部分患者肾功改善课件

多发性骨髓瘤诊治更新多发性骨髓瘤诊治更新ISS分期遗传学分型DS分期沙利度胺万珂雷利度胺自体移植ISS分期遗传学分型DS分期沙利度胺万珂雷利度胺自体移植焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?治疗目的?CML:curableM3:curable………MM?治疗目的?CML:curable

多发性骨髓瘤至今仍然是不能治愈的血液系统恶性肿瘤

JAmSocNephrol1:1322–1330,2006无治疗:中位数生存期6个月一般化疗:中位数生存期延长至3年大剂量化疗:造血干细胞移植中位数生存期延长至5年二次移植:自体+自体;自体+异体中位数生存期延长至6年以上新药和新方案:中位数生存期不同程度的延长部分病例可以获得长期生存MM治疗目的:延长生存期,将MM转变为慢性病JAmSocNephrol1:1322–1330,焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?我们如何做得更好?MM是异质性群体分型治疗我们如何做得更好?MM是异质性群体MMisnotasingledisease!MMisnotasingledisease!DS√ISS√BMRCBataille√预后判断:MM的分期

JClinOncol2005,23:3412-3420Blood,Vol80,No3,

1992:pp733-737DS√预后判断:MM的ISS分期ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3420ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3Blood,Vol80,No3(August1).1992:pp733-737Bataille,适合中国MM患者的Bataille分期Blood,Vol80,No3(August1).更反映疾病本质的分期遗传学分期更反映疾病本质的分期MM的遗传学分期48%11%14%21%39%MM的遗传学分期48%11%14%21%39%焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?治疗终点?是治疗固定的疗程,还是endpoint?治疗终点?治疗终点

※

CR或VGCR(标准见NCCN)

※

SmolderingorStageIActiveMyeloma:稳定期不需治疗,动态观察

※

停止治疗指征:(不能进行ASCT)达到最大疗效的平台期后最多再治疗二个疗程,再治无益

※ASCT受者在4-6个月内进行ASCT

※

维持治疗Steroids(category2B)或Interferon(category2B),或反应停可能延长平台期(有争议)

治疗终点※CR或VGCR(标准见NCCN)完全缓解（CR）的重要性TotalTherapyI&II:获得CR患者OS更好 -BarlogieNEJMandBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN获得CR患者OS更好

-KyleCancer2006完全缓解（CR）的重要性TotalTherapyI&IFM90（法国骨髓瘤工作组90试验）：根据缓解质量分组的生存情况VGPR患者（n=51）：血清M蛋白下降>90％PR患者（n=81）：血清M蛋白下降>50％<PR患者（n=46）：血清M蛋白下降<50％月％IFM90（法国骨髓瘤工作组90试验）：根据缓解质量分组

668例病人接受TotalTherapy2方案治疗，以国际统一疗效标准(InternationalUniformResponseCriteria2006）判定疗效：取得CR者在4年OS（生存时间）预测中具有更高的存活率；

PR与<PR之间的结果无显著差异CR对总生存时间的影响取得CR的患者，在4年OS预测中具有更高的存活率668例病人接受TotalTherapy2方案治疗焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?合理治疗方案?合理治疗方案?MyelomaTherapyandtheAges

MMTx1960’s-1990’sCombinationsofAlkylatingagents,EmpiricTherapy,Nomajoradvances

MMTx1990-2000TheEvolvingRoleofHDtherapy(1vs2)Moreisbetter

MMTx2000-CurrentSignalingPathwaysareID’sandTargetedNewAgents

MMTxintheFutureTargetedtherapyinCombinationsMyelomaTherapyandtheAges M初诊MM标危MM高危MM诱导方案不适合ASCT MP或MPT或临床研究 或肿瘤减少快-DEX或 Thai/Dex适合ASCT4个疗程xDEX,Thai/Dex或临床研究有效或稳定，进入平台期 维持治疗或 临床研究有效或稳定，干细胞采集，2次移植进展，更换方案或继续干细胞采集或临床研究巩固治疗早期移植大剂量化疗+ASCTCR或VGPR维持治疗或临床研究TandemASCT常规化疗继续诱导方案化疗，降低剂量MP或临床研究到出现复发再进行ASCT挽救治疗(新治疗方案创新化疗方案)MayoClinicCollegeofMedicine多发性骨髓瘤治疗策略初诊MM标危MM高危MM诱导方案不适合ASCT适合ASCMPMPT(category1)VADDexamethasoneThalidomide/dexamethasone

MPV(category1)治疗方案选择适合非移植MM患者的诱导方案MP治疗方案选择适合非移植MM患者的诱导方案VISTA:VELCADEasInitialStandardTherapyinmultiplemyeloma:AssessmentwithmelphalanandprednisoneVMPCycles1-4Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4Cycles5-9Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,8,22,29Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4MPCycles1-9Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4RANDOMIZE9x6-weekcycles(54weeks)inbotharmsRandomized,international,phaseIIItrialofVMPvsMPinpreviouslyuntreatedMMpatientswhowerenotcandidatesforHDT-ASCTPatients:Symptomaticmultiplemyeloma/endorgandamagewithmeasurabledisease≥65yrsor<65yrsandnottransplant-eligible;KPS≥60%PrimaryEndpoint:TTPSecondaryEndpoints:CRrate,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)VISTA:VELCADEasInitialStanResponsetoTreatment

highCRwithVMP1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.*measuredinserumorurinebycentralizedlaboratoryResponsetoTreatment

highCRVMP

CRRatesirrespectiveofadverseriskCytogeneticRiskAgeCrCLVMP

CRRatesirrespectiveoTimetoprogression

~52%reducedriskofprogressiononVMPVMP:24.0months(83events)MP:16.6months(146events)HR=0.483,p<0.000001VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 2962412061528653225VMP:344 295272245185111653117Timetoprogression

~52%reducOverallsurvival

~40%reducedriskofdeathonVMPOS@2-years82.6%inVMPvs69.5%inMP<75yearsOS@2-years84%inVMPvs74%inMP≥75yearsOS@2-years79%inVMPvs60%inMPTreatmentrelateddeathsoneacharm:VMP1%;MP2%Medianfollow-up16.3monthsVMP:notreached(45deaths)MP:notreached(76deaths)HR=0.607,p=0.0078VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 32030128022015711669297VMP:34431530029023516811572364Overallsurvival

~40%reduce治疗方案选择适合移植MM患者的诱导方案选择原则一般为4个疗程根据经济,一般情况,安全性综合考虑※尽可能减低肿瘤负荷※暂时控制疾病,降低或逆转器官损伤程度※避免治疗相关死亡※保证造血干细胞收集※争取一次移植解决问题治疗方案选择适合移植MM患者的诱导方案选择原则VAD地塞米松反应停+地塞米松DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)

Bortezomib/dexamethasone(category2B)Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone(category2B)诱导方案VAD诱导方案加强移植前处理对MM移植效果有显著影响加强移植前处理对MM移植效果有显著影响VADvsVel-Dex:StudyDesignA1VADx4VADx4Vel-Dexx4Vel-Dexx4DCEPx2DCEPx2Melphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTInductionConsolidationTransplant1A2B1B2Primaryanalysis:post-inductionresponseinVAD(A1+A2)vsVel-Dex(B1+B2)Randomization

stratifiedbyβ2-microglobulinlevel(>3mg/Lvs≤3mg/L)andpresenceofchromosome13abnormalities(byFISHanalysis)SecondASCTorRICalloif<VGPRVADvsVel-Dex:StudyDesignA1CRCR+nCR>

VGPR>PRMR+SDPDDeathNEVAD(A1+A2)N=2422.9%8.3%18.6%62.8%23.6%3.3%2.9%7.4%Vel-Dex(B1+B2)N=2409.6%21.3%46.7%80.0%10%4.2%0.8%3.8%Pvalue0.0023<0.0001<0.0001<0.0001ResponsetoInduction

Intention-to-Treat(ITT)AnalysisResponsebyInvestigatorAssessmentCRVADVel-DexPvalueResponsetPost-ASCTResponse

ITTAnalysisCR+nCR>

VGPR>PRMR/SD/PDNEVAD(A1+A2)N=24223.6%41.7%72.7%2.9%24%Vel-Dex(B1+B2)N=24035.0%61.7%80.4%2.5%17%Pvalue0.0056<0.00010.0463多出20%病人无需进行二次移植Post-ASCTResponse

ITTAnalysiGrade3-4Nonhematological

AdverseEventsGrade3-4Nonhematological

AdResponse(CR+nCR)toPrimaryTherapyAccordingtoGeneticAbnormalities273243470102030405060%13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060%13post(4;14)posP<0.001P=0.002negposnegposVTDVTD

vs

TDVTDVTDTDResponse(CR+nCR)toPrimaryT稳定六个月以上复发-原诱导方案Bortezomib(category1)Bortezomib/dexamethasoneLenalidomide/dexamethasoneLenalidomideCyclophosphamide-VADHigh-dosecyclophosphamideThalidomideThalidomide/dexamethasoneDexamethasone,thalidomide,cisplatin,doxorubicin,cyclophosphamide,andetoposide(DT-PACE)治疗方案选择复发,难治MM患者的治疗BMT或挽救性治疗方案稳定六个月以上复发-原诱导方案治疗方案选择复发,难治MMPrimaryResistantDiseaseDoesBenefitfromHDTAlexanianetal,BMT,2004PrimaryResistantDiseaseDoesFrequencyofFISHabnormalitiesinIFMexperienceAvet-Loiseau,Blood2007FrequencyofFISHabnormalitiePFSandOSfort(4:14)isquitepoorJaksicetal,JCO2005PFSandOSfort(4:14)isquit万珂有效克服多种高危因素对

多发性骨髓瘤预后的不良影响万珂有效克服多种高危因素对

多发性骨髓瘤预后的不良影响多发性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多发性骨髓瘤危险度分层，MM患者分为高危和标危，其中高危患者占25%MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy，MayoClinProc.March2007;82(3):323-341多发性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多发性骨髓瘤危险度分万珂®治疗的缓解率与多种细胞遗传学异常无关ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779万珂®治疗的缓解率与多种细胞遗传学异常无关ChangH,万珂治疗的生存期与多种细胞遗传学异常无关ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779万珂治疗的生存期与多种细胞遗传学异常无关ChangH,e细胞遗传学分析非常困难PCL患者单采细胞标本免疫荧光图像MM患者细胞标本免疫荧光图像细胞遗传学分析非常困难PCL患者单采细胞标本免疫荧光图像MMFICTION图像阴性FICTION图像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)PCL患者细胞标本FICTION图像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)t(11；14)FICTION图像阴性FICTION图像PCL患者细胞标本自制探针克隆菌株试剂盒探针13q14.3DeletionProbe，CytocellP53DeletionProbe，Cytocell对应遗传学分型自制探针克隆菌株试剂盒探针13q14.3Deletion治疗方法NCRM蛋白减少中位生存5年生存

%>50%(%)月%标准化疗MP335402618VMCP/VBAP115533630VBMCP220723026VAD175553630DEX1124336自身骨髓移植马法兰/TBI10022816052马法兰19553795440二次BMT12340856260

HSCT在MM治疗中的意义(优于标准化疗)治疗方法NCRM蛋白

适应征:MM年龄65岁以下,无严重并发症

时机:初诊MM在完成4个诱导化疗后早期进行,4～6个月内收集移植干细胞

疗效:一次自体+一次非清髓HSCT

>二次自体>一次自体

NEnglJMed356;11,2007HSCT在MM治疗中的意义适应征:MM年龄65岁以下,无严重并发症造血干细胞移植vs

新药方案:新的希望?

包含新药(bortezomib,HDACi)的化疗方案在OR、CR、EFS诸方面显示了生存期优势,与HSCT的疗效对照研究尚在临床研究中造血干细胞移植vs新药方案:新的希望?包含新焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?万珂疗程问题?万珂疗程问题?在APEX试验中，万珂TM单药治疗复发MM患者，随着疗程的延长，获得最大M蛋白降低的患者比例不断增加；APEX研究明确显示：22%的CR在第8个疗程时或之后获得APEX研究万珂TM治疗有效有者获得最大血清M蛋白降低的时间疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加

在APEX试验中，万珂TM单药治疗复发MM患者，随着疗程的延万珂TM长疗程持续治疗可获更高CR

2006年SundarJagannath发表的一项Ⅱ期研究显示：

VD（万珂TM+地塞米松）方案疗程越长，缓解率越高，并且缓解质量越好缓解质量与疗程的关系万珂TM长疗程持续治疗可获更高CR

2006年Sund伴肾功能损害MM治疗问题?伴肾功能损害MM治疗问题?肾损害是多发性骨髓瘤常见并发症郝希山等，简明肿瘤学

2001;764.20%肾损害是多发性骨髓瘤常见并发症20%多种原因导致MM患者肾功能受损多种原因导致MM患者肾功能受损肾功不全的MM选择治疗时有诸多限制肾功不全的MM选择治疗时有诸多限制FDA批准万珂应用于肾功能不全（包括透析）的MM患者，万珂中国说明书：

肾功能损害不会影响本品的药代动力学。因此，肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。FDA批准万珂应用于肾功能不全（包括透析）的MM患者，万珂万珂®有效治疗

肾功不全的MM患者万珂®有效治疗

肾功不全的MM患者万珂®有效治疗肾功不全MM患者(II期临床）SUMMIT和CREST试验亚组（256例患者）分析显示：万珂®单药治疗肾功不全患者的缓解率与总体患者相当Jagannathetal.Cancer2005;103:1195–200万珂®有效治疗肾功不全MM患者(II期临床）SUMMIT和C万珂®有效治疗肾功不全MM患者(III期临床）APEX试验亚组（330例患者）分析显示：万珂®单药应用于肾功不全及肾功正常MM患者，各项疗效指标相当SanMigueletal.IMW2007(abstractPO-1114)万珂®有效治疗肾功不全MM患者(III期临床）APEX试验万珂®治疗肾功不全MM患者的

安全性研究万珂®治疗肾功不全MM患者的

安全性研究万珂®药代动力学研究结果万珂®应用于51名成人癌症患者的药代动力学研究表明：万珂®清除率与肾功能无关MulkerinD,etal.ASCO2006（Abstract2032）万珂®药代动力学研究结果万珂®应用于51名成人癌症患者的药代II期临床中，万珂®在不同肾功能患者中

3级以上不良事件发生率相似Jagannathetal.Cancer2005;103:1195–200II期临床中，万珂®在不同肾功能患者中

3级以上不良事件发生万珂®对于肾衰透析患者的疗效和安全性美国5个肿瘤中心回顾分析了24例万珂®治疗重度肾衰正在接受或计划接受透析的MM患者

Chanan-Khan,etal.ASH2005(Abstract2550)万珂®对于肾衰透析患者的疗效和安全性美国5个肿瘤中心回顾分析万珂治疗急性肾衰MM患者，部分患者肾功改善Ludwigetal.Haematologica2007.Inpress万珂治疗急性肾衰MM患者，部分患者肾功改善总结导致肾功损害的因素：多发性骨髓瘤疾病引起，治疗相关性因素如溶瘤综合症、脱水等。剂量和时机：肾功能不全的MM患者无需调整万珂®剂量透析患者在透析后用药。总结导致肾功损害的因素：多发性骨髓瘤疾病引起，治疗相关性因素硼替佐米治疗相关周围神经病变特点及处理硼替佐米治疗相关周围神经病变特点及处理II期临床试验1.3mg/m2

剂量组按级别分类的不良反应（N=228）按照总发生率从多到少排序如下：*所有报告的不良事件,与药物有关或无关。†NCICTC,2.0版。

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.SUMMIT和CREST试验安全性资料汇总*II期临床试验1.3mg/m2剂量组按级别分类的不良反应周围神经病变特点及处理周围神经病变特点及处理PN临床特点主要表现为感觉神经障碍如麻木、感觉异常、麻刺烧灼感及疼痛，多呈长筒袜或手套状分布于手指、脚趾运动神经障碍听力损伤75PN临床特点75影响因素硼替佐米治疗相关PN发生率受多种因素影响硼替佐米累积量呈正相关沙利度胺、长春新碱、紫杉烷类、铂类治疗无明显相关，但也有认为沙利度胺治疗者会增加PN发生率PN基础疾病呈正相关糖尿病患者更易出现PN76影响因素硼替佐米治疗相关PN发生率受多种因素影响76SanMiguelJ,etal.ASH2005,abstract#366PN与累积剂量有关PN发生率在第5～6个周期时达到平台5cycles8cycles01020304050605个周期8个周期AllGrade3/4累积剂量(mg/m2)病人比率(%)1020304005060708090100SanMiguelJ,etal.ASH2005,PN的处理：剂量调整方案正确的评估和药物剂量调整，有效控制PN，有利于患者继续治疗

MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.PN的处理：剂量调整方案正确的评估和药物剂量调整，有效控制小结MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?如何判定万珂的疗效?肾功能不全MM的治疗?周围神经病变特点及处理?小结MM的治疗目标?多谢指正!多谢指正!

t(11;14)：导致细胞周期蛋白D过量产生多发性骨髓瘤经常出现的细胞遗传学异常

t(11;14)：导致细胞周期蛋白D过量产生多发性骨髓瘤经SubsequentTherapyAccordingtoCytogeneticInformation

RiskGroup

CytogeneticMedianOverallSurvivalPoort(4;14)24.7monthst(14;16)-17p13Intermediate-13q1442.3monthsGoodAllothers50.5monthsSubsequentTherapyAccordingt多发性骨髓瘤诊治更新多发性骨髓瘤诊治更新ISS分期遗传学分型DS分期沙利度胺万珂雷利度胺自体移植ISS分期遗传学分型DS分期沙利度胺万珂雷利度胺自体移植焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?治疗目的?CML:curableM3:curable………MM?治疗目的?CML:curable

多发性骨髓瘤至今仍然是不能治愈的血液系统恶性肿瘤

JAmSocNephrol1:1322–1330,2006无治疗:中位数生存期6个月一般化疗:中位数生存期延长至3年大剂量化疗:造血干细胞移植中位数生存期延长至5年二次移植:自体+自体;自体+异体中位数生存期延长至6年以上新药和新方案:中位数生存期不同程度的延长部分病例可以获得长期生存MM治疗目的:延长生存期,将MM转变为慢性病JAmSocNephrol1:1322–1330,焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?我们如何做得更好?MM是异质性群体分型治疗我们如何做得更好?MM是异质性群体MMisnotasingledisease!MMisnotasingledisease!DS√ISS√BMRCBataille√预后判断:MM的分期

JClinOncol2005,23:3412-3420Blood,Vol80,No3,

1992:pp733-737DS√预后判断:MM的ISS分期ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3420ISS分期JClinOncol2005,23:3412-3Blood,Vol80,No3(August1).1992:pp733-737Bataille,适合中国MM患者的Bataille分期Blood,Vol80,No3(August1).更反映疾病本质的分期遗传学分期更反映疾病本质的分期MM的遗传学分期48%11%14%21%39%MM的遗传学分期48%11%14%21%39%焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?治疗终点?是治疗固定的疗程,还是endpoint?治疗终点?治疗终点

※

CR或VGCR(标准见NCCN)

※

SmolderingorStageIActiveMyeloma:稳定期不需治疗,动态观察

※

停止治疗指征:(不能进行ASCT)达到最大疗效的平台期后最多再治疗二个疗程,再治无益

※ASCT受者在4-6个月内进行ASCT

※

维持治疗Steroids(category2B)或Interferon(category2B),或反应停可能延长平台期(有争议)

治疗终点※CR或VGCR(标准见NCCN)完全缓解（CR）的重要性TotalTherapyI&II:获得CR患者OS更好 -BarlogieNEJMandBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN获得CR患者OS更好

-KyleCancer2006完全缓解（CR）的重要性TotalTherapyI&IFM90（法国骨髓瘤工作组90试验）：根据缓解质量分组的生存情况VGPR患者（n=51）：血清M蛋白下降>90％PR患者（n=81）：血清M蛋白下降>50％<PR患者（n=46）：血清M蛋白下降<50％月％IFM90（法国骨髓瘤工作组90试验）：根据缓解质量分组

668例病人接受TotalTherapy2方案治疗，以国际统一疗效标准(InternationalUniformResponseCriteria2006）判定疗效：取得CR者在4年OS（生存时间）预测中具有更高的存活率；

PR与<PR之间的结果无显著差异CR对总生存时间的影响取得CR的患者，在4年OS预测中具有更高的存活率668例病人接受TotalTherapy2方案治疗焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?合理治疗方案?合理治疗方案?MyelomaTherapyandtheAges

MMTx1960’s-1990’sCombinationsofAlkylatingagents,EmpiricTherapy,Nomajoradvances

MMTx1990-2000TheEvolvingRoleofHDtherapy(1vs2)Moreisbetter

MMTx2000-CurrentSignalingPathwaysareID’sandTargetedNewAgents

MMTxintheFutureTargetedtherapyinCombinationsMyelomaTherapyandtheAges M初诊MM标危MM高危MM诱导方案不适合ASCT MP或MPT或临床研究 或肿瘤减少快-DEX或 Thai/Dex适合ASCT4个疗程xDEX,Thai/Dex或临床研究有效或稳定，进入平台期 维持治疗或 临床研究有效或稳定，干细胞采集，2次移植进展，更换方案或继续干细胞采集或临床研究巩固治疗早期移植大剂量化疗+ASCTCR或VGPR维持治疗或临床研究TandemASCT常规化疗继续诱导方案化疗，降低剂量MP或临床研究到出现复发再进行ASCT挽救治疗(新治疗方案创新化疗方案)MayoClinicCollegeofMedicine多发性骨髓瘤治疗策略初诊MM标危MM高危MM诱导方案不适合ASCT适合ASCMPMPT(category1)VADDexamethasoneThalidomide/dexamethasone

MPV(category1)治疗方案选择适合非移植MM患者的诱导方案MP治疗方案选择适合非移植MM患者的诱导方案VISTA:VELCADEasInitialStandardTherapyinmultiplemyeloma:AssessmentwithmelphalanandprednisoneVMPCycles1-4Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,4,8,11,22,25,29,32Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4Cycles5-9Bortezomib1.3mg/m2IV:days1,8,22,29Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4MPCycles1-9Melphalan9mg/m2andprednisone60mg/m2days1-4RANDOMIZE9x6-weekcycles(54weeks)inbotharmsRandomized,international,phaseIIItrialofVMPvsMPinpreviouslyuntreatedMMpatientswhowerenotcandidatesforHDT-ASCTPatients:Symptomaticmultiplemyeloma/endorgandamagewithmeasurabledisease≥65yrsor<65yrsandnottransplant-eligible;KPS≥60%PrimaryEndpoint:TTPSecondaryEndpoints:CRrate,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)VISTA:VELCADEasInitialStanResponsetoTreatment

highCRwithVMP1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.*measuredinserumorurinebycentralizedlaboratoryResponsetoTreatment

highCRVMP

CRRatesirrespectiveofadverseriskCytogeneticRiskAgeCrCLVMP

CRRatesirrespectiveoTimetoprogression

~52%reducedriskofprogressiononVMPVMP:24.0months(83events)MP:16.6months(146events)HR=0.483,p<0.000001VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 2962412061528653225VMP:344 295272245185111653117Timetoprogression

~52%reducOverallsurvival

~40%reducedriskofdeathonVMPOS@2-years82.6%inVMPvs69.5%inMP<75yearsOS@2-years84%inVMPvs74%inMP≥75yearsOS@2-years79%inVMPvs60%inMPTreatmentrelateddeathsoneacharm:VMP1%;MP2%Medianfollow-up16.3monthsVMP:notreached(45deaths)MP:notreached(76deaths)HR=0.607,p=0.0078VMPMPNumberofpatientsatriskMP:338 32030128022015711669297VMP:34431530029023516811572364Overallsurvival

~40%reduce治疗方案选择适合移植MM患者的诱导方案选择原则一般为4个疗程根据经济,一般情况,安全性综合考虑※尽可能减低肿瘤负荷※暂时控制疾病,降低或逆转器官损伤程度※避免治疗相关死亡※保证造血干细胞收集※争取一次移植解决问题治疗方案选择适合移植MM患者的诱导方案选择原则VAD地塞米松反应停+地塞米松DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)

Bortezomib/dexamethasone(category2B)Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone(category2B)诱导方案VAD诱导方案加强移植前处理对MM移植效果有显著影响加强移植前处理对MM移植效果有显著影响VADvsVel-Dex:StudyDesignA1VADx4VADx4Vel-Dexx4Vel-Dexx4DCEPx2DCEPx2Melphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTMelphalan200mg/m2

+ASCTInductionConsolidationTransplant1A2B1B2Primaryanalysis:post-inductionresponseinVAD(A1+A2)vsVel-Dex(B1+B2)Randomization

stratifiedbyβ2-microglobulinlevel(>3mg/Lvs≤3mg/L)andpresenceofchromosome13abnormalities(byFISHanalysis)SecondASCTorRICalloif<VGPRVADvsVel-Dex:StudyDesignA1CRCR+nCR>

VGPR>PRMR+SDPDDeathNEVAD(A1+A2)N=2422.9%8.3%18.6%62.8%23.6%3.3%2.9%7.4%Vel-Dex(B1+B2)N=2409.6%21.3%46.7%80.0%10%4.2%0.8%3.8%Pvalue0.0023<0.0001<0.0001<0.0001ResponsetoInduction

Intention-to-Treat(ITT)AnalysisResponsebyInvestigatorAssessmentCRVADVel-DexPvalueResponsetPost-ASCTResponse

ITTAnalysisCR+nCR>

VGPR>PRMR/SD/PDNEVAD(A1+A2)N=24223.6%41.7%72.7%2.9%24%Vel-Dex(B1+B2)N=24035.0%61.7%80.4%2.5%17%Pvalue0.0056<0.00010.0463多出20%病人无需进行二次移植Post-ASCTResponse

ITTAnalysiGrade3-4Nonhematological

AdverseEventsGrade3-4Nonhematological

AdResponse(CR+nCR)toPrimaryTherapyAccordingtoGeneticAbnormalities273243470102030405060%13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060%13post(4;14)posP<0.001P=0.002negposnegposVTDVTD

vs

TDVTDVTDTDResponse(CR+nCR)toPrimaryT稳定六个月以上复发-原诱导方案Bortezomib(category1)Bortezomib/dexamethasoneLenalidomide/dexamethasoneLenalidomideCyclophosphamide-VADHigh-dosecyclophosphamideThalidomideThalidomide/dexamethasoneDexamethasone,thalidomide,cisplatin,doxorubicin,cyclophosphamide,andetoposide(DT-PACE)治疗方案选择复发,难治MM患者的治疗BMT或挽救性治疗方案稳定六个月以上复发-原诱导方案治疗方案选择复发,难治MMPrimaryResistantDiseaseDoesBenefitfromHDTAlexanianetal,BMT,2004PrimaryResistantDiseaseDoesFrequencyofFISHabnormalitiesinIFMexperienceAvet-Loiseau,Blood2007FrequencyofFISHabnormalitiePFSandOSfort(4:14)isquitepoorJaksicetal,JCO2005PFSandOSfort(4:14)isquit万珂有效克服多种高危因素对

多发性骨髓瘤预后的不良影响万珂有效克服多种高危因素对

多发性骨髓瘤预后的不良影响多发性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多发性骨髓瘤危险度分层，MM患者分为高危和标危，其中高危患者占25%MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy，MayoClinProc.March2007;82(3):323-341多发性骨髓瘤的高危因素按照mSMART的多发性骨髓瘤危险度分万珂®治疗的缓解率与多种细胞遗传学异常无关ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779万珂®治疗的缓解率与多种细胞遗传学异常无关ChangH,万珂治疗的生存期与多种细胞遗传学异常无关ChangH,etal.Bortezomibtherapyresponseisindependentofcytogeneticabnormalitiesinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.LeukRes,2007,31:779万珂治疗的生存期与多种细胞遗传学异常无关ChangH,e细胞遗传学分析非常困难PCL患者单采细胞标本免疫荧光图像MM患者细胞标本免疫荧光图像细胞遗传学分析非常困难PCL患者单采细胞标本免疫荧光图像MMFICTION图像阴性FICTION图像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)PCL患者细胞标本FICTION图像11q13(CCND1)14q32.3(IgHVH)t(11；14)FICTION图像阴性FICTION图像PCL患者细胞标本自制探针克隆菌株试剂盒探针13q14.3DeletionProbe，CytocellP53DeletionProbe，Cytocell对应遗传学分型自制探针克隆菌株试剂盒探针13q14.3Deletion治疗方法NCRM蛋白减少中位生存5年生存

%>50%(%)月%标准化疗MP335402618VMCP/VBAP115533630VBMCP220723026VAD175553630DEX1124336自身骨髓移植马法兰/TBI10022816052马法兰19553795440二次BMT12340856260

HSCT在MM治疗中的意义(优于标准化疗)治疗方法NCRM蛋白

适应征:MM年龄65岁以下,无严重并发症

时机:初诊MM在完成4个诱导化疗后早期进行,4～6个月内收集移植干细胞

疗效:一次自体+一次非清髓HSCT

>二次自体>一次自体

NEnglJMed356;11,2007HSCT在MM治疗中的意义适应征:MM年龄65岁以下,无严重并发症造血干细胞移植vs

新药方案:新的希望?

包含新药(bortezomib,HDACi)的化疗方案在OR、CR、EFS诸方面显示了生存期优势,与HSCT的疗效对照研究尚在临床研究中造血干细胞移植vs新药方案:新的希望?包含新焦点问题MM的治疗目标?如何更好地达到治疗目标?治疗终点?合理治疗(移植和非移植)?万珂的应用的问题(疗效,肾功能不全MM?神经毒性?)焦点问题MM的治疗目标?万珂疗程问题?万珂疗程问题?在APEX试验中，万珂TM单药治疗复发MM患者，随着疗程的延长，获得最大M蛋白降低的患者比例不断增加；APEX研究明确显示：22%的CR在第8个疗程时或之后获得APEX研究万珂TM治疗有效有者获得最大血清M蛋白降低的时间疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加

在APEX试验中，万珂TM单药治疗复发MM患者，随着疗程的延万珂TM长疗程持续治疗可获更高CR

2006年SundarJagannath发表的一项Ⅱ期研究显示：

VD（万珂TM+地塞米松）方案疗程越长，缓解率越高，并且缓解质量越好缓解质量与疗程的关系万珂TM长疗程持续治疗可获更高CR

2006年Sund伴肾功能损害MM治疗问题?伴肾功能损害MM治疗问题?肾损害是多发性骨髓瘤常见并发症郝希山等，简明肿瘤学

2001;764.20%肾损害是多发性骨髓瘤常见并发症20%多种原因导致