中药制剂的稳定性课件

中药药剂学Pharmaceutics(Pharmacy)ofT.C.M.1中药药剂学Pharmaceutics(Ph第二十章中药制剂的稳定性

学习目的及要求：掌握：中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解熟悉：影响中药制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化措施了解：研究药剂稳定性的意义；包装材料与药剂稳定性的关系2第二十章中药制剂的稳定性学习目的及要求：掌握第一节概述一、药剂稳定性的含义系指药物制剂在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度—评价药物制剂质量的重要指标—核定药物制剂使用期限的主要依据3第一节概述一、药剂稳定性的含义系指药物制剂在使用之前的二、稳定性研究的基本任务

揭示变化的实质

探讨其影响因素

采取相应的措施

确定其有效期4二、稳定性研究的基本任务

揭示变化的实质4三、稳定性的研究意义1.

药物的基本要求：安全、稳定、有效，稳定是保证有效与安全的重要因素。

2.《新药审批办法》规定，新药申请审批时必须呈报稳定性实验资料材料（说明组方和设计生产工艺）。5三、稳定性的研究意义1.

药物的基本要求：安全、稳定、有效，四、研究范围药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化，产生新的物质→制剂变质（危害较大）6四、研究范围药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方

受某些物理因素的影响，制剂的物理性能发生变化。如：混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块等；如片剂的硬度、崩解度的改变，乳剂的乳析、破乳；固体制剂吸湿后可引起成分的水解或发霉等。以上情况不仅引起制剂原有质量下降，不符医疗使用，而且还会引起化学和生物学变化。物理稳定性7受某些物理因素的影响，制剂的物理性能发生变化。物理稳

上述稳定性的变化不仅引起制剂外观变化，而且破坏了制剂的有效性和安全性。本章重点讨论化学稳定性。另外2种稳定性已在各章节中分别进行了介绍。

药物受微生物污染，引起制剂发霉、腐败和变质等.生物学稳定性8上述稳定性的变化不仅引起制剂外观变化，而且破坏了制剂的有

1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的研究1985年：作为新药申报资料项目之一列入《新药审批办法》20多年来：研究报道很多，其深度和广度有待提高

五、中药制剂稳定性研究的现状9

1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的研究五、一、影响因素

处方因素-如pH值、溶剂、辅料、离子强度等外界因素-如制剂工艺、水分、空气(氧)、温度、光线、金属离子、包装材料等

第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法10一、影响因素第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化

提取分离工艺-如大黄、柴胡

浓缩干燥工艺-如丹参、虎杖

成型工艺-如元香止痛丸(一)制剂工艺的影响11

提取分离工艺(一)制剂工艺的影响11

原因：水分是化学反应的媒介

结果：引起药物制剂稳定性的变化

临界相对湿度（CRH）：衡量固体药物制剂吸湿难易程度的指标

实验方法

-不同含水量的样品-不同湿度环境中的样品(二)水分的影响12原因：水分是化学反应的媒介(二)水分的影响12

原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应

自氧化反应：游离基的链反应(三步)，受光、热、氧气、金属离子等影响

结果：引起药物制剂稳定性的变化(三)空气(氧)的影响13

原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应(三)

Van’tHoff经验规则：温度每升高10℃

，反应速度约增加2－4倍

Arrhenius指数定律(经验方程)：K=Ae-E/RT

对数形式：logK=-E/2.303RT+logA

式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为温度。

(四)温度的影响14

Van’tHoff经验规则：(四)温度的影响14

影响药物的水解和氧化

专属酸碱催化反应中：K=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

pH较低，以

H+值为主；pH较高，以OH-值为主。

pH中间范围：可能与pH无关，也可能是OH-、H+共同作用。

pH－速度图：lgK-pH关系图各种形状：如V型图、S型图等最稳定pH(pHm)：

pH－速度曲线最低点所对应的横坐标(五)

pH值的影响15

影响药物的水解和氧化(五)pH值的影响15

原因：光提供活化能，引发化学反应

影响因素-光的辐射强度、波长-药物分子的化学结构

光加速试验法-人工强光源的要求：光谱能量分布接近日光、光照强度大，光源热效应低-稳定性考核指标的选择(六)光线的影响16

原因：光提供活化能，引发化学反应(六)光线的影响16二、中药制剂稳定化的措施

延缓水解的方法

防止氧化的方法

其它稳定化方法17二、中药制剂稳定化的措施

延缓水解的方法171.调节pH值

确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题

1)通过pH一速度图可得到pHm

方法：恒温加速试验(成分不变，pH由低到高，以lgk对pH作图，求pHm)

2)通过计算求pHm

pHm=pkw/2

-lg(kOH-

/kH+)/2

药物的pHm随温度变化而变化

调pH值同时考虑：稳定性、溶解性、人体适应性(一)延缓水解的方法181.调节pH值(一)延缓水解的方法182.降低温度-原因：温度升高，反应速度加快3.改变溶剂-适用水中很不稳定的药物4.制成干燥固体-适用极易水解的药物(一)延缓水解的方法192.降低温度(一)延缓水解的方法19（二）防止氧化的方法1.降低温度；2.避免光线；3.驱氧：通入惰性气体N2、CO2加入抗氧剂：强还原剂，本身被消耗；阻化剂，本身不被消耗20（二）防止氧化的方法1.降低温度；204.控制微量金属－金属离子是氧化反应的催化剂

①使用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；②加入螯合剂（EDTA）除去已引入的金属离子5.调节pH值：

pH升高，氧化速度加快（二）防止氧化的方法214.控制微量金属－金属离子是氧化反应的催化剂（二）防止氧化的

制备稳定的衍生物-结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等-制成前体药物如：鱼腥草素加成鱼腥草素

制成微囊或包合物

制成固体剂型

改进工艺条件(三)其他稳定化方法22

制备稳定的衍生物(三)其他稳定化方法22第三节中药制剂的稳定性

考察方法

化学动力学简介

中药制剂稳定性考察项目

中药制剂稳定性考察方法

中药制剂稳定性实验应注意的问题23第三节中药制剂的稳定性

一、化学动力学简介

化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法的理论依据

反应速度常数与反应级数－dC/dt=kCn

式中,dC/dt为药物的降解速度；k为反应速度常数；C为反应物的浓度；n为反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。

多数药物及其制剂的降解反应可按零级、一级、伪一级反应处理24一、化学动力学简介

化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法零、一、二级反应的积分式

零级反应：

C＝－Kt+C0(t0.9=0.1C0/K,t1/2=C0/2K)

一级反应：

lgC=－Kt/2.303+lgC0(t0.9=0.1054/K,t1/2=0.693/K)

二级反应：

1/C=Kt+1/C0(两种反应物初始浓度相同)

25零、一、二级反应的积分式

零级反应：25反应级数(n)的测定

常用方法：图解法

步骤：-恒温加速试验-定时取样检测C-作图解析零级反应：C－t图为一直线一级反应：lgC-t图为一直线二级反应：1/C-t图为一直线26反应级数(n)的测定

常用方法：图解法26二、中药制剂稳定性考察项目

申请临床试验时，提供初步稳定性试验资料

临床试验用包装常温考察或加速试验(37-40℃,RH=75%)时间不少于3个月

申请生产时提供稳定性试验资料市售包装室温考察时间1－2年

考核项目：表21－1

样品量：3批

27二、中药制剂稳定性考察项目

申请临床试验时，提供初步稳定性

留样观察法

加速试验法常规试验法经典恒温法简化法：T0.9法、温度指数法、初均速法、温度系数法(Q10法)、活化能估算法台阶型变温法三、中药制剂稳定性考察方法28

留样观察法三、中药制剂稳定性考察方法28留样观察法

样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度），按表21－1内容进行考察及记录-初步稳定性试验：0、1、2、3月-稳定性试验：0、1、2、3、

6、12、18、24月等29留样观察法

样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度）1.常规试验法

美国FDA提出：供试品三批，在37－40℃和RH75％保存，每月考核1次，连续3个月，如稳定，相当于样品可保存2年

301.常规试验法

美国FDA提出：3031

2.经典恒温法

理论依据：Arrhenius指数定律其对数形式为：lgK=-E/2.303RT+lgA

实验步骤①实验设计：选择考核指标、建立其分析方法、确定试验温度(3-5个)和取样时间点(4个)②进行加速试验：将样品置于不同温度的恒温器中，定时取样检测③数据处理图解法统计学法：线性回归法31312.经典恒温法

理论依据：Arrhenius指数定有效期确定的统计分析方法

参照《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性指导原则：由实测数据以lgK对1/T进行线性回归，由回归方程求出lgK25℃，计算lgK25℃的95%单侧可信限的置信区间(lgK25℃±z)

32有效期确定的统计分析方法

参照《中国药典》23.简化法减少加速实验的温度数：温度系数法和温度指数法；减少取样次数：初均速法和单测点法简化数据处理的方法：t0.9法和活化能估算法；333.简化法减少加速实验的温度数：温度系数法和温度指数(1)T0.9法

原理：不同温度下的K值与t0.9成反比关系，故lgt0.9－1/T图为一直线特点：试验工作量不变，数据处理相对简化34(1)T0.9法

34(2)温度指数法

特点：选用两个较高温度进行加速试验

计算公式：t0=t1(t1/t2)

＝T2(T1-T0)/T0(T2-T1)式中，

t1、t2分别为温度T1、T2时的贮存期，

t0

为室温下有效期，为温度指数35(2)温度指数法

特点：选用两个较高温度进行加速试验3(3)初匀速法

特点：各温度(7－9个)下样品取样测定一次

计算公式：lgV0i=-E/(2.303RTi)+lgA’

V0i=(C0-Ci)/ti

式中，V0i为温度Ti时药物分解的初匀速度，

C0为药物的初始浓度，

Ci为药物在温度Ti时，经历ti时间后的剩余浓度36(3)初匀速法

特点：各温度(7－9个)下样品取样测定一(4)温度系数法(Q10法)

原理：据Van’tHoff规则，在温度变化不大时温度系数可看作常数，不同温度下药物分解同一百分数所需时间与K成反比

计算公式：K2/K1=

0.1(T2-T1)=

1/2=Q100.1(T2-T1)式中，1、2为药物在温度T1、T2时分解同一百分数所需时间37(4)温度系数法(Q10法)

原理：据Van’tHof

原理：

根据大多数药物41.86＜E＜83.72(KJ•mol-1)可估算出在某一温度下，样品需加速试验多长时间

，若其含量不低于标示量90%时，即能确定t0.9在设定的时间之内

计算公式：lg(K2/K1)=

lg(1/2)=E(T2-T1)/(2.303RT1T2)(5)活化能估算法38

原理：(5)活化能估算法384.台阶型变温法

特点：按台阶升温规律升温，工作量较少，数据处理简单

步骤：选择变温的起始和终了温度、恒温段时间及台阶升温的时间间隔确定反应级数，求出K值K＝[f(C0)-f(C)]/t建立lnK-1/T回归方程，求出K25℃

求出t0.9394.台阶型变温法

特点：按台阶升温规律升温，工作量较少，四、中药制剂稳定性试验

应注意的问题

正确选择稳定性考核指标

建立专属性强、灵敏度高的测定方法

注意适用范围：活化能范围

加速试验中反应级数和反应机理不变

加速试验和留样观察法结果对照，才能确定实际有效期

加速试验方法适用于均相系统40四、中药制剂稳定性试验

应注意的问题

正确选择稳定性考核指第四节中药固体制剂的稳定性

概述

湿度加速试验

光加速试验41第四节中药固体制剂的稳定性

概述41固体制剂稳定性的特点

固体药物反应速度缓慢：观察时间长、分析方法灵敏

固体制剂不均匀：分析结果难重现

固体剂型是多相系统：增加难度

42固体制剂稳定性的特点

固体药物反应速度缓慢：观察时间长、分湿度加速试验

带包装湿度加速试验：考察湿度的影响样品置于25℃和RH90％或100%的密闭容器中考核3个月

去包装湿度加速试验：考察对湿度的敏感性样品置于25℃、RH＞CRH的开口称量瓶中，定时观察外观、测定含量、计算吸湿量

平衡吸湿量与CRH测定43湿度加速试验

带包装湿度加速试验：考察湿度的影响43平衡吸湿量与CRH测定

样品置于盛有恒湿溶液的干燥器中，25℃放置7天，精密称重，其差值即为平衡吸湿量

绘制吸湿平衡曲线(吸湿量为纵坐标、相对湿度为横坐标)

延长曲线陡直部分，与横坐标的交点即为样品的CRH

CRH：判断制剂吸湿性大小的指标恒湿溶液：无机盐类的饱和水溶液44平衡吸湿量与CRH测定

样品置于盛有恒湿溶液的干燥器中，2光加速试验

方法：供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内,于照度为4500±500lx的条件下放置10天,于第5天和第10天取样检测(特别要注意供试品的外观变化)

漫反射光谱法(DRS)测定固体制剂颜色变化=(1-)2/2=A•C光加速试验中：lgt=-KIt/2.303+lg0式中，

为反射率；Remission函数愈大，颜色愈深，愈小；

C为有色物质浓度；A为比例常数；It为光照强度与时间的乘积

45光加速试验

方法：供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适第五节包装材料对制剂稳定性的影响

玻璃特点：理化性质稳定，不易与药物作用，气体不透过

缺点：释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片

塑料高分子材料：PVC、PS、PE、PP、PET、PB等问题：

①透气、透湿性；②泄漏与吸附

橡胶：存在泄漏与吸附，药物易污染

金属：锡、铝46第五节包装材料对制剂稳定性的影响

玻璃461、简述影响药物氧化的因素及其解决办法有哪些？2、药物稳定性测试方法有哪些？各有何优缺点？思考题471、简述影响药物氧化的因素及其解决办法有哪些？思考题47中药药剂学Pharmaceutics(Pharmacy)ofT.C.M.48中药药剂学Pharmaceutics(Ph第二十章中药制剂的稳定性

学习目的及要求：掌握：中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解熟悉：影响中药制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化措施了解：研究药剂稳定性的意义；包装材料与药剂稳定性的关系49第二十章中药制剂的稳定性学习目的及要求：掌握第一节概述一、药剂稳定性的含义系指药物制剂在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度—评价药物制剂质量的重要指标—核定药物制剂使用期限的主要依据50第一节概述一、药剂稳定性的含义系指药物制剂在使用之前的二、稳定性研究的基本任务

揭示变化的实质

探讨其影响因素

采取相应的措施

确定其有效期51二、稳定性研究的基本任务

揭示变化的实质4三、稳定性的研究意义1.

药物的基本要求：安全、稳定、有效，稳定是保证有效与安全的重要因素。

2.《新药审批办法》规定，新药申请审批时必须呈报稳定性实验资料材料（说明组方和设计生产工艺）。52三、稳定性的研究意义1.

药物的基本要求：安全、稳定、有效，四、研究范围药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化，产生新的物质→制剂变质（危害较大）53四、研究范围药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方

受某些物理因素的影响，制剂的物理性能发生变化。如：混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块等；如片剂的硬度、崩解度的改变，乳剂的乳析、破乳；固体制剂吸湿后可引起成分的水解或发霉等。以上情况不仅引起制剂原有质量下降，不符医疗使用，而且还会引起化学和生物学变化。物理稳定性54受某些物理因素的影响，制剂的物理性能发生变化。物理稳

上述稳定性的变化不仅引起制剂外观变化，而且破坏了制剂的有效性和安全性。本章重点讨论化学稳定性。另外2种稳定性已在各章节中分别进行了介绍。

药物受微生物污染，引起制剂发霉、腐败和变质等.生物学稳定性55上述稳定性的变化不仅引起制剂外观变化，而且破坏了制剂的有

1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的研究1985年：作为新药申报资料项目之一列入《新药审批办法》20多年来：研究报道很多，其深度和广度有待提高

五、中药制剂稳定性研究的现状56

1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的研究五、一、影响因素

处方因素-如pH值、溶剂、辅料、离子强度等外界因素-如制剂工艺、水分、空气(氧)、温度、光线、金属离子、包装材料等

第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法57一、影响因素第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化

提取分离工艺-如大黄、柴胡

浓缩干燥工艺-如丹参、虎杖

成型工艺-如元香止痛丸(一)制剂工艺的影响58

提取分离工艺(一)制剂工艺的影响11

原因：水分是化学反应的媒介

结果：引起药物制剂稳定性的变化

临界相对湿度（CRH）：衡量固体药物制剂吸湿难易程度的指标

实验方法

-不同含水量的样品-不同湿度环境中的样品(二)水分的影响59原因：水分是化学反应的媒介(二)水分的影响12

原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应

自氧化反应：游离基的链反应(三步)，受光、热、氧气、金属离子等影响

结果：引起药物制剂稳定性的变化(三)空气(氧)的影响60

原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应(三)

Van’tHoff经验规则：温度每升高10℃

，反应速度约增加2－4倍

Arrhenius指数定律(经验方程)：K=Ae-E/RT

对数形式：logK=-E/2.303RT+logA

式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为温度。

(四)温度的影响61

Van’tHoff经验规则：(四)温度的影响14

影响药物的水解和氧化

专属酸碱催化反应中：K=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

pH较低，以

H+值为主；pH较高，以OH-值为主。

pH中间范围：可能与pH无关，也可能是OH-、H+共同作用。

pH－速度图：lgK-pH关系图各种形状：如V型图、S型图等最稳定pH(pHm)：

pH－速度曲线最低点所对应的横坐标(五)

pH值的影响62

影响药物的水解和氧化(五)pH值的影响15

原因：光提供活化能，引发化学反应

影响因素-光的辐射强度、波长-药物分子的化学结构

光加速试验法-人工强光源的要求：光谱能量分布接近日光、光照强度大，光源热效应低-稳定性考核指标的选择(六)光线的影响63

原因：光提供活化能，引发化学反应(六)光线的影响16二、中药制剂稳定化的措施

延缓水解的方法

防止氧化的方法

其它稳定化方法64二、中药制剂稳定化的措施

延缓水解的方法171.调节pH值

确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题

1)通过pH一速度图可得到pHm

方法：恒温加速试验(成分不变，pH由低到高，以lgk对pH作图，求pHm)

2)通过计算求pHm

pHm=pkw/2

-lg(kOH-

/kH+)/2

药物的pHm随温度变化而变化

调pH值同时考虑：稳定性、溶解性、人体适应性(一)延缓水解的方法651.调节pH值(一)延缓水解的方法182.降低温度-原因：温度升高，反应速度加快3.改变溶剂-适用水中很不稳定的药物4.制成干燥固体-适用极易水解的药物(一)延缓水解的方法662.降低温度(一)延缓水解的方法19（二）防止氧化的方法1.降低温度；2.避免光线；3.驱氧：通入惰性气体N2、CO2加入抗氧剂：强还原剂，本身被消耗；阻化剂，本身不被消耗67（二）防止氧化的方法1.降低温度；204.控制微量金属－金属离子是氧化反应的催化剂

①使用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；②加入螯合剂（EDTA）除去已引入的金属离子5.调节pH值：

pH升高，氧化速度加快（二）防止氧化的方法684.控制微量金属－金属离子是氧化反应的催化剂（二）防止氧化的

制备稳定的衍生物-结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等-制成前体药物如：鱼腥草素加成鱼腥草素

制成微囊或包合物

制成固体剂型

改进工艺条件(三)其他稳定化方法69

制备稳定的衍生物(三)其他稳定化方法22第三节中药制剂的稳定性

考察方法

化学动力学简介

中药制剂稳定性考察项目

中药制剂稳定性考察方法

中药制剂稳定性实验应注意的问题70第三节中药制剂的稳定性

一、化学动力学简介

化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法的理论依据

反应速度常数与反应级数－dC/dt=kCn

式中,dC/dt为药物的降解速度；k为反应速度常数；C为反应物的浓度；n为反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。

多数药物及其制剂的降解反应可按零级、一级、伪一级反应处理71一、化学动力学简介

化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法零、一、二级反应的积分式

零级反应：

C＝－Kt+C0(t0.9=0.1C0/K,t1/2=C0/2K)

一级反应：

lgC=－Kt/2.303+lgC0(t0.9=0.1054/K,t1/2=0.693/K)

二级反应：

1/C=Kt+1/C0(两种反应物初始浓度相同)

72零、一、二级反应的积分式

零级反应：25反应级数(n)的测定

常用方法：图解法

步骤：-恒温加速试验-定时取样检测C-作图解析零级反应：C－t图为一直线一级反应：lgC-t图为一直线二级反应：1/C-t图为一直线73反应级数(n)的测定

常用方法：图解法26二、中药制剂稳定性考察项目

申请临床试验时，提供初步稳定性试验资料

临床试验用包装常温考察或加速试验(37-40℃,RH=75%)时间不少于3个月

申请生产时提供稳定性试验资料市售包装室温考察时间1－2年

考核项目：表21－1

样品量：3批

74二、中药制剂稳定性考察项目

申请临床试验时，提供初步稳定性

留样观察法

加速试验法常规试验法经典恒温法简化法：T0.9法、温度指数法、初均速法、温度系数法(Q10法)、活化能估算法台阶型变温法三、中药制剂稳定性考察方法75

留样观察法三、中药制剂稳定性考察方法28留样观察法

样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度），按表21－1内容进行考察及记录-初步稳定性试验：0、1、2、3月-稳定性试验：0、1、2、3、

6、12、18、24月等76留样观察法

样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度）1.常规试验法

美国FDA提出：供试品三批，在37－40℃和RH75％保存，每月考核1次，连续3个月，如稳定，相当于样品可保存2年

771.常规试验法

美国FDA提出：3078

2.经典恒温法

理论依据：Arrhenius指数定律其对数形式为：lgK=-E/2.303RT+lgA

实验步骤①实验设计：选择考核指标、建立其分析方法、确定试验温度(3-5个)和取样时间点(4个)②进行加速试验：将样品置于不同温度的恒温器中，定时取样检测③数据处理图解法统计学法：线性回归法78312.经典恒温法

理论依据：Arrhenius指数定有效期确定的统计分析方法

参照《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性指导原则：由实测数据以lgK对1/T进行线性回归，由回归方程求出lgK25℃，计算lgK25℃的95%单侧可信限的置信区间(lgK25℃±z)

79有效期确定的统计分析方法

参照《中国药典》23.简化法减少加速实验的温度数：温度系数法和温度指数法；减少取样次数：初均速法和单测点法简化数据处理的方法：t0.9法和活化能估算法；803.简化法减少加速实验的温度数：温度系数法和温度指数(1)T0.9法

原理：不同温度下的K值与t0.9成反比关系，故lgt0.9－1/T图为一直线特点：试验工作量不变，数据处理相对简化81(1)T0.9法

34(2)温度指数法

特点：选用两个较高温度进行加速试验

计算公式：t0=t1(t1/t2)

＝T2(T1-T0)/T0(T2-T1)式中，

t1、t2分别为温度T1、T2时的贮存期，

t0

为室温下有效期，为温度指数82(2)温度指数法

特点：选用两个较高温度进行加速试验3(3)初匀速法

特点：各温度(7－9个)下样品取样测定一次

计算公式：lgV0i=-E/(2.303RTi)+lgA’

V0i=(C0-Ci)/ti

式中，V0i为温度Ti时药物分解的初匀速度，

C0为药物的初始浓度，

Ci为药物在温度Ti时，经历ti时间后的剩余浓度83(3)初匀速法

特点：各温度(7－9个)下样品取样测定一(4)温度系数法(Q10法)

原理：据Van’tHoff规则，在温度变化不大时温度系数可看作常数，不同温度下药物分解同一百分数所需时间与K成反比

计算公式：K2/K1=

0.1(T2-T1)=

1/2=Q100.1(T2-T1)式中，1、2为药物在温度T1、T2时分解同一百分数所需时间84(4)温度系数法(Q10法)

原理：据Van’tHof

原理：

根据大多数药物41.86＜E＜83.72(KJ•mol-1)可估算出在某一温度下，样品需加速试验多长时间

，若其含量不低于标示量90%时，即能确定t0.9在设定的时间之内

计算公式：lg(K2/K1)=

lg(1/2)=E(T2-T1)/(2.303RT1T2)(5)活化能估算法85

原理：(5)活化能估算法38