喉癌的生物学特性及保留喉功能手术课件

喉癌生物学特性

与功能性外科韩德民第21届世界癌症大会北京市耳鼻咽喉科研究所首都医科大学北京耳鼻咽喉科学院首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科

2010.08.20喉癌生物学特性

与功能性外科韩德民第21届世界癌症大1喉癌发病危险因素癌变HPV吸烟胃食管返流放射线饮酒职业暴露饮食习惯饮酒职业心理液体摄入人口老化饮水源膳食尿道疾病家族史微量元素病毒吸烟喉癌生物医学模式社会心理医学模式喉癌发病危险因素癌变HPV吸烟胃食管放射线饮酒2喉癌肿瘤生物学发展历程个体化治疗20世纪末20世纪50-70年代19世纪19世纪前大体形态学古埃及、古印度、殷周时期细胞形态学分子生物学酝酿分子时代

现代分子生物学发展基因组和后基因组时代基因重组、信号转导、分子谱学伴随着现代科技的发展而不断深入喉癌肿瘤生物学发展历程个体化治疗20世纪末20世纪193基本特性分子遗传学基因谱学肿瘤细胞分化特征形态学特征火胶棉结构切片生物化学特征生长特征局部生长侵袭、转移基因进展模型LOH、突变等表观遗传变异DNA甲基化

蛋白表达改变EGFR过表达肿瘤微环境改变MMP-2,-9等肿瘤免疫逃逸IL-4,6、FasL等DNA拷贝数ArrayCGHRNA表达谱microRNA表达谱基因表达标签寻找分子标志物，提高个体化治疗水准个体化治疗

研究现状基本特性分子遗传学基因谱学肿瘤细胞4抑癌基因发生DNA过甲基化基因功能变异基因缺失各基因启动子过甲基化发生率在癌前病变中：10%(2/20)、15%(3/20)和20%(4/20)，在喉癌中：30.0%(9/30)、40.0%(12/30)和36.7%(11/30)p14p15p16肿瘤发生PonderBA,Nature,2001;HermanJG,NEnglJMed,2003DNA甲基化研究抑癌基因发生DNA过甲基化基因功能变异抑癌基因发生DNA过甲基化个体化治疗抑癌基因发生DNA过甲基化基因功能变异基因缺失各基因启动子过5多药耐药性研究RT-PCR:细胞MDR1mRNA水平WesternBlot检测SCL-1/TAX中P-GP蛋白表达

P-GP免疫组化对照组siRNA组结果：sRNAi可有效逆转LSC-1/TAX细胞MDR表型，恢复其对各种化疗药物的敏感性转录水平蛋白水平体内试验ZhigangH,DeminH.JOtolarygol,HeadNeckSurg，2009个体化治疗多药耐药性研究RT-PCR:细胞MDR1m6DNARNA蛋白miRNABockmuhl,2002；Chung,2004；XieHL,2010；Roepman,2005；HuangZM,2009;LeiteKR,2009DNA、RNA和蛋白质水平均有报道N0淋巴结转移预测研究个体化治疗DNARNA蛋白miRNABockmuhl,2002；Ch7N0患者N+患者预测基因表达谱预测淋巴结是否转移整体预测准确率(74%)N0预测准确率(>90%)Paul,etal.NatureGenetics,2005.

研究结论有待于规模性临床验证

N0淋巴结转移预测个体化治疗N0患者N+患者预测基因表达谱预测淋巴结是否转移整体预测准确8N0患者N+患者13个差异表达micro-RNA功能学和机制研究RT-PCR验证随访＞5年110例，随访＞5年初步研究表明micro-RNA与淋巴结转移相关

淋巴结转移与micro-RNA个体化治疗N0患者N+患者13个差异表达micro-RNA功能学和机制9外科治疗放射治疗化学治疗生物治疗喉癌治疗

超分割放疗三维适形调强放疗免疫治疗基因治疗肿瘤疫苗？

喉部分切除术激光手术喉次全及喉全切除术喉癌术后功能重建术

新化疗药物免疫导向化疗喉癌治疗方式外科治疗放射治疗化学治疗生物治疗喉癌治疗超分割放10外科治疗历史在保留正常声门的前提下去除病变，尽量保留器官的功能，力求不把一个残疾人推向社会。——JustoM.Alonso1954《喉癌》根据喉癌不同类型的生物学特性，在完整切除肿瘤的前提下，最大限度保留喉功能，让患者积极融入社会。——韩德民2002年《喉癌外科学》治疗方式伴随理念转化而进步外科治疗历史在保留正常声门的前提下去除病变，尽11历史回顾1873年1878年

维也纳学者TheodoreBillroth首次报道声门下型喉癌喉全切除术Billroth第一例喉垂直部分切除术1886年德国学者Fraenkel经口切除早期声门癌1939年乌拉圭学者Alonso声门上喉部分切除术1970年Arslan等：环状软骨上次全喉切除术1980年Pearson近全喉切除术1851年纽约学者GurdonBuck首次报道喉癌喉正中切开术（喉裂开术）历史回顾1873年1878年维也纳学者Theodore12喉癌功能性手术四要素术前对病变范围精确评估确保手术切除局部控制率保留一侧完整的“环杓关节”环状软骨、杓状软骨、周围喉内肌、喉上神经、喉返神经......高质量的缺损修复技术RalphP.Tufano,MD.OtolaryngolClinNAm.2002喉癌功能性手术四要素术前对病变范围精确评估RalphP.13国内治疗情况地域作者部分切除术/全喉切除术全喉切除生存率喉部分切除生存率年哈尔滨贾深汕(1988)41/161(26%)77%77%3年沈阳郭志祥(1988)38/168(23%)52%90%3年上海黄维庭(1990)11/111(10%)36%73%5年广州曾宗渊(1990)5/227(2%)65%40%5年北京屠规益(1992)317/653(49%)73%71%5年沈阳费声重(1993)242/622(39%)66%78%5年济南董频(1993)130/199(65%)47%太原李刚中(1993)168/260(65%)82%68%5年北京韩德民(1997)186/314(59%)65%73%5年济南张立强(2002)521/625(83%)77.4%５年国内治疗情况地域作者部分切除术/全喉切除术全喉切除生存率喉部14喉部分切除术北京同仁医院预后：区域复发、局部复发、切缘阳性、肿瘤形态（外生、浸润）573例（1991-2004）喉部分切除术北预后：573例（19915微创外科历史回顾1886年1970s1978年德国学者Fraenkel应用间接喉镜经口腔切除喉癌的早期病变。Polanyi、Jako激光+喉显微外科治疗声门型喉癌Vaughan激光+喉显微外科治疗声门上型喉癌1995年ZeitelsSM嗓音显微外科微创外科历史回顾1886年1970s1978年德国学者Fra16思维方式转变从“根治性理念”到“功能性理念”过渡……微创外科技术（精细完美）

内环境稳定，最小切口激光切割……传统外科技术

常规切口开放术式经验探索刀剪切割微创外科源于……思维方式转变微创外科技术传统外科技术微创外科源于……17近期优点手术损伤小住院时间短患者恢复快功能保全好激光显微手术近期优点激光显微手术18声门型喉癌同仁医院1992年～2004年声门型喉癌572例62例局部复发吸烟、声带运动、跨区受累、前联合受累及T分期与术后复发相关前联合受累为独立危险因素(P=0.002,RR=3.457,95%CI:1.562-7.647)激光治疗效果声门型喉癌同仁医院62例局部复发激光治疗效果19声门上型喉癌5年局部控制率5年生存率T1T1T2T290.989.078.295.6同仁医院1995年2月～2005年6月声门上型喉癌患者32例随访术后随诊3年以上结果K-M法5年生存率90.6%喉局部和颈部5年控制率为90.3％激光治疗效果声门上型喉癌5年局部控制率5年生存率T1T1T2T290.920激光外科控制率研究随访患者数分期控制率（%）局部控制率局部控制率（保留喉）最终局部控制率Stelner,1993中位78月159pT1s-pT29490-Ruderandwerner,1995平均40月888108114pT1spT1apT1bpT2pT1s-pT210092808896-----Perettl,2000平均76月219223140pT1spT1pT2pT1s-pT2818274809795(5年)87(5年)

91(5年)-Spector,1999最少3年61T1779093Motta,1997最少5年321158T1T282608967--Gallo,2003最少3年121224T1sT1aT1b1009491100100100---Pradhan,2003最少18月521713T1aT1bT2906677948892---激光外科控制率研究随访患者数分期控制率（%）局部控制率局部控21影响微创治疗疗效分析术中肿瘤可暴露程度术前患者的充分评估术者的专科熟练训练完善可靠的手术设备不同激光的切割效应影响微创治疗疗效分析术中肿瘤可暴露程度术前患者的充分评估术者22喉癌微创外科的研究趋势掌握喉癌生物学特性尽量减少不必要创伤要合理利用微创技术喉癌微创外科的研究趋势掌握喉癌生物学特性尽量减少不必要创伤要23展望喉癌地域差异性的流行病学调研喉癌生物学特性研究的不断深入开展新项目要以循证医学为基础多学科携手合作开展综合性治疗依据生物特性制定个性化的方案全国性多中心大样本前瞻性研究展望喉癌地域差异性的流行病学调研24谢谢喉癌诊断治疗研究方兴未艾！谢谢喉癌诊断治疗研究25喉癌生物学特性

与功能性外科韩德民第21届世界癌症大会北京市耳鼻咽喉科研究所首都医科大学北京耳鼻咽喉科学院首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科

2010.08.20喉癌生物学特性

与功能性外科韩德民第21届世界癌症大26喉癌发病危险因素癌变HPV吸烟胃食管返流放射线饮酒职业暴露饮食习惯饮酒职业心理液体摄入人口老化饮水源膳食尿道疾病家族史微量元素病毒吸烟喉癌生物医学模式社会心理医学模式喉癌发病危险因素癌变HPV吸烟胃食管放射线饮酒27喉癌肿瘤生物学发展历程个体化治疗20世纪末20世纪50-70年代19世纪19世纪前大体形态学古埃及、古印度、殷周时期细胞形态学分子生物学酝酿分子时代

现代分子生物学发展基因组和后基因组时代基因重组、信号转导、分子谱学伴随着现代科技的发展而不断深入喉癌肿瘤生物学发展历程个体化治疗20世纪末20世纪1928基本特性分子遗传学基因谱学肿瘤细胞分化特征形态学特征火胶棉结构切片生物化学特征生长特征局部生长侵袭、转移基因进展模型LOH、突变等表观遗传变异DNA甲基化

蛋白表达改变EGFR过表达肿瘤微环境改变MMP-2,-9等肿瘤免疫逃逸IL-4,6、FasL等DNA拷贝数ArrayCGHRNA表达谱microRNA表达谱基因表达标签寻找分子标志物，提高个体化治疗水准个体化治疗

研究现状基本特性分子遗传学基因谱学肿瘤细胞29抑癌基因发生DNA过甲基化基因功能变异基因缺失各基因启动子过甲基化发生率在癌前病变中：10%(2/20)、15%(3/20)和20%(4/20)，在喉癌中：30.0%(9/30)、40.0%(12/30)和36.7%(11/30)p14p15p16肿瘤发生PonderBA,Nature,2001;HermanJG,NEnglJMed,2003DNA甲基化研究抑癌基因发生DNA过甲基化基因功能变异抑癌基因发生DNA过甲基化个体化治疗抑癌基因发生DNA过甲基化基因功能变异基因缺失各基因启动子过30多药耐药性研究RT-PCR:细胞MDR1mRNA水平WesternBlot检测SCL-1/TAX中P-GP蛋白表达

P-GP免疫组化对照组siRNA组结果：sRNAi可有效逆转LSC-1/TAX细胞MDR表型，恢复其对各种化疗药物的敏感性转录水平蛋白水平体内试验ZhigangH,DeminH.JOtolarygol,HeadNeckSurg，2009个体化治疗多药耐药性研究RT-PCR:细胞MDR1m31DNARNA蛋白miRNABockmuhl,2002；Chung,2004；XieHL,2010；Roepman,2005；HuangZM,2009;LeiteKR,2009DNA、RNA和蛋白质水平均有报道N0淋巴结转移预测研究个体化治疗DNARNA蛋白miRNABockmuhl,2002；Ch32N0患者N+患者预测基因表达谱预测淋巴结是否转移整体预测准确率(74%)N0预测准确率(>90%)Paul,etal.NatureGenetics,2005.

研究结论有待于规模性临床验证

N0淋巴结转移预测个体化治疗N0患者N+患者预测基因表达谱预测淋巴结是否转移整体预测准确33N0患者N+患者13个差异表达micro-RNA功能学和机制研究RT-PCR验证随访＞5年110例，随访＞5年初步研究表明micro-RNA与淋巴结转移相关

淋巴结转移与micro-RNA个体化治疗N0患者N+患者13个差异表达micro-RNA功能学和机制34外科治疗放射治疗化学治疗生物治疗喉癌治疗

超分割放疗三维适形调强放疗免疫治疗基因治疗肿瘤疫苗？

喉部分切除术激光手术喉次全及喉全切除术喉癌术后功能重建术

新化疗药物免疫导向化疗喉癌治疗方式外科治疗放射治疗化学治疗生物治疗喉癌治疗超分割放35外科治疗历史在保留正常声门的前提下去除病变，尽量保留器官的功能，力求不把一个残疾人推向社会。——JustoM.Alonso1954《喉癌》根据喉癌不同类型的生物学特性，在完整切除肿瘤的前提下，最大限度保留喉功能，让患者积极融入社会。——韩德民2002年《喉癌外科学》治疗方式伴随理念转化而进步外科治疗历史在保留正常声门的前提下去除病变，尽36历史回顾1873年1878年

维也纳学者TheodoreBillroth首次报道声门下型喉癌喉全切除术Billroth第一例喉垂直部分切除术1886年德国学者Fraenkel经口切除早期声门癌1939年乌拉圭学者Alonso声门上喉部分切除术1970年Arslan等：环状软骨上次全喉切除术1980年Pearson近全喉切除术1851年纽约学者GurdonBuck首次报道喉癌喉正中切开术（喉裂开术）历史回顾1873年1878年维也纳学者Theodore37喉癌功能性手术四要素术前对病变范围精确评估确保手术切除局部控制率保留一侧完整的“环杓关节”环状软骨、杓状软骨、周围喉内肌、喉上神经、喉返神经......高质量的缺损修复技术RalphP.Tufano,MD.OtolaryngolClinNAm.2002喉癌功能性手术四要素术前对病变范围精确评估RalphP.38国内治疗情况地域作者部分切除术/全喉切除术全喉切除生存率喉部分切除生存率年哈尔滨贾深汕(1988)41/161(26%)77%77%3年沈阳郭志祥(1988)38/168(23%)52%90%3年上海黄维庭(1990)11/111(10%)36%73%5年广州曾宗渊(1990)5/227(2%)65%40%5年北京屠规益(1992)317/653(49%)73%71%5年沈阳费声重(1993)242/622(39%)66%78%5年济南董频(1993)130/199(65%)47%太原李刚中(1993)168/260(65%)82%68%5年北京韩德民(1997)186/314(59%)65%73%5年济南张立强(2002)521/625(83%)77.4%５年国内治疗情况地域作者部分切除术/全喉切除术全喉切除生存率喉部39喉部分切除术北京同仁医院预后：区域复发、局部复发、切缘阳性、肿瘤形态（外生、浸润）573例（1991-2004）喉部分切除术北预后：573例（19940微创外科历史回顾1886年1970s1978年德国学者Fraenkel应用间接喉镜经口腔切除喉癌的早期病变。Polanyi、Jako激光+喉显微外科治疗声门型喉癌Vaughan激光+喉显微外科治疗声门上型喉癌1995年ZeitelsSM嗓音显微外科微创外科历史回顾1886年1970s1978年德国学者Fra41思维方式转变从“根治性理念”到“功能性理念”过渡……微创外科技术（精细完美）

内环境稳定，最小切口激光切割……传统外科技术

常规切口开放术式经验探索刀剪切割微创外科源于……思维方式转变微创外科技术传统外科技术微创外科源于……42近期优点手术损伤小住院时间短患者恢复快功能保全好激光显微手术近期优点激光显微手术43声门型喉癌同仁医院1992年～2004年声门型喉癌572例62例局部复发吸烟、声带运动、跨区受累、前联合受累及T分期与术后复发相关前联合受累为独立危险因素(P=0.002,RR=3.457,95%CI:1.562-7.647)激光治疗效果声门型喉癌同仁医院62例局部复发激光治疗效果44声门上型喉癌5年局部控制率5年生存率T1T1T2T290.989.078.295.6同仁医院19