晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件

晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略医学课件晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略医学课件杭州空气质量，PM2.5经常爆表杭州空气质量，PM2.5经常爆表2黄山市黄山市3晚期NSCLC治疗回顾19701980199020002006DDP1978易瑞沙2003TAX+GEM1998CBP1978NVB1994DOC1999BSC铂类单药/二代三代铂类靶向+化疗DOC200212+M特罗凯/力比泰2004贝伐单抗2006～8-10M～2-4M～6M艾克替尼2011晚期NSCLC治疗回顾1970198019902000200晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件5不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径增效研究重视毒性减毒方案研究化疗时代靶向时代生活质量考虑疗效考虑个体化标记研究（预测疗效、预测毒性、筛选有效人群）临床研究延续的是增效减毒之路++不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径增效研究主要内容晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理2014ASCO晚期NSCLC治疗进展主要内容晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理7晚期NSCLC治疗第一步：明确病理组织学类型晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理晚期NSCLC治疗第一步：明确病理组织学类型晚期NSCLC肺20142010NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2014晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理病理学：诊断的基石20142010NCCNguidelineNSCLC29非小细胞肺癌诊治过程概述确定病理诊断明确分期选择治疗方案非小细胞肺癌诊治过程概述确定病理诊断明确分期选择治疗方案10巧妇难为无米之炊

–组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜EUBS手术活检内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUS巧妇难为无米之炊

–组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断需11HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapyandPCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras这些分子诊断，密切关系着患者的治疗选择HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-ra病理科的未来发展方向对疾病过程有独一无二的理解是知识的综合者能够获得所有必需的诊断资料对指导治疗的检测负有责任病理科的未来发展方向对疾病过程有独一无二的理解13NSCLC病理组织学分型的演变晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型，如腺癌或鳞状细胞癌尽可能对肺腺癌明确病理亚型TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.NSCLC病理组织学分型的演变晚期非小细胞肺癌患者任何时候都14过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可P63-P63+P63++TTF-1++ADCADCADCTTF-1+ADCADC2SQCC2TTF-1-ADC1INDETSQCCTTF-1(SPET24)p63(-)(+)(++)p63p63(-)(+)(++)ADC1(10%)Indeterminate(1%ADC,1%SQCC)CK5/6+SQCCSQCC(96%)(+/-)(++)(any)ADC2(6%)SQCC3(3%)ADC(84%)过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可P63-P15UnknownKRASEGFRALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETOther11%Adenoca55%Squamous34%Histology-basedSubtypingNSCLCasonediseaseAdenocarcinomaSquamous-cellFGFR1AmpUnknownEGFRvIIIP13KCAEGFRDDR2LiT.JClinOncol.2013(adaptedfromPaoW.LancetOncology.2011;12:175-80.)而且，我们正快速进入NSCLC分子靶向治疗时代UnknownKRASEGFRALKHER2BRAFPIK316东亚裔腺癌的基因图谱：SeoJS,etal.GenomeRes2012;22:2109-2119.驱动基因发生率EGFR60.5%KRAS12.0%EML4-ALK4.0%ROS11.5%BRAF1.0%MET2.5%KIF5B-RET1.5%HER21.7%即便明确驱动基因谱，但2013年前我们只有EGFR-TKIs东亚裔腺癌的基因图谱：SeoJS,etal.Geno17晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件18NSCLC治疗基石：分期和病理分型组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响疗效：培美曲塞用于非鳞癌患者的疗效安全性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51ohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91BAC腺鳞癌SENSITIVE RESISTANT腺癌小细胞分化程度TS酶表达培美曲塞NSCLC治疗基石：分期和病理分型组织学类型对晚期NSCLC19贝伐单抗禁用于肺鳞癌化疗±贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91贝伐单抗禁用于肺鳞癌化疗±贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC20全新的组织学分类TravisWD.ClinChestMed2011;32:669–692.2011非小细胞肺癌病理学更新全新的组织学分类TravisWD.ClinChest21腺癌Vs.鳞癌(小活检和/或细胞学分类)如病理医生不能在光镜基础上对肿瘤明确分类，则应该借助于免疫组化和/或组织化学染色等进一步分类，同时在病理报告中注明分类是在进行了免疫组化或组织化学染色的基础上得出的；应尽可能少用非特殊类型非小细胞肺癌这一术语TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.腺癌Vs.鳞癌(小活检和/或细胞学分类)如病理医生不能在光镜22晚期肺癌：小活检及细胞学分类

IASLC/ATS/ERS新观点病理学家在肺癌个体化医学中扮演重要角色采用免疫组化法对NSCLC-NOS进一步分类建议使用特殊染色需要多学科团队参与晚期肺癌患者的诊治通过沟通，病理学家可以获得足够多的组织进行检测多学科团队有助于诊断NSCLC-NOS：非小细胞肺癌-组织学类型不明确型TravisWD,etal.JClinOncol.2013;31(8):992-1001.晚期肺癌：小活检及细胞学分类

IASLC/ATS/ERS新23晚期NSCLC治疗第二步：根据组织学分型进行分子检测晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理晚期NSCLC治疗第二步：根据组织学分型进行分子检测晚期NS基因突变检测流程肿瘤标本采集标本处理评估突变检测患者临床医生胸外科或肿瘤相关科室医师内镜医师收集肺癌组织标本病理科医生准备样本实验操作及结果分析实验室人员报告结果给临床医生肿瘤科医生放疗科医生呼吸科医生胸外科医师基因突变检测流程肿瘤标本采集标本处理评估突变检测患者临床医生25晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件26EGFR基因突变检测影响因素---方法学因素ME-PCR/SequencingO=产物转移/加入试剂/开管操作qPCR:

Real-time

DetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-

duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/

HRMA/

dHPLCPCR/

RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/

SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%<1%qPCR:

Real-time

Detection~10%EGFR基因突变检测影响因素ME-PCR/Sequenci27EGFR突变检测存在的问题基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性EGFR突变检测存在的问题基因突变检测方法的一致性和准确度28中国EGFR突变检测的现状2014年2月至5月，对包括北京、上海、广州、成都、杭州、西安、济南、武汉、天津、南京、重庆和沈阳在内的12个城市的135家综合医院、胸科医院和肿瘤中心进行了相关调研调研结果显示：目前在中国进行EGFR突变检测的比例为29.6%XueC.etal.LungCancer.2012Aug;77(2):371-5.中国EGFR突变检测的现状2014年2月至5月，对包括北京、29中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图NSCLC组织标本EGFR突变检测阴性或unknown据组织标本类型选择合适检测技术§新鲜标本石蜡标本VentanaIHC常规IHC检测*阳性阴性FISHRT-PCR&(qPCR/RTorRACE-Seq)3+/2+/1+ALK融合基因阳性非小细胞肺癌EGFR突变且使用TKI后出现原发或继法发耐药的患者（1）*对于部分无条件行VentanaIHC检测的医疗机构或中心，常规ALKIHC可作为筛选方法，但阳性标本需以FISH、VentanaIHC或序列特异性的PCR技术进一步确诊。（2）§并非排他性的优先检测（3）＆序列特异性的PCR技术诊断ALK融合变异条件：PCR产物经测序后序列比对确认或基于特异性荧光探针的实时定量PCR的融合变异。单纯RT-PCR产物经电泳后的条带观察不推荐作为ALK融合基因诊断依据中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图NSCLC组织标本EG30ALK分离探针FISH原理3-ALK探针杂交端粒的断点大约是300KB，并用橘色荧光标示。5-ALK探针杂交着丝粒的断点大约是442kb，并用绿色荧光标示。VysisALKBreakApartFISHProbeKit.06N38-020,30-608495/R2橘红色与绿色探针相互分离或单个橘红色探针：ALK阳性ALK阴性ALK分离探针FISH原理3-ALK探针杂交端粒的断点大约是31病理科BiopsyResectionMorphologyImmunophenotypepTNMMalignanciesCytopathologyMolecularPathologyPCR(Generearrangement)RT-PCR(Fusiongeneexpression)ISH(EBER,HPV)FlowcytometryFISH,SISH(ALK,HER2)Sequencing(KRAS,EGFR,C-Kit..)Cytogeneticabnormalities,TSGsandoncogenesMolecularclassificationPrognosisandpredictivefactorsTargettherapyChemotherapySurgeryRadiationHistopathology这些分子诊断，密切关系着患者的治疗选择病理科BiopsyResectionMorphologyIm32因此，临床和病理的关系将越来越紧密GandaraD.ClinLungCancer.2012;13:321-5.HistologyPredictiveBiomarkersInter-andIntra-PatientTumorHeterogeneityPersonalizedTherapyforIndividualPatientswithNSCLC病理医师提供依据临床医师做出治疗决策因此，临床和病理的关系将越来越紧密GandaraD.Cl33第三步，根据基因检测进行针对性化疗和/或分子靶向药物治疗化疗分子靶向药物治疗化疗联合分子靶向药物治疗晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理第三步，根据基因检测进行针对性化疗和/或分子靶向药物治疗晚期34晚期非小细胞肺癌患者化疗选择一线培美曲赛泰索帝紫杉醇长春瑞滨一线吉西他滨紫杉醇长春瑞滨腺癌二线二线鳞癌培美曲赛泰索帝泰索帝PDPD晚期非小细胞肺癌患者化疗选择一线培美曲赛泰索帝紫杉醇长春瑞滨35基因治疗与分子靶点亚裔肺腺癌87%患者已有可知驱动基因81%的驱动基因已有明确的靶向抑制剂66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗基因治疗与分子靶点亚裔肺腺癌36鳞癌治疗靶点GeneEventtypeFrequencyCDKN2ADeletion/mutation/methylation72PI3KCAMutation16PTENMutation/Detection15FGFR1Amplification15EGFRAmplification9PDGFRAAmplification/Mutation9CCND1Amplification8DDR2Mutation4BRAFMutation4ERBB2Amplification4FGFR2Mutation3Govindanetal.JClinOncol30,2012(suppl;abstr7006)鳞癌治疗靶点GeneEventtypeFrequencyC37研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)ICOGEN中国G/A13.313.9P=0.5724EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的随机试验1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.Roselletal.LancetOncol2012.研究患者TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR38有驱动基因患者的生存期：

有vs.无靶向治疗KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.52.12.4有驱动基因患者的生存期：

有vs.无靶向治疗KrisM395种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210时间(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年双重突变(n=32)：中位2.0年EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)KrisM40主要内容晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理2014ASCO晚期NSCLC治疗进展主要内容晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理412014年ASCO晚期NSCLC治疗进展

一、分子靶向药物治疗三、免疫治疗EGFRTKI疗效优于化疗

阿法替尼>化疗（LUX-Lung3&6)ALK基因靶向优于化疗：PROFILE1014,ASCEND-1MET基因靶向药物治疗克唑替尼抗PD-1人源化抗体：Pembrolizumab；Nivolumab全人源抗EGFR抗体：

Necitumumab抗MET抗体：Onartuzumab抗VEGF抗体

Avastin二、分子靶向药物治疗+免疫治疗TKI+Onartuzumab(Anti-Met)TKI+NivolumabTKI+Avastin2014年ASCO晚期NSCLC治疗进展

一、分子靶向药物42EGFRTKI疗效优于化疗EGFRTKI疗效优于化疗43晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件44晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件45克唑替尼vs.培美曲塞/顺铂或卡铂一线治疗

晚期ALK-阳性非鳞状NSCLC的III期研究：

PROFILE1014MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.ALK基因靶向药物治疗克唑替尼vs.培美曲塞/顺铂或卡铂一线治疗

晚期ALK-PROFILE1014：研究设计MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.a采用标准ALKbreak-apartFISH分析法确定ALK状态b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚裔vs.非亚裔，和脑转移(存在vs.不存在)c通过IRR进行评估主要终点PFS(RECIST1.1独立的影像学审查[IRR]次要终点ORROS安全性患者自述结果(EORTCQLQ-C30,LC13主要入组标准中央FISH检测aALK阳性局部晚期，复发或转移的非鳞状NSCLC既往无全身治疗ECOGPS0-2疾病可测量允许治疗后稳定的脑转移N=343克唑替尼250mgBIDPO持续给药(n=172)培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC5-6Q3w≤6个周期(n=171)Rb进展后交叉入克唑替尼组PROFILE1014：研究设计MokT,etal.达到主要终点：

克唑替尼在延长PFS方面优于含培美曲塞化疗aMokT,etal.2014ASCOAbstract8002.数据截止日期：2013年11月30日a通过IRR进行评估b单侧分层log-rank检测10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9个月化疗(n=172)中位PFS=7.0个月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)P<0.0001时间(月)达到主要终点：

克唑替尼在延长PFS方面优于含培美曲塞化疗a各亚组(通过基线特征进行定义)

克唑替尼PFS获益一致MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.0120.45(0.35-0.60)0.36(0.17-0.77)0.51(0.38-0.68)0.54(0.36-0.82)0.45(0.32-0.63)HR(95%

CI)0.52(0.36-0.76)0.44(0.30-0.65)0.64(0.42-0.97)0.41(0.29-0.58)0.14(0.04-0.51)0.52(0.40-0.68)0.19(0.05-0.76)0.47(0.36-0.62)0.49(0.37-0.64)0.37(0.12-1.10)0.48(0.37-0.63)0.54(0.07-3.91)0.57(0.35-0.93)0.46(0.34-0.63)34355288131212n186157125218353081832432221336792251所有患者≥65岁<65岁男性女性亚组非亚裔亚裔吸烟或曾吸烟不吸烟自诊断>1年自诊断≤1年ECOGPS2ECOGPS0/1腺癌非腺癌转移性局部晚期存在脑转移不存在脑转移克唑替尼更好化疗更好各亚组(通过基线特征进行定义)

克唑替尼PFS获益一致Mo次要终点：ORRa和OS克唑替尼的客观缓解迅速且持久68%的患者仍在随访中，两组的中位OS并未达到并未观察到显著的差异(HR:0.82;95%CI:0.54-1.26;P=0.180)并未因交叉可能造成的潜在干扰效应而对分析进行校正120/171(70%)化疗患者在疾病进展后接受克唑替尼治疗a通过IRR；b在交叉至克唑替尼组之前；cPearsonχ2检测；d在客观缓解患者中；eKaplan-Meier法；fBrookmeyer-Crowley法MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.克唑替尼(N=172)化疗b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)95%CI(精确)67-8137-53治疗差异，%(95%CIc)29(20-39)Pc<0.0001中位至缓解时间，d周(范围)6.1(2.7-41.4)12.1(5.1-36.7)中位缓解持续时间，d,e周49.022.995%CIf35.1-60.018.0-25.1次要终点：ORRa和OS克唑替尼的客观缓解迅速且持久a通过总结与结论PROFILE1014达到主要终点，一线克唑替尼与含培美曲塞化疗相比，可延长ALK-阳性NSCLC患者的PFS与标准化疗相比，一线克唑替尼可显著提高肿瘤缓解率，且该种改善具有统计学意义OS数据并未成熟一线克唑替尼治疗的安全性可接受，与既往报告情况一致这些结果支持克唑替尼作为既往未接受过治疗的晚期ALK-阳性非鳞状NSCLC患者的标准治疗MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.总结与结论PROFILE1014达到主要终点，一线克唑替尼ASCEND-1研究结果：Ceritinib治疗

晚期ALK+NSCLCKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.ALK基因靶向药物治疗ASCEND-1研究结果：Ceritinib治疗

晚期ALKASCEND-1：研究设计主要目的：确定Ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性*9例ALK+患者存在NSCLC之外的肿瘤**均接受克唑替尼治疗，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制剂；RD:推荐剂量KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.在11个国家20个研究中心进行的重要1期全球研究扩展分期评价750mgRDALK+肿瘤患者，N=255*ALK+NSCLC肿瘤患者，N=246未接受过ALK抑制剂治疗N=83接受过ALK抑制剂治疗**N=163ASCEND-1：研究设计主要目的：确定Ceritinib的Ceritinib(750mg/d)治疗

ALK+NSCLC患者的总缓解率*基线后未进行评估，或基线后评估的总缓解情况并非是CR、PR、SD或PDKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.疗效指标接受过ALK抑制剂治疗(N=163)未接受过ALK抑制剂治疗(N=83)所有患者(N=246)CR，%1.21.21.2PR，%53.465.157.3SD，%19.622.920.7PD，%9.806.5未知*,%16.010.814.2ORR，%(95%CI)54.6(46.6，62.4)66.3(55.1，76.3)58.5(52.1，64.8)Ceritinib(750mg/d)治疗

ALK+NSC较之基线的最佳百分比变化(NSCLC)*基线可测量疾病且至少具有一个基线后评估值的患者(目标病灶缓解情况未知或总缓解情况未知)KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.100806040200-20-40-60-80-100接受过ALK治疗未接受过ALK治疗N=228*最长直径总和的最大百分比变化(%)较之基线的最佳百分比变化(NSCLC)*基线可测量疾病且ALK+NSCLC患者的PFSKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.0020406080100369121518概率(%)时间(月)中位值:不可估计(95%CI8.31,不可估计)12个月时的PFS率:61.3%中位值:8.21个月(95%CI6.70,10.12)12个月时的PFS率:39.1%中位值:6.90个月(95%CI5.39,8.41)12个月时的PFS率:28.4%接受过ALK抑制剂治疗(N=163)未接受过ALK抑制剂治疗(N=83)总体(N=246)ALK+NSCLC患者的PFSKimDW,etal.与AE相关的剂量降低(750mg/d)59%(150/255)患者至少进行过一次剂量降低9.4%(24/255)患者由于AE而退出研究3.9%(10/255)患者出现ILD/肺炎*3例终止研究药物治疗，包括1例致死病例剩余的ILD/肺炎事件通过剂量调整和/或中断来进行管理*1例接受700mg的患者也发生肺炎ILD：间质性肺病KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.与AE相关的剂量降低(750mg/d)59%(150/脑转移患者的Ceritinib疗效可测量脑转移研究者确定的，采用RECIST1.0进行测量；最长直径为10mm或以上既往未接受放疗，或既往接受放疗但放疗后病灶再次生长KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.ALK+NSCLCN=246基线时无脑转移N=122基线时脑转移N=124接受过ALKi治疗N=98未接受过ALKi治疗N=26可测量N=10可测量N=4脑转移患者的Ceritinib疗效可测量脑转移KimDW,基线脑转移患者Ceritinib总缓解情况KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.疗效指标接受过ALK抑制剂治疗未接受过ALK抑制剂治疗所有患者脑转移患者数9826124ORR(95%CI)(%)50.0(39.7-60.3)69.2(48.2-85.7)54.0(44.9-63.0)中位DOR(95%CI)(月)6.93(4.80-8.54)NE(5.52-NE)7.00(5.45-9.69)6个月DOR(95%CI)(%)53.1(36.5-67.1)65.9(35.4-84.5)56.3(41.9-68.4)中位PFS(95%CI)(月)6.70(4.86-8.38)8.31(4.63-NE)6.90(5.39-8.38)6个月PFS(95%CI)(%)52.3(40.9-62.5)65.6(42.7-81.2)55.1(45.0-64.1)基线脑转移患者Ceritinib总缓解情况KimDW,eCeritinib治疗显示出脑部抗肿瘤活性17个月后患者维持750mgCeritinib治疗36岁女性患者有淋巴结、脑部、肾上腺和肝转移既往接受过放疗、化疗克唑替尼治疗后疾病进展OIRR：颅内总缓解率KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.基线可测量脑转移患者的颅内总缓解率最佳客观缓解(%)接受过ALK抑制剂治疗(n=10)未接受过ALK抑制剂治疗(n=4)所有患者(n=14)CR011PR426SD303PD000未知314ORR(95%CI)40.0(12.2-73.8)75.0(19.4-99.4)50.0(23.0-77.0)Ceritinib治疗显示出脑部抗肿瘤活性17个月后患者维持总结与结论在既往接受或不接受ALKi治疗的患者中，均可观察到较高的持续缓解率和PFS延长；在既往未接受ALKi治疗的患者中，中位DOR和PFS未达到在所有患者中，最常见的AE为恶心、呕吐和腹泻，但大部分为1/2级在基线脑转移亚组中，对于既往接受或不接受ALKi治疗的患者Ceritinib也均表现出较高的持续缓解率和PFS延长Ceritinib治疗表现出治疗脑转移活性KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.总结与结论在既往接受或不接受ALKi治疗的患者中，均可观察到克唑替尼治疗MET扩增

晚期NSCLC的疗效与安全性CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET基因靶向药物治疗克唑替尼治疗MET扩增

晚期NSCLC的疗效与安全性Cami研究背景MET扩增存在于某个肺癌亚组中克唑替尼是ALK,MET与ROS的选择性抑制剂，在临床相关剂量下对于三个靶点有很高的抑制率CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET/CEP7比值标本数MET扩增分类(%)˂1.8741阴性92.6≥1.8-≤2.229低表达3.6>2.2-˂5.024中等表达3.0≥5.06高表达0.8总计800100.0研究背景MET扩增存在于某个肺癌亚组中CamidgeDR,克唑替尼首个人体临床研究(研究A8081001)CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.队列1(n=3)50mgQD队列2(n=4)100mgQD队列3(n=8)200mgQD队列4(n=7)200mgBID队列5(n=6)300mgBID队列6(n=9)250mgBIDMTD/RP2DALKMETROS1第二部分：分子扩增队列第一部分：剂量递增R2PD=推荐进入II期研究的剂量克唑替尼首个人体临床研究(研究A8081001)CamidNSCLCMET扩增队列：患者主要入组条件18岁，组织学确认为晚期NSCLC，且可测量疾病(RECISTv1.0)足够器官功能从既往治疗或手术的急性毒性中恢复(CTCAE1级)既往未接受抗MET或HGF靶向治疗CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.在存档肿瘤组织中，使用FISH检测MET扩增MET未扩增(不符合标准)MET/CEP7比值˂1.8MET扩增(MET低表达水平)MET/CEP7比值≥1.8-≤2.2MET扩增(MET中表达水平)MET/CEP7比值>2.2-˂5.0MET扩增(MET高表达水平)MET/CEP7比值≥5NSCLCMET扩增队列：患者主要入组条件18岁，组织学研究状态与患者分布数据截止时出现7个死亡事件(MET低表达2例；中表达2例；高表达3例)所有死亡事件均因疾病进展所致，并且发生与末次给药>28天后*数据截止到2014年4月15日CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET-扩增患者MET低表达，n=2MET中表达，n=6MET高表达，n=6总计N=14数据截止时继续参与研究的患者，n(%)03(50)2(33)5(36)终止研究的原因，n(%)疾病进展2(100)2(33)4(67)8(57)不良事件01(17)01(6)中位治疗持续时间(周)(范围)6135217(4-8)(8-56)(16-203)(4-203)研究状态与患者分布数据截止时出现7个死亡事件(MET低表达2患者与疾病特征CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET低表达，n=2MET中表达，n=6MET高表达，n=6总计，N=14a中位年龄，岁(范围)52(42-63)55(48-73)67(46-79)61(42-79)男性，%50335043人种，%白人1008310093黑人01707组织学腺癌1008310093其他01707ECOGPS,%050333336150675057200177吸烟状态，%不5017014曾506710079正01707患者与疾病特征CamidgeDR,etal.2014MET中/高表达队列的肿瘤缩小情况a确认的客观缓解b基于研究者评估cMET中表达组2例患者为不确认的PR，二次评估时仍无法确认CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.每例患者目标肿瘤病灶自基线最大变化a100806040200-20-40-60-80-100100806040200-20-40-60-80-100100806040200-20-40-60-80-100疾病进展疾病稳定部分缓解完全缓解MET低表达n=2MET中等表达n=6MET高表达n=6部分缓解的阈值较基线的变化%MET中/高表达队列的肿瘤缩小情况a确认的客观缓解CamidORRCamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.MET低表达，n=2MET中等表达，n=6MET高表达，n=6ORR(%)(95%CI)0(0-84)17(0-64)67(22-96)最佳疗效(%)完全缓解0017部分缓解01750疾病稳定06717客观进展1001717中位缓解持续时间

(周)(范围)1673.6(24.1-128.0)疾病稳定持续时间(%)0-˂3个月7503-˂6个月25100ORRCamidgeDR,etal.2014ASC总结MET扩增性疾病是NSCLC新的一组可作为治疗靶点的分子学亚型，尤其多见于有吸烟史的患者克唑替尼治疗MET中/高扩增NSCLC观察到临床活性(广泛的疾病稳定或肿瘤缩小)克唑替尼250mgbid的耐受性良好，不良事件可管理值得在MET扩增晚期NSCLC患者中进一步评估克唑替尼的治疗效果评估与克唑替尼临床获益最为相关的MET/CEP7比率的探索性研究正在进行之中CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.总结MET扩增性疾病是NSCLC新的一组可作为治疗靶点的分子比较Onartuzumab联合厄洛替尼与

厄洛替尼单药治疗复治IIIB或IV期

NSCLC：多中心、随机、安慰剂对照

关键III期研究METLung全球研究

SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.Onartuzumab分子靶向药物治疗+免疫治疗比较Onartuzumab联合厄洛替尼与

厄洛替尼单药治疗复研究设计Onartuzumab：单臂(单价)的抗MET抗体，结合MET，不触发二聚化和活化中位随访7.7个月SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.分层因素EGFR

突变vs无MET2+VS3+既往治疗次数组织学关键入组标准MET阳性(2+或3+)1次既往基于铂类的治疗ECOGPS0-1中心检查METIHC表达水平EGFR突变状态主要终点：OS次要终点PFSORRQol安全性PKIIIB/IV期2L/3LNSCLC患者(N=490)厄洛替尼+onartuzumab厄洛替尼+安慰剂PD生存期随访PD生存期随访治疗厄洛替尼150mgPOQDOnartuzumab/安慰剂15mg/kgi.v.q3w1:1无交叉治疗研究设计Onartuzumab：单臂(单价)的抗MET抗体，基线特征*为分层因素SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.OAM4971g安慰剂+厄洛替尼N=249Onartuzumab+厄洛替尼N=250年龄，中位(岁)6362性别(M/F%)56/4456/44ECOG0/1(%)31/6837/61亚洲人(%)1514非鳞癌/鳞癌(%)*88/1284/162L/3L(%)*63/3764/36EGFR突变+(%)*11.611.2METIHC2+/3+(%)*78/2279/21基线特征*为分层因素SpigelDR,etal.20OSSpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.1.00.80.60.40.20036912151821安慰剂+厄洛替尼(n=249)中位值:9.1个月95%CI:7.7-10.2Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)中位值:6.8个月95%CI:6.1-7.5总生存率时间(月)HR:1.2795%CI:0.98-1.65P=0.07OSSpigelDR,etal.2014ASCOPFSSpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.安慰剂+厄洛替尼组ORR8.8%vs.Onartuzumab+厄洛替尼组ORR6.4%1.00.80.60.40.2003691215PFS安慰剂+厄洛替尼(n=249)中位PFS=2.6个月(95%CI:1.5-2.8)Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)中位PFS=2.7个月(95%CI:2.4-2.9)HR:0.9995%CI:0.81-1.2P=0.92时间(月)PFSSpigelDR,etal.2014ASCO发生率15%的不良事件SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.安慰剂+厄洛替尼(n=244)Onartuzumab+厄洛替尼(n=248)所有级别(%)3-4级(%)所有级别(%)3-4级(%)皮疹375398腹泻474393痤疮样皮炎263324食欲下降323290.8恶心263282乏力305274外周水肿80220.8呼吸困难195225皮肤干燥220200.4低白蛋白血症40174呕吐150150.4咳嗽220140发生率15%的不良事件SpigelDR,etal.总结III期METLung研究未能证实二/三线治疗MET阳性患者的II期研究结果增加Onartuzumab无OS,PFS,ORR获益大部分临床亚组得到一致的结果根据METFISH状态，两组也没有OS,PFS,ORR差异EGFR突变人群中也没有获益不良事件可耐受，主要为周围性水肿、低白蛋白血症，为MET抑制后的类效应期待探索性生物标志物分析SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.总结III期METLung研究未能证实二/三线治疗MET阳Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突变的

晚期NSCLC患者的安全性和疗效RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8022.分子靶向药物治疗+免疫治疗Nivolumab（Anti-PD-1)Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突变的

晚期NSCL研究设计厄洛替尼是FDA批准的一线用于EGFR突变NSCLC的药物，mPFS=10.4个月Nivolumab单药可改善晚期NSCLC患者的生存临床前研究显示EGFR通路激活PD-L1表达，EGFR驱动肺癌有免疫逃逸分析指标：ORR和PFS(RECIST1.1标准)NSCLCIIIB/IV期EGFR突变未化疗或TKI进展N=21Nivolumab+厄洛替尼Nivolumab：3mg/kgivq2w厄洛替尼：150mg/dpoPD或不可耐受毒性RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8022.研究设计厄洛替尼是FDA批准的一线用于EGFR突变NSCLC研究设计21例患者报告治疗相关不良事件主要为皮疹、乏力、甲沟炎、腹泻和皮肤开裂，绝大部分为1或2级(76%)，未出现肺炎疗效N=21PFS024周PFS(%)51中位PFS(周)29.4OS01年OS(%)73中位OS(周)NR研究结论：该中期分析显示Nivolumab联合厄洛替尼可为TKI耐药EGFR突变型晚期NSCLC患者带来持久的临床获益且安全性良好既往厄洛替尼治疗有(n=20)无(n=1)ORR4(19%)[5.4,41.9]正处于缓解之中2(10%)1(100%)CR00PR3(15%)1(100%)SD9(45%)0PD8(38%)0RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8022.仅纳入基线靶病灶患者以及基线后靶病灶至少得到一次评估且无缺失数据的患者研究设计21例患者报告治疗相关不良事件疗效N=21PFS02分子靶向药物治疗+免疫治疗分子靶向药物治疗+免疫治疗晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件比较吉西他滨/顺铂+Necitumumab与单纯

吉西他滨/顺铂一线治疗IV期鳞状NSCLC的

多中心随机开放III期SQUIRE研究ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.三、化疗与免疫治疗的结合比较吉西他滨/顺铂+Necitumumab与单纯

吉西他滨/SQUIRE：研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性探索性终点：EGFR蛋白表达(IHC、H-评分)患者选择并非基于EGFR蛋白表达影像学肿瘤评估(研究者解读)：基线和每6周进行一次直到PD强制性进行组织收集ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.入组标准IV期鳞状NSCLCECOGPS0-2Gem-Cis+Neciq3w(n=545)Necitumumab800mgD1,8吉西他滨1250mg/m2D1,8顺铂75mg/m2D1Gem-Cisq3w(n=548)吉西他滨1250mg/m2D1,8顺铂75mg/m2D1RNeciq3wNecitumumab800mgD1,8PDPR/CR/SDPD1：1 最多6个周期分层因素：ECOGPS(0-1vs2)地理区域(北美，欧洲和澳大利亚vs南美和印度vs东亚)PDSQUIRE：研究设计主要终点：OS患者选择并非基于EGFR基线特征ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)男性/女性(%)83/1784/17中位年龄(范围)(岁)62(32-84)62(32-86)<70岁/≥70岁(%)80/2082/18高加索裔/亚裔/其他(%)84/8/883/8/9ECOGPS0-1/2(%)91/991/9吸烟/曾轻度吸烟/不吸烟(%)92/3/590/5/5转移部位：肺/骨/肝/脑(%)83/22/20/583/24/21/61处/2处/>2处(%)9/35/559/35/56基线特征ThatcherN,etal.2014ASOS(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.0020406080100481216202428323640时间(月)OS(%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=11.5个月(10.4-12.6)Gem-Cis(n=548)中位OS=9.9个月(8.9-11.1)HR=0.84(95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位随访：Gem-Cis+Neci25.2个月；Gem-Cis24.8个月OS(ITT)ThatcherN,etal.201OS亚组分析ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.0.51.01.50.78(0.51,1.21)0.85(0.72,1.01)0.82(0.64,1.05)0.85(0.72,0.98)0.82(0.52,1.29)0.78(0.55,1.09)0.86(0.75,1.00)0.84(0.73,0.98)0.88(0.64,1.21)1.03(0.75,1.42)0.81(0.70,0.94)0.84(0.74,0.96)HR(95%CI)PS2(n=96)PS1(n=652)PS0(n=344)吸烟者(n=995)轻度或非吸烟者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)≥70岁(n=205)<70岁(n=888)ITT人群(n=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好OS亚组分析ThatcherN,etal.2014PFS(ITT，研究者评估)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.004812162024283220406080100PFS(%)时间(月)Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=5.7个月(5.6-6.0)Gem-Cis(n=548)中位OS=5.5个月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分层P=0.0200.51.01.50.790.860.840.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS2(n=96)PS1(n=652)PS0(n=344)吸烟者(n=995)轻度或非吸烟者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)≥70岁(n=205)<70岁(n=888)ITT人群(N=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好PFS(ITT，研究者评估)ThatcherN,et肿瘤缓解情况(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)ORR(CR+PR)ORR(95%CI)(%)31.2(27.4-35.2)28.8(25.2-32.8)P值0.400DCR

(CR+PR+SD)DCR(95%CI)(%)81.8(78.4-84.8)77.0(73.3-80.3)P值0.043肿瘤缓解情况(ITT)ThatcherN,etal.研究后全身治疗(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)研究后续治疗(%)47.344.7

多西他赛30.623.2

厄洛替尼10.513.7

长春瑞滨7.36.0

紫杉醇/卡铂2.82.6

吉西他滨2.92.2

吉西他滨/顺铂1.72.6

紫杉类/顺铂0.60.7

培美曲塞0.70.2

长春瑞滨/顺铂0.70.2

吉西他滨/长春瑞滨0.40

其他13.915.7三线治疗(%)15.415.1四线治疗(%)5.13.5研究后全身治疗(ITT)ThatcherN,etal安全性ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=538)Gem-Cis(n=541)任何不良事件(%)99.197.8

≥3级不良事件72.161.6严重不良事件(%)47.837.5任何研究药物导致停药的不良事件(%)31.224.6死亡相关不良事件12.310.5

治疗相关死亡2.81.8安全性ThatcherN,etal.2014ASC免疫治疗免疫治疗对耐药病灶，采用射频消融治疗的办法患者，女，岁，2011年8月肺部CT检查示“右下肺周围型肺癌，伴两肺多发转移结节，纵隔淋巴结肿大”；2011-8-11行CT引导下肺穿刺，组织病理学检查(2506264）示“（右肺穿刺）腺癌”。于2011-8-18始行6周期化疗（临床试验YO25404A），方案为“紫杉醇290mgivgttd1+卡铂686mgivgttd1＋AVASTIN/安慰剂1020mgivgttonce”，末次化疗时间：2011-12-13。过程顺利。每2周期复查CT，疗效评估为PR。2012-6复查CT提示病情进展，肺穿病理标本行EGFR检测提示“突变型”，故开始口服TKI（凯美钠125mgtid）治疗1年半余。2014年2月24日复查胸部CT平扫示：“右下肺癌伴肺内转移，对比前片（2013.12.30）右下肺病灶增大”。考虑病情进展，于2014-3-4开始化疗4次，具体为：培美曲赛0.8g静滴d1+奥沙利铂200mg静滴d1，末次化疗时间2014-05-06。对耐药病灶，采用射频消融治疗的办法患者，女，岁，992013年7月2014年2月PD2013年7月2014年2月PD100PR2014年5月2014年6月PR2014年5月2014年6月101晚期NSCLC治疗策略晚期NSCLC治疗，应明确组织学类型晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型，如腺癌或鳞状细胞癌晚期NSCLC治疗，应进行分子检测EGFR-TKI或克唑替尼用于晚期NSCLC治疗，无论是一线治疗还是二线治疗，均需进行EGFR突变或EML4-ALK突变的检测鳞癌患者的靶向治疗还需进一步探索晚期NSCLC的免疫治疗，还有待于进一步临床验证。结合局部物理治疗如射频消融技术，也可改善耐药提高生存率。晚期NSCLC治疗策略晚期NSCLC治疗，应明确组织学类型102晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件103晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略医学课件晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略医学课件杭州空气质量，PM2.5经常爆表杭州空气质量，PM2.5经常爆表105黄山市黄山市106晚期NSCLC治疗回顾19701980199020002006DDP1978易瑞沙2003TAX+GEM1998CBP1978NVB1994DOC1999BSC铂类单药/二代三代铂类靶向+化疗DOC200212+M特罗凯/力比泰2004贝伐单抗2006～8-10M～2-4M～6M艾克替尼2011晚期NSCLC治疗回顾1970198019902000200晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略培训课课件108不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径增效研究重视毒性减毒方案研究化疗时代靶向时代生活质量考虑疗效考虑个体化标记研究（预测疗效、预测毒性、筛选有效人群）临床研究延续的是增效减毒之路++不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径增效研究主要内容晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理2014ASCO晚期NSCLC治疗进展主要内容晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理110晚期NSCLC治疗第一步：明确病理组织学类型晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理晚期NSCLC治疗第一步：明确病理组织学类型晚期NSCLC肺20142010NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2014晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理病理学：诊断的基石20142010NCCNguidelineNSCLC2112非小细胞肺癌诊治过程概述确定病理诊断明确分期选择治疗方案非小细胞肺癌诊治过程概述确定病理诊断明确分期选择治疗方案113巧妇难为无米之炊

–组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜EUBS手术活检内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUS巧妇难为无米之炊

–组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断需114HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapyandPCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras这些分子诊断，密切关系着患者的治疗选择HER2EGFRmutantsALKROS/RETb-ra病理科的未来发展方向对疾病过程有独一无二的理解是知识的综合者能够获得所有必需的诊断资料对指导治疗的检测负有责任病理科的未来发展方向对疾病过程有独一无二的理解116NSCLC病理组织学分型的演变晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型，如腺癌或鳞状细胞癌尽可能对肺腺癌明确病理亚型TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.NSCLC病理组织学分型的演变晚期非小细胞肺癌患者任何时候都117过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可P63-P63+P63++TTF-1++ADCADCADCTTF-1+ADCADC2SQCC2TTF-1-ADC1INDETSQCCTTF-1(SPET24)p63(-)(+)(++)p63p63(-)(+)(++)ADC1(10%)Indeterminate(1%ADC,1%SQCC)CK5/6+SQCCSQCC(96%)(+/-)(++)(any)ADC2(6%)SQCC3(3%)ADC(84%)过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可P63-P118UnknownKRASEGFRALKHER2