制药工业与GMP课件

第八章

制药工业与GMP第八章制药工业与GMP1制药工业的基础;药品生产和药品生产企业的特点;制药工业的发展与现状;药品质量管理;《药品生产质量管理规范》(GMP)

本章介绍:本章介绍:2第一节生产管理与药品生产

一、概念(一)生产：生产是为了形成其他的物品和服务而有控制地投入物品和服务。

(二)生产要素

1．要素材料

(1)原料：(2)辅助材料

第一节生产管理与药品生产一、概念3

(3)运行材料：为了营运、资料投入使用而投入的材料品种。有燃料、电能源、润滑剂等。2．营运资料:土地、房屋、设备、设施，有关企业的各种权利和知识。

3．人的劳动:

(三)生产过程(四)生产管理(3)运行材料：为了营运、资料投入使用而投入的材料品种4二、药品生产与药品生产企业(一)药品生产(producedrug)：指将原料加工制备成能供医疗用的制备的过程。1．原料药的生产：(1)生药：

(2)药用无机元素和无机化合物：

(3)药用有机化合物：

①天然物分离提取：

②化学合成药品：

③生物制品。2．药物制剂的生产

二、药品生产与药品生产企业5(二)药品生产的特点

1．原料、辅料品种多，消耗大：2．机械化生产。3．复杂性与综合性4．产品质量严格、更新换代快5．生产管理法制化(二)药品生产的特点

1．原料、辅料品种多，消耗大：6(三)药品生产企业(drugmanufacturingenterprise)

特点：1．知识技术密集型企业：

2．资本密集型企业3．多品种分批生产4．无名市场生产和定单生产兼有的混合企业

(三)药品生产企业(drugmanufacturinge7第二节制药工业的发展与现状

一、制药工业(一)工业(industry):对自然资源的采掘和对工业品原料、农业品原料等加工的物质生产部门。

工业分为重工业和轻工业。

：第二节制药工业的发展与现状一、制药工业：8(二)制药工业

化学原料药和植物药；生物制品；制剂。

产品：(二)制药工业化学原料药和植物药；产品：9二、我国制药工业的发展和现状

(一)我国制药工业的发展：1900年开始有中国人自己开办的药厂；1949年全国有制药厂150家左右，生产原料药40余种。二、我国制药工业的发展和现状(一)我国制药工业的发展：10

1950年至1985年期间，我国制药工业逐渐形成规模。、我国医药工业主要经济指标简况：（见医药工业统计年报）

1950年至1985年期间，我国制药工业逐渐形成规模。、11(二)我国制药工业的现状

1997年，药品生产企业6391家；其中包括1700多家三资企业。生产24大类：1350多种原料药；4000多种制剂；8000多种中成药。

新药研究开发能力逐步提高；(二)我国制药工业的现状1997年，药品生产企业6391家12三、世界制药工业概况

(一)制药工业的产值

1985年世界制药工业总产值-------1,000亿美元；1993年欧洲制药工业联合会16个会员国药品产值达993亿美元,，约占世界制药工业总产值40％美国占31％，日本占19％，这18个国家的产值占世界总产值90％，共计2480亿美元。三、世界制药工业概况13(二)制药工业的规模：

80年代后制药企业数逐渐减少：美国：1996年有600家左右，规模逐渐扩大。

世界上25家最大的跨国制药公司：

默沙东、葛兰素、美国家用产品、HMR、布迈-施贵宝、罗氏、辉瑞、史克—比切姆、礼莱、强生、武田、山道士、汽巴、拜耳、三共、先令-普劳阿斯特拉、盐野义、山之内等。（排名不断变化）(二)制药工业的规模：14(三)世界制药工业药品销售状况

年19701980199019951997总额（亿美元）217.7790.3180028583085

其中北美30%左右，西欧30%左右，日本20%左右，亚洲10%以下，非洲10%以下。北美国家中美国的销售额一直居世界第一位。

(三)世界制药工业药品销售状况15(四)发展速度与新药

处方药---------占85％(以专利期中的新药比例最大)OTC---------------15％左右。1994年-------葛兰素制药公司的雷尼替丁年销售40亿美元，占世界药品市场份额1.57％。12个公司的16个专利期处方药的销售额占世界市场份额的10％左右。表明：世界药品市场的竞争，关键是研究开发创新药。推行GLP和GMP，关闭不符合GMP要求的药厂。

(四)发展速度与新药处方药---------占85％(以专16

第三节药品生产质量管理规范《GMP》

-------药品生产全过程----------保证生产出优质药品。

美国最先通过立法制定了《GMP》，原名为“GoodPracticetheManufacturingandQualityControlofDrugs”，简称“GoodManufacturingPractice”。简称《GMP》

我国现行的《药品生产质量管理规范》，是1998年国家药品监督管理局颁发，不断修改而成。

第三节药品生产质量管理规范《GMP》-17一、GMP制度

(一)GMP制度的由来20世纪以前－－－手工业方式生产药品，药品质量－－－－－手工艺人的知识、经验和声誉所保证。对技术水平高的手工艺人称“药剂师”。

一、GMP制度18仅靠药品标准控制和保证药品质量是有缺陷的。例如，片剂中有效成分的含量测定：样品不能百分之百地代表整批产品；经过检验的样品已经不存在；仅靠药品标准控制和保证药品质量是有缺陷的。19最早的GMP是美国坦普尔大学几位教授提出的，仅作为FDA内部文件。

直接影响形成法定性规范的原因是，震惊世界的重大药害事件－反应停事件。美国因为药事法规较严格，为少数几个幸免于此难的发达国家之一。这次药害事件的严重后果，激起公众对药品监督和药品法规更加重视，最终导致美国国会对食品、药品和化妆品法的重大修改。美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP。最早的GMP是美国坦普尔大学几位教授提出的，仅作为FDA内部20(二)GMP的类型

1.类型：(1)国际组织制定和推荐的：例如WHO的GMP，欧洲自由贸易联盟的GMP南亚国家联盟的GMP等。(2)各国政府颁布的GMP。(3)制药组织颁发的GMP。

(二)GMP的类型

1.类型：212．几种GMP简介

(1)美国GMP：缩写为CGMP，C为当前的意思。

CGMP于1963年首次颁布；1979年颁布修正版；1987年颁布了第三版CGMP。美国FDA还颁布了10份有关GMP的文件，其中有3份强制性执行的“条款”，7份非强制性执行的准则。

2．几种GMP简介(1)美国GMP：缩写为CGMP，C为当22(2)WHO－GMP：1969年第22届世界卫生大会通过“关于药品生产质量管理规范”，并建议会员国采用，为WHO的GMP第一版。1975年通过了GMP修订案。凡参加签证体制的国家的出口药品的生产厂，必须符合WHO的GMP。1990年颁发了新的GMP草案。(2)WHO－GMP：23(3)英国GMP：

书面为橙色，被称为《橙色指南》，1971年第一版，

1977年第二版，

1983年第三版。后被欧共体代替。

特点：

①影响面大，约70个国家；

②为GMP书写提供了新模式；

③内容全面。

2003/94/EC指令(3)英国GMP：

书面为橙色，被称为《橙色指南》，24(4)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992)：欧洲自由贸易联盟国家之间于1970年鉴定了“互相承认质量检查的协定”(简称PIC)。

(4)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992)：25(5)日本的GMP：日本厚生省于1980年颁布了GMP，规定各制药厂必须执行。特点：①GMP条款书写不同。将GMP内容分为硬件、软件两大部分，这是它的显著特点；②各制药厂均根据要求，制定了本厂的质量管理、生产管理和卫生管理文件，对卫生管理给予高度重视；③厚生省药务局每年都出版GMP解说；④1987年颁布了《医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准》(自主标准)。(5)日本的GMP：日本厚生省于1980年颁布了GMP，规定26(三)我国的GMP1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了《药品生产管理规范》(试行)、《中成药生产质量管理办法》，这是我国最早的GMP。卫生部于1988年颁布法定的《药品生产质量管理规范》。1992年颁布修订版；1998年国家药品监督管理局再次颁布修订版。

(三)我国的GMP27(四)GMP的特点和内容

特点：

1.《GMP》指明了要求的目标，没有列出解决办法。2.《GMP》是有时效性的－－需不断修订。(四)GMP的特点和内容特点：28中国GMP(1998年修订)有14章89条：第一章总则；第二章机构与人员；第三章厂房与设施；第四章设备；第五章物料；第六章卫生；第七章验证；(五)中国GMP内容

第八章文件；第九章生产管理；第十章质量管理；第十一章产品销售与收回；第十二章投诉与不良反应报告；第十三章自检；第十四章附则。中国GMP(1998年修订)有14章89条：(五)中国GM29第一章总则：2条。规定GMP是药品生产和质量管理的基本准则；规定GMP适用于制剂的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。

第一章总则：2条。30第二章：5条。规定药品生产企业应建立生产管理和质量管理机构；人员规定：应具有医药或相关专业大专以上学历，具有药品生产和质量管理的经验，对规范的实施和产品质量负责。第二章：5条。31第三章：23条。规定企业环境：洁净室(区)内表面；洁净室照度300Lux；温度18℃－26℃；相对湿度控制在45％～65％；防止交叉污染。等第三章：23条。32第四章：－－－对设备的设计、选型安装、维修、保养和验证作出规定，并有明显的状态标识。规定生产和检验用的仪器、仪表、量具、衡器精密度应符合生产和检验要求，定期校验，有明显的合格标志。第四章：33第五章：物料购入、储存、发放、使用等管理制度；物料储存－－－检验状态、使用期限标志；药品的标签和使用说明书－－保管、领用等。

第五章：34第六章：－－－制订各项卫生制度；如无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；进入洁净室人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品等。

第六章：－－－制订各项卫生制度；35第七章：4条。规定药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证；第八章：5条。规定生产管理和质量管理的各项制度和记录；如生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程；批生产记录；规定质量管理文件；制订文件的要求等。第八章：5条。36第九章：8条。规定每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查；如规定生产批号；药品包装记录；清场记录等。

第九章：8条。37第十章：------质量管理部门的职责，对供应商质量体系进行评估。第十一章：-----每批成品销售记录；第十二章：------建立不良反应监察报告制度。第十三章：------企业自检自检记录第十四章：－－对11条用语确定其含义。

第十章：------质量管理部门的职责，对供应商质量体系进行38二、GMP认证

验证(verification)：通过检查和提供客观证据，对规定要求已得到满足的认可。二、GMP认证验证(verification)：39认证(certification)：由第三方对产品生成、服务过程或质量管理体系符合规定要求作出书面保证的程序。认证必须由第三方进行，并具有担保的责任。

认证(certification)：40(一)GMP认证的意义和管理部门管理部门：国家药品食品监督管理局负责全国药品GMP认证工作；国家药品监督食品管理局药品认证管理中心承担GMP认证的具体工作。(一)GMP认证的意义和管理部门管理部门：41(二)申请与检查

程序：企业－填写《药品GMP认证申请书》－按规定报送资料－省级药品监督管理部门对资料初审－国家药品监督管理认证中心进行技术审查－符合要求－实施现场检查。(二)申请与检查程序：42(三)审批与发证

国家药品食品监督管理局－对认证合格的企业(车间)颁发《药品GMP证书》。新开办的药品生产企业《药品GMP证书》有效期1年，期满前3个月重新申请认证，认证合格后颁发的《药品GMP证书》有效期5年。

(三)审批与发证国家药品食品监督管理局－对认证合格的企业(43(四)日常监督检查

省级药品监督管理部门负责对本辖区内的药品生产企业进行GMP认证后的日常监督检查，一般每两年检查一次。

(四)日常监督检查省级药品监督管理部门负责对本辖区内的药品44第四节数理统计方法在药品质量管理中的应用

一、质量概念质量：达到持续的顾客满意。国际标准化组织(ISO)；我国标准化组织所制定的国家标准(GB)；第四节数理统计方法在药品质量管理中的应用一、质量概念45二、药品质量与过程

二、药品质量与过程46三、数理统计方法在药品质量管理中的应用

(一)因果分析图(也叫鱼刺图)三、数理统计方法在药品质量管理中的应用(一)因果分析图(也47第八章制药工业与GMP课件48(二)排列图

排列图是在影响质量的诸多因素中，找出主要影响因素的图。(二)排列图排列图是在影响质量的诸多因素中，找出主要影响因49第八章制药工业与GMP课件50(三)关联图

(三)关联图51(四)直方图

(四)直方图52思考题1.制药工业的发展有什么特点。2.药品质量管理中经常运用的统计方法图有哪几种，举例说明因果分析图的运用。3.什么是GMP?GMP有何特点?我国现行GMP是何时由何部门发布的?现行GMP规定药品生产洁净区的空气洁净度是如何划分的?4.什么是批号?思考题1.制药工业的发展有什么特点。53GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。再此背景下，美国于1962年修订了《联邦食品药品化妆品法》（FederalFoodDrugCosmeticAct）.

GMP作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有三十年的历史。美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP要求。

1969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。

GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了541971年，英国制订了《GMP》（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。

1971年，英国制订了《GMP》（第一版），1977年又修订551972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的GMP，并编制了一本《补充指南》。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。1972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体国家药品生产561974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规来执行。

1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。

1974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，57此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。当今世界上GMP分为三种类型。此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台58国家颁发的GMP，例如：

中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）；

美国FDA颁布的《cGMP》（现行GMP）；

日本厚生省颁布的《GMP》。

地区性制订的GMP，例如：

欧洲共同体颁布的《GMP》；

东南亚国家联盟颁布的《GMP》.

3.国际组织制订的GMP，例如：

世界卫生组织（WHO）颁布的《GMP》（1991年）。

我国GMP推行过程

国家颁发的GMP，例如：59我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。

1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。

1984，中国医药工业公司又对1982年的《药品生产管理规范》（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。

1988年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。

1991年，根据《药品管理法实施办法》的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。

1992年，国家卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行修订，变成《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。

我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GM601992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。

1993年，原国家医药管理局制订了我国实施GMP的八年规划（1983年至2000年）。提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到GMP的要求。

1995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。

1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GM611995年至1997年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《大容量注射液实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《原料药实施＜药品生产质量管理规范＞指南》和《片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南和检查细则》等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。

1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施621998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，63RulesandGuidanceforPharmaceuticalManufacturersandDistributors2002(The"OrangeGuide")Author:MedicinesControlAgencyPublisher:StationeryOfficeISBN10:0113225598

ISBN13:978011322559X

Price:£24.50

Published:Oct2002

Commonlyknownasthe"OrangeGuide",thispublicationbringstogetherthemainpharmaceuticalRegulations,Directivesandguidance,includingGMPandGDP,whichmanufacturersandwholesalersareexpectedtofollowwhenmakinganddistributingmedicinalproductsintheEuropeanUnionandEuropeanEconomicArea.This2002editionhasbeensubstantiallyupdatedtoincludethefollowing:Newannexes15,16,17and18totheEUguidelinesinGoodManufacturingPracticeincludingtheICHGMPforactivepharmaceuticalingredients.RevisedannexesintheGuidetoGMPonthemanufactureofsterileproducts(annex1),medicinalgases(annex6)andonproductsderivedfromhumanbloodorplasma(annex14)TheupdatedversionoftheUK'sCodeofPracticeforQualifiedPersonsAnewsectionontheInspectionandEnforcementDivisionoftheMedicinesControlAgencyincludingnotesonmutualrecognitionagreementsformanufacture,supplyofunlicensedproductsandtheservicesoftheDivision.Previousedition(1997):ISBN0113219954£18.50TargetMarket:ManufacturersandwholesalersofmedicinalproductsintheEU/EEAAllholdersofUKmanufacturer'slicencesandwholesaledealer'slicencesManufacturersinothercountriessupplyingtheEU/EEA'QualifiedPersons'and'ResponsiblePersons'oflicenceholders.RulesandGuidanceforPharmac642007年新版又要出了:RulesandGuidanceforPharmaceuticalManufacturersandDistributors2007,popularlyknownastheOrangeGuide,issoontobepublishedbyPharmaceuticalPress,animprintofRPSPublishing.ForthefirsttimeitwillbeavailabledigitallyonCD-ROMandonlineviaMedicinesComplete,theonlinedatabaseresource.PreviouslyproducedbytheStationeryOffice,thisistheessentialguideforallthosewhomanufactureordistributemedicinesinEurope.CompiledbytheMedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency(MHRA),itprovidesup-to-dateEUguidanceongoodmanufacturinganddistributionpracticealongwithrelevantinformationonEuropeanandUKlegislation.

PaulWeller,DirectorofDevelopmentatRPSPublishing,said:“WearedelightedtobeworkingwiththeMHRAonsuchanestablishedandrespectedtitle.Aswellasbringingtothepartnershipourconsiderablepublishingexperience,weareexcitedbythenewdigitaldirectionwecanaffordtheproduct.Itwillinevitablyallowforgreateraccessibilitytowhatisanessentialresource.”

AccordingtoGeraldHeddell,DirectorofInspectorate&StandardsDivisionattheMHRA,“TheOrangeGuideisauniqueresourcetothoseengagedinpharmaceuticalmanufacturinganddistributioninIndustryandthePublicSectorandtotheirQualifiedPersonsandResponsiblePersons.IamconfidentthatcollaborationbetweentheMHRAandPharmaceuticalPresswillensurethatthehighqualityinformationcontinuestoreachthosethatrelyonitsexpertguidance”.

ScheduledtopublishinJanuary2007,TheOrangeGuidewillbeavailableforpurchaseat(/shop/collection_display.asp?mscssid=WGTL1P36W3LU8PADPW4EWCJSVQPH92RD&SiteLanguage=ENG&CurrencyID=1&CollectionID=%400000000243)2007年新版又要出了:65第八章

制药工业与GMP第八章制药工业与GMP66制药工业的基础;药品生产和药品生产企业的特点;制药工业的发展与现状;药品质量管理;《药品生产质量管理规范》(GMP)

本章介绍:本章介绍:67第一节生产管理与药品生产

一、概念(一)生产：生产是为了形成其他的物品和服务而有控制地投入物品和服务。

(二)生产要素

1．要素材料

(1)原料：(2)辅助材料

第一节生产管理与药品生产一、概念68

(3)运行材料：为了营运、资料投入使用而投入的材料品种。有燃料、电能源、润滑剂等。2．营运资料:土地、房屋、设备、设施，有关企业的各种权利和知识。

3．人的劳动:

(三)生产过程(四)生产管理(3)运行材料：为了营运、资料投入使用而投入的材料品种69二、药品生产与药品生产企业(一)药品生产(producedrug)：指将原料加工制备成能供医疗用的制备的过程。1．原料药的生产：(1)生药：

(2)药用无机元素和无机化合物：

(3)药用有机化合物：

①天然物分离提取：

②化学合成药品：

③生物制品。2．药物制剂的生产

二、药品生产与药品生产企业70(二)药品生产的特点

1．原料、辅料品种多，消耗大：2．机械化生产。3．复杂性与综合性4．产品质量严格、更新换代快5．生产管理法制化(二)药品生产的特点

1．原料、辅料品种多，消耗大：71(三)药品生产企业(drugmanufacturingenterprise)

特点：1．知识技术密集型企业：

2．资本密集型企业3．多品种分批生产4．无名市场生产和定单生产兼有的混合企业

(三)药品生产企业(drugmanufacturinge72第二节制药工业的发展与现状

一、制药工业(一)工业(industry):对自然资源的采掘和对工业品原料、农业品原料等加工的物质生产部门。

工业分为重工业和轻工业。

：第二节制药工业的发展与现状一、制药工业：73(二)制药工业

化学原料药和植物药；生物制品；制剂。

产品：(二)制药工业化学原料药和植物药；产品：74二、我国制药工业的发展和现状

(一)我国制药工业的发展：1900年开始有中国人自己开办的药厂；1949年全国有制药厂150家左右，生产原料药40余种。二、我国制药工业的发展和现状(一)我国制药工业的发展：75

1950年至1985年期间，我国制药工业逐渐形成规模。、我国医药工业主要经济指标简况：（见医药工业统计年报）

1950年至1985年期间，我国制药工业逐渐形成规模。、76(二)我国制药工业的现状

1997年，药品生产企业6391家；其中包括1700多家三资企业。生产24大类：1350多种原料药；4000多种制剂；8000多种中成药。

新药研究开发能力逐步提高；(二)我国制药工业的现状1997年，药品生产企业6391家77三、世界制药工业概况

(一)制药工业的产值

1985年世界制药工业总产值-------1,000亿美元；1993年欧洲制药工业联合会16个会员国药品产值达993亿美元,，约占世界制药工业总产值40％美国占31％，日本占19％，这18个国家的产值占世界总产值90％，共计2480亿美元。三、世界制药工业概况78(二)制药工业的规模：

80年代后制药企业数逐渐减少：美国：1996年有600家左右，规模逐渐扩大。

世界上25家最大的跨国制药公司：

默沙东、葛兰素、美国家用产品、HMR、布迈-施贵宝、罗氏、辉瑞、史克—比切姆、礼莱、强生、武田、山道士、汽巴、拜耳、三共、先令-普劳阿斯特拉、盐野义、山之内等。（排名不断变化）(二)制药工业的规模：79(三)世界制药工业药品销售状况

年19701980199019951997总额（亿美元）217.7790.3180028583085

其中北美30%左右，西欧30%左右，日本20%左右，亚洲10%以下，非洲10%以下。北美国家中美国的销售额一直居世界第一位。

(三)世界制药工业药品销售状况80(四)发展速度与新药

处方药---------占85％(以专利期中的新药比例最大)OTC---------------15％左右。1994年-------葛兰素制药公司的雷尼替丁年销售40亿美元，占世界药品市场份额1.57％。12个公司的16个专利期处方药的销售额占世界市场份额的10％左右。表明：世界药品市场的竞争，关键是研究开发创新药。推行GLP和GMP，关闭不符合GMP要求的药厂。

(四)发展速度与新药处方药---------占85％(以专81

第三节药品生产质量管理规范《GMP》

-------药品生产全过程----------保证生产出优质药品。

美国最先通过立法制定了《GMP》，原名为“GoodPracticetheManufacturingandQualityControlofDrugs”，简称“GoodManufacturingPractice”。简称《GMP》

我国现行的《药品生产质量管理规范》，是1998年国家药品监督管理局颁发，不断修改而成。

第三节药品生产质量管理规范《GMP》-82一、GMP制度

(一)GMP制度的由来20世纪以前－－－手工业方式生产药品，药品质量－－－－－手工艺人的知识、经验和声誉所保证。对技术水平高的手工艺人称“药剂师”。

一、GMP制度83仅靠药品标准控制和保证药品质量是有缺陷的。例如，片剂中有效成分的含量测定：样品不能百分之百地代表整批产品；经过检验的样品已经不存在；仅靠药品标准控制和保证药品质量是有缺陷的。84最早的GMP是美国坦普尔大学几位教授提出的，仅作为FDA内部文件。

直接影响形成法定性规范的原因是，震惊世界的重大药害事件－反应停事件。美国因为药事法规较严格，为少数几个幸免于此难的发达国家之一。这次药害事件的严重后果，激起公众对药品监督和药品法规更加重视，最终导致美国国会对食品、药品和化妆品法的重大修改。美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP。最早的GMP是美国坦普尔大学几位教授提出的，仅作为FDA内部85(二)GMP的类型

1.类型：(1)国际组织制定和推荐的：例如WHO的GMP，欧洲自由贸易联盟的GMP南亚国家联盟的GMP等。(2)各国政府颁布的GMP。(3)制药组织颁发的GMP。

(二)GMP的类型

1.类型：862．几种GMP简介

(1)美国GMP：缩写为CGMP，C为当前的意思。

CGMP于1963年首次颁布；1979年颁布修正版；1987年颁布了第三版CGMP。美国FDA还颁布了10份有关GMP的文件，其中有3份强制性执行的“条款”，7份非强制性执行的准则。

2．几种GMP简介(1)美国GMP：缩写为CGMP，C为当87(2)WHO－GMP：1969年第22届世界卫生大会通过“关于药品生产质量管理规范”，并建议会员国采用，为WHO的GMP第一版。1975年通过了GMP修订案。凡参加签证体制的国家的出口药品的生产厂，必须符合WHO的GMP。1990年颁发了新的GMP草案。(2)WHO－GMP：88(3)英国GMP：

书面为橙色，被称为《橙色指南》，1971年第一版，

1977年第二版，

1983年第三版。后被欧共体代替。

特点：

①影响面大，约70个国家；

②为GMP书写提供了新模式；

③内容全面。

2003/94/EC指令(3)英国GMP：

书面为橙色，被称为《橙色指南》，89(4)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992)：欧洲自由贸易联盟国家之间于1970年鉴定了“互相承认质量检查的协定”(简称PIC)。

(4)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992)：90(5)日本的GMP：日本厚生省于1980年颁布了GMP，规定各制药厂必须执行。特点：①GMP条款书写不同。将GMP内容分为硬件、软件两大部分，这是它的显著特点；②各制药厂均根据要求，制定了本厂的质量管理、生产管理和卫生管理文件，对卫生管理给予高度重视；③厚生省药务局每年都出版GMP解说；④1987年颁布了《医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准》(自主标准)。(5)日本的GMP：日本厚生省于1980年颁布了GMP，规定91(三)我国的GMP1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了《药品生产管理规范》(试行)、《中成药生产质量管理办法》，这是我国最早的GMP。卫生部于1988年颁布法定的《药品生产质量管理规范》。1992年颁布修订版；1998年国家药品监督管理局再次颁布修订版。

(三)我国的GMP92(四)GMP的特点和内容

特点：

1.《GMP》指明了要求的目标，没有列出解决办法。2.《GMP》是有时效性的－－需不断修订。(四)GMP的特点和内容特点：93中国GMP(1998年修订)有14章89条：第一章总则；第二章机构与人员；第三章厂房与设施；第四章设备；第五章物料；第六章卫生；第七章验证；(五)中国GMP内容

第八章文件；第九章生产管理；第十章质量管理；第十一章产品销售与收回；第十二章投诉与不良反应报告；第十三章自检；第十四章附则。中国GMP(1998年修订)有14章89条：(五)中国GM94第一章总则：2条。规定GMP是药品生产和质量管理的基本准则；规定GMP适用于制剂的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。

第一章总则：2条。95第二章：5条。规定药品生产企业应建立生产管理和质量管理机构；人员规定：应具有医药或相关专业大专以上学历，具有药品生产和质量管理的经验，对规范的实施和产品质量负责。第二章：5条。96第三章：23条。规定企业环境：洁净室(区)内表面；洁净室照度300Lux；温度18℃－26℃；相对湿度控制在45％～65％；防止交叉污染。等第三章：23条。97第四章：－－－对设备的设计、选型安装、维修、保养和验证作出规定，并有明显的状态标识。规定生产和检验用的仪器、仪表、量具、衡器精密度应符合生产和检验要求，定期校验，有明显的合格标志。第四章：98第五章：物料购入、储存、发放、使用等管理制度；物料储存－－－检验状态、使用期限标志；药品的标签和使用说明书－－保管、领用等。

第五章：99第六章：－－－制订各项卫生制度；如无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；进入洁净室人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品等。

第六章：－－－制订各项卫生制度；100第七章：4条。规定药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证；第八章：5条。规定生产管理和质量管理的各项制度和记录；如生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程；批生产记录；规定质量管理文件；制订文件的要求等。第八章：5条。101第九章：8条。规定每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查；如规定生产批号；药品包装记录；清场记录等。

第九章：8条。102第十章：------质量管理部门的职责，对供应商质量体系进行评估。第十一章：-----每批成品销售记录；第十二章：------建立不良反应监察报告制度。第十三章：------企业自检自检记录第十四章：－－对11条用语确定其含义。

第十章：------质量管理部门的职责，对供应商质量体系进行103二、GMP认证

验证(verification)：通过检查和提供客观证据，对规定要求已得到满足的认可。二、GMP认证验证(verification)：104认证(certification)：由第三方对产品生成、服务过程或质量管理体系符合规定要求作出书面保证的程序。认证必须由第三方进行，并具有担保的责任。

认证(certification)：105(一)GMP认证的意义和管理部门管理部门：国家药品食品监督管理局负责全国药品GMP认证工作；国家药品监督食品管理局药品认证管理中心承担GMP认证的具体工作。(一)GMP认证的意义和管理部门管理部门：106(二)申请与检查

程序：企业－填写《药品GMP认证申请书》－按规定报送资料－省级药品监督管理部门对资料初审－国家药品监督管理认证中心进行技术审查－符合要求－实施现场检查。(二)申请与检查程序：107(三)审批与发证

国家药品食品监督管理局－对认证合格的企业(车间)颁发《药品GMP证书》。新开办的药品生产企业《药品GMP证书》有效期1年，期满前3个月重新申请认证，认证合格后颁发的《药品GMP证书》有效期5年。

(三)审批与发证国家药品食品监督管理局－对认证合格的企业(108(四)日常监督检查

省级药品监督管理部门负责对本辖区内的药品生产企业进行GMP认证后的日常监督检查，一般每两年检查一次。

(四)日常监督检查省级药品监督管理部门负责对本辖区内的药品109第四节数理统计方法在药品质量管理中的应用

一、质量概念质量：达到持续的顾客满意。国际标准化组织(ISO)；我国标准化组织所制定的国家标准(GB)；第四节数理统计方法在药品质量管理中的应用一、质量概念110二、药品质量与过程

二、药品质量与过程111三、数理统计方法在药品质量管理中的应用

(一)因果分析图(也叫鱼刺图)三、数理统计方法在药品质量管理中的应用(一)因果分析图(也112第八章制药工业与GMP课件113(二)排列图

排列图是在影响质量的诸多因素中，找出主要影响因素的图。(二)排列图排列图是在影响质量的诸多因素中，找出主要影响因114第八章制药工业与GMP课件115(三)关联图

(三)关联图116(四)直方图

(四)直方图117思考题1.制药工业的发展有什么特点。2.药品质量管理中经常运用的统计方法图有哪几种，举例说明因果分析图的运用。3.什么是GMP?GMP有何特点?我国现行GMP是何时由何部门发布的?现行GMP规定药品生产洁净区的空气洁净度是如何划分的?4.什么是批号?思考题1.制药工业的发展有什么特点。118GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。再此背景下，美国于1962年修订了《联邦食品药品化妆品法》（FederalFoodDrugCosmeticAct）.

GMP作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有三十年的历史。美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP要求。

1969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。

GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了1191971年，英国制订了《GMP》（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。

1971年，英国制订了《GMP》（第一版），1977年又修订1201972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的GMP，并编制了一本《补充指南》。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。1972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体国家药品生产1211974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规来执行。

1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。

1974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，122此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。当今世界上GMP分为三种类型。此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台123国家颁发的GMP，例如：

中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）；

美国FDA颁布的《cGMP》（现行GMP）；

日本厚生省颁布的《GMP》。

地区性制订的GMP，例如：

欧洲共同体颁布的《GMP》；

东南亚国家联盟颁布的《GMP》.

3.国际组织制订的GMP，例如：

世界卫生组织（WHO）颁布的《GMP》（1991年）。

我国GMP推行过程

国家颁发的GMP，例如：124我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。

1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。

1984，中国医药工业公司又对1982年的《药品生产管理规范》（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。

1988年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。

1991年，根据《药品管理法实施办法》的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。

1992年，国家卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行修订，变成《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。

我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GM1251992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。

1993年，原国家医药管理局制订了我国实施GMP的八年规划（1983年至2000年）。提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到GMP的要求。

1995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。

1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GM1261995年至1997年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《大容量注射液实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《原料药实施＜药品生产质量管理规范＞指南》和《片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南和检查细则》等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。

1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施1271998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，128RulesandGuidanceforPharmaceuticalManufacturersandDistributors2002(The"OrangeGuide")Author:MedicinesControlAgencyPublisher:StationeryOfficeISBN10:0113225598

ISBN13:978011322559X

Price:£24.50

Published:Oct2002

Commonlyknownasthe"OrangeGuide",thispublicationbringstogetherthemainpharmaceuticalRegulations,Directivesandguidance,includingGMPandGDP,whichmanufacturersandwholesalersareexpectedtofollowwhenmakinganddistributingmedicinalproductsintheEuropeanUnionandEuropeanEconomicArea.This2002editionhasbeensubstantiallyupdatedtoincludethefollowing:Newannexes15,16,17and18totheEUguidelinesinGoodManufacturingPracticeincludingtheICHGMPforactivepharmaceuticalingredients.RevisedannexesintheGuidetoGMPonthemanufactureofsterileproducts(annex1),medicinalgases(annex6)andonproduc