异丙嗪氯盐酸氯丙嗪的发现研究构效关系发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用为精神病的化学治疗开辟了新的领域131盐酸氯丙嗪的发现研究构效关系131132132133133精神病的治疗1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪134精神病的治疗1917疟疾治疗134吩噻嗪的合成分析135吩噻嗪的合成分析135合成路线母核+侧链136合成路线母核+侧链136理化性质1，还原性2,鉴别反应137理化性质1，还原性137还原性苯并噻嗪母环，易氧化

注射液

在日光作用下变质，pH值下降部分病人用药后发生严重的光化毒反应

138还原性苯并噻嗪母环，易氧化注射液在日光作用下变质，p光化毒反应139光化毒反应139用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等140用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色140鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色141鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色141鉴别反应b,与三氯化铁试液作用显稳定的红色c,苦味酸盐结晶（mp.175~179℃）142鉴别反应b,与三氯化铁试液作用142体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化

体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等143体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化143代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化144代谢过程侧链去N-甲基苯核羟化硫原子氧化144临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等145临床应用多方面的药理作用，安定作用较强145X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的构象146X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象2位的氯原子的作用引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯无抗精神病作用1472位的氯原子的作用引起分子不对称性147大脑的多巴通道148大脑的多巴通道148Chlorpromazine类的构效关系

149Chlorpromazine类的构效关系 149Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪150Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪150Chlorpromazine的衍生物奋乃静氟奋乃静151Chlorpromazine的衍生物奋乃静氟奋乃静151Chlorpromazine的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪152Chlorpromazine的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪152Chlorpromazine的衍生物美索达嗪153Chlorpromazine的衍生物奋乃静（Perphenazine）过非那嗪154奋乃静（Perphenazine）过非那嗪154氟奋乃静的长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药改变脂溶性，延长作用时间

供肌注适用于拒服药、以及需长期治疗的患者155氟奋乃静的长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药155氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周156氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周156氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登157氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登157结构特点有双键存在几何异构体顺式（α）和反式（β）抗精神病作用顺式比反式强7倍158结构特点有双键158解释顺式异构体与多巴胺分子部分重叠159解释顺式异构体与多巴胺分子部分重叠159作用与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症160作用与Chlorpromazine相似160结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨161结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨161氯氮平Clozapine又名氯扎平162氯氮平Clozapine又名氯扎平162氯氮平的结构特点属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限163氯氮平的结构特点属苯二氮卓类抗精神病药163氯氮平的作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能有效164氯氮平的作用广谱抗精神病药，作用强164氯氮平的作用靶点可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体的作用弱165氯氮平的作用靶点可以增高多巴胺的更新率165氯氮平的治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性166氯氮平的治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中166氯氮平药物的代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出167氯氮平药物的代谢口服吸收好，肝脏首过代谢167氯氮平的构效关系集中在2，5，8位的取代得到一系列常用药物168氯氮平的构效关系集中在2，5，8位的取代168研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍169研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用169非经典的抗精神病药利培酮奥氮平170非经典的抗精神病药利培酮奥氮平170本节主要内容1、重点药物盐酸氯丙嗪

2、其它抗精神病药物三环类非典型盐酸氯丙嗪171本节主要内容1、重点药物盐酸氯丙嗪171第四节抗抑郁药Antidepressants172第四节抗抑郁药Antidepressants172抑郁症属精神病表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状173抑郁症属精神病表现173抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

174抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关174抗抑郁药分类按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）其它类175抗抑郁药分类按作用机制175盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撑基替代吩噻嗪的硫176盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochlorid结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride

177结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[丙咪嗪的发现1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药178丙咪嗪的发现1940s合成的二苄亚胺化合物之一178丙咪嗪的降解本品固体及水溶液稳定丙咪嗪的降解过程179丙咪嗪的降解本品固体及水溶液稳定179丙咪嗪的代谢途径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障180丙咪嗪的代谢途径在肝脏代谢180丙咪嗪的代谢途径2-羟基化失活去甲丙咪嗪181丙咪嗪的代谢途径2-羟基化失活去甲丙咪嗪181丙咪嗪的作用本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿182丙咪嗪的作用本品适用于治疗182氟西汀Fluoxetine百忧解183氟西汀Fluoxetine183氟西汀的结构与化学名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine

184氟西汀的结构与化学名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺氟西汀的立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢185氟西汀的立体结构和代谢含手性碳原子185氟西汀的作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当

较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性186氟西汀的作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）1同类药物其临床用途和氟西汀类似帕罗西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰

Citalopram187同类药物其临床用途和氟西汀类似帕罗西汀Paroxetin同类药物结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似尚未见该类药物构效关系的研究188同类药物结构差异较大，似无共同的结构188SNRI类抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物，称为重摄取抑制剂（SNRI）抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛(venlafaxine)189SNRI类抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药第五节镇痛药Analgesics190第五节镇痛药Analgesics190疼痛是一种不愉快的知觉和情绪作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映，兼有生理和心理的因素保护性警觉机能是许多疾病的症状191疼痛是一种不愉快的知觉和情绪191镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等192镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物19镇痛药解热镇痛药（非甾体类抗炎药）（第六章）麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)193镇痛药解热镇痛药（非甾体类抗炎药）193麻醉性镇痛药“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）194麻醉性镇痛药“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉

用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡195珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、来源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药196来源分类吗啡类镇痛药（天然）196合成镇痛药分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃197合成镇痛药分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃197本节主要学习内容吗啡盐酸哌替啶吗啡盐酸哌替啶198本节主要学习内容吗啡吗啡盐酸哌替啶198吗啡

MorphineMorpheusn.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠物199吗啡MorphineMorpheusn.199吗啡的结构和命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物1714131211109876543211615200吗啡的结构和命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱吗啡的结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)

五个环组成的刚性分子201吗啡的结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)五吗啡的光学活性天然存在的Morphine为左旋体

五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14202吗啡的光学活性天然存在的Morphine为左旋体202吗啡的来源罂粟科（papaveraccae）罂粟

未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高，是主要镇痛成分虞美人203吗啡的来源罂粟科（papaveraccae）罂粟虞美人20204204阿片成分吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%205阿片成分吗啡 10%可待因 0.5%吗啡的发展--Timeline1804提取分离得Morphine1847确定分子式1927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型C18H22NO3206吗啡的发展--Timeline1804提取分离得Morphi吗啡的理化性质1，酸碱性2，还原性3，脱水及分子重排4，鉴别反应207吗啡的理化性质1，酸碱性2071吗啡的酸碱性Morphine为两性物质pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.02081吗啡的酸碱性Morphine为两性物质208碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0

能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等中国药典：盐酸盐209碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0209酸性3位酚羟基显弱酸性

pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解不与NH4OH成盐溶解210酸性3位酚羟基显弱酸性2102吗啡的还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色2112吗啡的还原性含酚及氮杂环211吗啡的还原产物双吗啡（伪吗啡，毒性较大）N-氧化吗啡212吗啡的还原产物双吗啡N-氧化吗啡2123脱水及分子重排生成阿朴吗啡

对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂

2133脱水及分子重排生成阿朴吗啡213阿朴吗啡的性质具邻苯二酚结构易被氧化可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色

214阿朴吗啡的性质具邻苯二酚结构2144吗啡的鉴别反应a,中性三氯化铁试液显蓝色b,甲醛硫酸试液c,钼酸铵硫酸溶液d,亚硝酸反应2154吗啡的鉴别反应a,中性三氯化铁试液显蓝色215鉴别反应C,与甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色D,与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）

显紫色，继变蓝色，最后变为绿色。216鉴别反应C,与甲醛硫酸试液（Marquis反应）216吗啡的吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合217吗啡的吸收与代谢口服易自胃肠道吸收2171%脱甲基为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出吗啡的吸收与代谢2181%脱甲基为去甲基吗啡吗啡的吸收与代谢218吗啡的作用镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药219吗啡的作用镇痛、镇咳和镇静作用219吗啡的结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用220吗啡的结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用2结构改造药物（表2-17）P43可待因海洛因氢可酮221结构改造药物（表2-17）P43可待因海洛因氢可酮221结构改造药物二氢埃托啡丁丙诺啡

蒂巴因222结构改造药物二氢埃托啡丁丙诺啡蒂巴因222可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物223可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢可待因的作用体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1%

镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一有轻度成瘾性

224可待因的作用体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活盐酸纳洛酮(吗啡类药的解毒剂）

NaloxoneHydrochloride225盐酸纳洛酮(吗啡类药的解毒剂）NaloxoneHydr盐酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）226盐酸哌替啶PethidineHydrochloride2盐酸哌替啶的结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride227盐酸哌替啶的结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐结构特点p44图2-15相当于MorphineA、D环类似物

228结构特点p44图2-15相当于MorphineA、D盐酸哌替啶的发现先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床229盐酸哌替啶的发现先作阿托品样药物研究（解痉）229盐酸哌替啶的合成230盐酸哌替啶的合成230盐酸哌替啶的理化性质常温下在空气中稳定

易吸潮，应密闭保存制成的片剂吸潮后易变黄231盐酸哌替啶的理化性质常温下在空气中稳定231盐酸哌替啶的理化性质酸碱性水溶液pH4.5~5.5与碳酸钠溶液作用，析出游离碱

油状物黄色或淡黄色固体，mp.30~31℃232盐酸哌替啶的理化性质酸碱性水溶液pH4.5~盐酸哌替啶的理化性质水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏233盐酸哌替啶的理化性质水解性（酯）233盐酸哌替啶的肝脏代谢主要代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄234盐酸哌替啶的肝脏代谢主要代谢物234盐酸哌替啶的临床作用用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少235盐酸哌替啶的临床作用用于各种剧烈疼痛的止痛235哌替啶作用特点起效快，作用时间短常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果较Morphine好236哌替啶作用特点起效快，作用时间短236同类药物p49表2-19氮原子上基团改变阿尼利定安那度尔芬太尼酯基的改变环上取代基的引入等237同类药物p49表2-19氮原子上基团改变阿尼利定安那度盐酸美沙酮Methadonehydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮238盐酸美沙酮Methadonehydrochloride23盐酸美沙酮旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[]-145°）>右旋体用外消旋体239盐酸美沙酮旋光性一个手性碳239盐酸美沙酮的结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上独电子对有亲核性240盐酸美沙酮的结构特点开链化合物240盐酸美沙酮作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用241盐酸美沙酮作用为阿片受体激动剂241盐酸美沙酮作用特点治疗指数有效剂量(0.48-0.85mg/L)接近中毒剂量(74mg/L)接近安全度小成瘾性较小主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）242盐酸美沙酮作用特点治疗指数242同类药物(开链)盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺243同类药物(开链)盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺243喷他佐辛Pentazocine镇痛新244喷他佐辛Pentazocine镇痛新244苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物非成瘾性阿片类合成镇痛药245苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物245光学活性三个手性碳，具旋光性左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍环上6，11位甲基呈顺式构型用消旋体246光学活性三个手性碳，具旋光性246喷他佐辛的作用部分激动剂作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小247喷他佐辛的作用部分激动剂247喷他佐辛的结构改造变换氮原子上的取代基248喷他佐辛的结构改造变换氮原子上的取代基248其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新249其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新249镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮250镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮250Morphine类似物的结构特征平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方。251Morphine类似物的结构特征平坦的芳环251镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点252镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药252第六节中枢兴奋药CentralStimulants253第六节中枢兴奋药CentralStimulants253依作用部位分类1，兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)咖啡因、哌醋甲酯等2，兴奋延髓呼吸中枢

尼可刹米、洛贝林等3，促进大脑功能恢复的药物吡拉西坦、甲氯芬酯等254依作用部位分类1，兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)2提高中枢神经系统功能的药物有一定程度的选择性剂量，作用强度，作用范围，选择性255提高中枢神经系统功能的药物有一定程度的选择性剂量，25本节主要学习内容1，咖啡因2，吡拉西坦256本节主要学习内容1，咖啡因256咖啡因Caffeine三甲基黄嘌呤257咖啡因Caffeine三甲基黄嘌呤257咖啡因的结构和命名1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物(3，7-Dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dionemonohydrate)258咖啡因的结构和命名1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H咖啡因的制备存在于咖啡豆及茶叶中早年从植物中提取现多采用全合成方法制备一杯茶50mg咖啡因259咖啡因的制备存在于咖啡豆及茶叶中一杯茶259咖啡因的全合成路线1,嘧啶环2,嘌呤环260咖啡因的全合成路线1,嘧啶环2,嘌呤环260咖啡因的半合成茶碱甲基化咖啡因261咖啡因的半合成茶碱甲基化咖啡因261咖啡因的理化性质1，碱性2，水解开环3，鉴别反应262咖啡因的理化性质1，碱性2621.碱性极弱，pKa(HB+)0.6与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度2631.碱性极弱，263安钠咖苯甲酸钠咖啡因由于分子间形成氢键，水溶度增大可制成注射剂

264安钠咖苯甲酸钠咖啡因2642.水解性水解开环（酰脲结构）对碱不稳定与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡亭石灰水无影响（用于生产）2652.水解性水解开环（酰脲结构）2653.鉴别反应紫脲酸铵反应黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）2663.鉴别反应紫脲酸铵反应266咖啡因的作用用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等还具较弱的兴奋心脏和利尿作用267咖啡因的作用用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制同类药物天然存在的黄嘌呤类衍生物环取代甲基的多少及位置稍有不同柯柯豆碱茶碱Caffeine268同类药物天然存在的黄嘌呤类衍生物柯柯豆碱茶碱Caffeine药理作用比较中枢兴奋作用Caffeine>茶碱>柯柯豆碱松弛平滑肌及利尿作用茶碱>柯柯豆碱>Caffeine269药理作用比较中枢兴奋作用269用途Caffeine中枢兴奋药茶碱平滑肌松弛药利尿及强心药柯柯豆碱现已少用270用途Caffeine中枢兴奋药270氨茶碱（Aminophylline）茶碱与乙二胺成的盐溶于水，可注射对平滑肌的舒张作用较强用于治疗支气管哮喘271氨茶碱（Aminophylline）茶碱与乙二胺成的盐271吡拉西坦Piracetam脑复康吡乙酰胺272吡拉西坦Piracetam脑复康272吡拉西坦的结构和命名2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide273吡拉西坦的结构和命名2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2吡拉西坦的合成274吡拉西坦的合成274吡拉西坦的作用γ-内酰胺类脑功能改善药直接作用于大脑皮质有激活、保护和修复神经细胞的作用可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力但对重度痴呆者无效可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童275吡拉西坦的作用γ-内酰胺类脑功能改善药275吡拉西坦的作用靶点通过对谷氨酸受体通道的调节能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递276吡拉西坦的作用靶点通过对谷氨酸受体通道的调节276吡拉西坦的作用特点对中枢作用的选择性强限于脑功能（记忆、意识等）的改善精神兴奋的作用弱无精神药物的副作用无成瘾性277吡拉西坦的作用特点对中枢作用的选择性强277同类药物改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团普拉西坦茴拉西坦奥拉西坦278同类药物改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团普拉西坦茴拉西坦奥苯乙胺类中枢兴奋药苯丙醇胺PPA安非拉酮芬氟拉明279苯乙胺类中枢兴奋药苯丙醇胺安非拉酮芬氟拉明279苯乙胺类中枢兴奋药-2含杂环的药物盐酸苯甲曲嗪盐酸哌甲酯盐酸哌苯甲醇280苯乙胺类中枢兴奋药-2含杂环的药物盐酸盐酸盐酸280远离毒品，珍爱生命甲基苯丙胺(冰毒)

摇头丸281远离毒品，珍爱生命甲基苯丙胺(冰毒)摇头丸281第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs282第二章中枢神经系统药物CentralNervousS中枢神经系统283中枢神经系统2中枢神经的血脑屏障284中枢神经的血脑屏障3第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics285第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics4催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万286催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物5催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）287催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0镇静催眠药的分类按化学结构巴比妥类苯二氮卓类其它类288镇静催眠药的分类按化学结构7主要学习内容1.异戊巴比妥2.地西泮289主要学习内容1.异戊巴比妥81.异戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=戊基2901.异戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=结构与命名

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

291结构与命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代292结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物11发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售293发现巴比妥1903年12合成反向合成法典型反应法294合成反向合成法典型反应法13巴比妥类药物的合成通法:p17丙二酸二乙酯的合成方法295巴比妥类药物的合成通法:p17丙二酸二乙酯的合成方法14理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应与金属离子反应296理化性质1，酸性15理化性质-酸性pKa7.9

溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液

297理化性质-酸性pKa7.916苯巴比妥钠钠盐易溶于水，注射用药

水溶液碱性10%pH9.5298苯巴比妥钠钠盐易溶于水，注射用药

17异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35异戊巴比妥pKa7.9299异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收CO2，理化性质-水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解300理化性质-水解性酰脲结构易水解19水解速度与温度水解速度与温度有关

10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化301水解速度与温度水解速度与温度有关20注射剂使用注意为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌须制成粉针剂，临用时溶解302注射剂使用注意为避免注射剂水解失效21理化性质-鉴别反应:p16与金属离子反应（铜、汞、银）a,与铜盐作用紫色络合物类似双缩脲反应303理化性质-鉴别反应:p16与金属离子反应（铜、汞、银）22硝酸汞试液作用b,硝酸汞试液白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中304硝酸汞试液作用b,硝酸汞试液23硝酸银试液作用c,硝酸银试液作用银盐沉淀305硝酸银试液作用c,硝酸银试液作用24小结：结构与理化性质酸性水解性鉴别反应306小结：结构与理化性质酸性水解性鉴别反应25作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用307作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程2630827临床应用长时间催眠药

治疗癫痫大发作309临床应用长时间催眠药28药物代谢部分在肝脏代谢氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥

成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外310药物代谢部分在肝脏代谢29其它巴比妥类药物P13表2-1类型 药物名称长时 巴比妥苯巴比妥中时 异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时己锁巴比妥硫喷妥钠

311其它巴比妥类药物P13表2-1类型 药物长时效巴比妥巴比妥苯巴比妥312长时效巴比妥巴比妥苯巴比妥31中时效巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥313中时效巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥32短时效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥314短时效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥33超短时效巴比妥己(海)锁巴比妥硫喷妥315超短时效巴比妥己(海)锁巴比妥硫喷妥34巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性

316巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用35巴比妥药物的构效关系5-位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度317巴比妥药物的构效关系5-位基团取代成不同的巴比妥类药物36构效关系（1）、解离常数（2）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程318构效关系（1）、解离常数37药物的分子和离子形式应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用319药物的分子和离子形式应有适当的解离度分子形式透过生物膜38解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢在生理pH7.4的条件下体内解离度320解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量在生理pH7.4的条巴比妥类的pKa与解离率pKa未解离%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92己琐巴比妥8.490.91

321巴比妥类的pKa与解离率p巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02322巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和巴比妥酸易解离的解释323巴比妥酸易解离的解释42药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快324药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用43作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜325作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数44脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇326脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小P=C0/Cw非水脂水分配系数与吸收327脂水分配系数与吸收465-位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好

使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用3285-位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好47起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。329起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用48ThiopentalSodium(硫喷妥钠）将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快针尖麻醉330ThiopentalSodium(硫喷妥钠）将C-2上的氧代谢与药物持续作用时间易代谢药物作用时间短不易代谢药物作用时间长331代谢与药物持续作用时间易代谢不易氧化可长效5-位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而被代谢吸收332不易氧化可长效5-位取代基的氧化51短时效巴比妥的结构特点5-位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短333短时效巴比妥的结构特点5-位取代基为支链或不饱和时，代谢重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系334重点药物的学习内容1，结构与命名53法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠