痤疮的炎症发生机制与痤疮的抗炎抗菌治疗课件

痤疮的炎症发生机制进展及痤疮抗菌抗炎治疗上海交通大学医学院附属仁济医院皮肤科鞠强痤疮的炎症发生机制进展及痤疮抗菌抗炎治疗上海1皮研所上海校友会贺母校60年所庆！皮研所上海校友会贺母校60年所庆！2一、痤疮的炎症是如何发生的？一、痤疮的炎症是如何发生的？3痤疮是如何发生的？雄激素介导下的脂质分泌P.acnes毛囊皮脂腺导管的角化，炎症及免疫反应粉刺、丘疹、脓疱结节、囊肿及瘢痕遗传激素环境污染物精神饮食吸烟日光化妆品药物诱因病因病理临床表现？？？痤疮是如何发生的？雄激素介导下的脂质分泌毛囊皮脂腺导管的角4痤疮疾病病理和临床过程早期？中后期？痤疮疾病病理和临床过程早期？5痤疮最早期的变化？毛囊皮脂腺导管的角化？微粉刺的形成？炎症反应痤疮最早期的变化？毛囊皮脂腺导管的角化？6炎症事件发生在角化之前ThiboutotD,etal.JAmAcadDermatol,2009:60(5Suppl):S1-50.炎症事件发生在角化之前ThiboutotD,etal.7痤疮是炎症性皮肤疾病痤疮是炎症性皮肤疾病8促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现表达JeremyAH,HollandDB,RobertsSG,etal.Inflammatoryeventsareinvolvedinacnelesioninitiation.JInvestDermatol.2003;121:20–27.LaytonAM,MorrisC,CunliffeWJ,InghamE.Immunohistochemicalinvestigationofevolvinginflammationinlesionsofacnevulgaris.ExpDermatol.1998;7:191–197..CD3+CD4T细胞和巨噬细胞。E-selectin、血管粘附分子1、整合素、defensin-2、IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-α、LTB4炎症因子也在痤疮皮损和/或非皮损中表达；促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现表达JeremyAH,9体外正常毛囊添加IL-1α引起微粉刺样变化添加拮抗剂抵消了促角化作用G.GuyandT.Kealey,Theeffectofinflammatorycytokinesontheisolatedhumansebaceousinfundibulum.JInvestDermatol

110(1998),pp.410–415IL-1α与微粉刺体外正常毛囊添加IL-1α引起微粉刺样变化添加拮抗剂抵消了10毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子及角化

C.C.Zouboulis.

PathophysiologiederAkne

DerHautarzt4·2013毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子及角化11痤疮中的天然免疫是如何被激活的？痤疮丙酸杆菌？雄激素？脂质？其它？痤疮中的天然免疫是如何被激活的？痤疮丙酸杆菌？12痤疮丙酸杆菌与痤疮P.Acnes与痤疮关系复杂：天然免疫反应：早期和后期。直接诱导：释放水解酶,痤疮后期炎症。获得免疫：激活抗原抗体反应：痤疮后期炎症。P.Acnes生物膜。痤疮丙酸杆菌与痤疮13p.Acnes的天然免疫反应JoanneLouiseSelway，Toll-likereceptor2activationandcomedogenesis:implicationsforthepathogenesisofacne.BMCDermatology2013,p.Acnes的天然免疫反应JoanneLouiseSe14天然免疫反应：

TLR2在皮肤毛囊及皮脂腺表达，并且P.acnes激活导致IL-1α的产生JoanneLouiseSelway，Toll-likereceptor2activationandcomedogenesis:implicationsforthepathogenesisofacne.BMCDermatology2013,15天然免疫反应：

TLR2在皮肤毛囊及皮脂腺表达，并且P.acP.Acnes在痤疮皮损中的表达38个痤疮患者,18(47%)P.acnes是阳性，对照组只有10%；70%的皮损中痤疮丙酸杆菌在存在生物膜现象。OlegA.Alexeyeva，etal.JPatternoftissueinvasionbyPropionibacteriumacnesinacnevulgarisournalofDermatologicalScience67(2012)61–76P.Acnes在痤疮皮损中的表达38个痤疮患者,18(416P.Acne生物膜17P.Acne生物膜17中枢雄激素代谢皮脂腺细胞内外周雄激素代谢下丘脑垂体卵巢雄烯二酮DHEA和DHEAs睾酮睾酮雄酮糖苷雄酮雌二醇CRHLHACTHSHBG，血清转运肾上腺DHTARDHT-AR雄烯二酮5a-还原酶117β-HSD3β-HSD芳香酶DHEAs胆固醇17α－羟孕烯醇酮StAR

p450scc类固醇生长因子3α雄烷二醇

3α-HSD

皮肤内雄激素的代谢ChenWetal.ExpDermatol19:470-2,2010；TOBECHIL，JClinAestheticDermatol.2009;2(12):16–22

中枢雄激素代谢皮脂腺18雄激素在痤疮中的作用刺激皮脂腺细胞分化及脂质变化；诱导毛囊皮脂腺导管角化。直接诱导炎症？MarisaTAYLOR.Pathwaystoinflammation:acnepathophysiology，EurJDermatol2011;21(3):323-3319雄激素在痤疮中的作用刺激皮脂腺细胞分化及脂质变化；MarisIGF升高的原因及其促皮脂和炎症作用MelnikB,SchmitzG.ExpDermatol18:833-41,200920IGF升高的原因及其促皮脂和炎症作用MelnikB,ScDHEAlymphocytesTh1

Th2CRHPOMCa-MSHAETAEDIL-1IL-6TNF-amacrophagesSKINDHEA诱导炎症反应机制

BradlowHLetal.AnnNYAcadSci

876:91-101,1999DHEAlymphocytesTh1Th2CRHA21脂质成分的改变与痤疮密切相关脂质成分的改变与痤疮密切相关22与痤疮有关的脂质成分游离脂肪酸鲨烯和过氧化鲨烯亚油酸十八碳烯酸（sebaleicacid，18:2Δ5,8)、棕榈酸(Sapienicacid，C16:1D6)和油酸(C18:1D6+8)：天然免疫作用。花生四烯酸。与痤疮有关的脂质成分游离脂肪酸23食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤疮食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤疮24磷脂酶-A2花生四烯酸IL-1bFFA合成IL-1bTNF-aLTB4 15-HETEPPARa PPARg前列腺素E2脂质、LTB4、PPAR和炎症磷脂酶-A2花生四烯酸IL-1bFFA合成IL-1bLTB425痤疮的疾病过程P.acne和异常脂质通过天然免疫反应或其它方式导致促炎症因子释放。促炎症因子释放诱导毛囊皮脂腺导管角化及炎症级联。脂质蓄积，炎症放大，获得性免疫被激活。毛囊壁断裂，引起巨大外来体反应，炎症加重，导致结节和囊肿出现。痤疮的疾病过程P.acne和异常脂质通过天然免疫反应或其它方26二、痤疮的抗炎抗菌治疗二、痤疮的抗炎抗菌治疗27抗雄激素、抗脂质分泌

改善毛囊皮脂腺导管角化异常

抗痤疮丙酸杆菌

抗炎

痤疮的治疗靶位抗痤疮丙酸杆菌 28痤疮的抗菌抗炎治疗抗生素（口服外用）过氧化苯甲酰（班赛）维甲酸（口服外用）糖皮质激素(口服）29痤疮的抗菌抗炎治疗抗生素（口服外用）29抗生素的耐药问题耐药通常在12-24周发生。红霉素为82%，强力霉素为30-40%。痤疮丙酸杆菌的耐药主要通过人与人之间的传播，家庭传播的比例41%-86%,皮肤科医师更高。抗生素治疗对其它病原菌的耐药产生影响，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌等。抗生素的耐药问题耐药通常在12-24周发生。30限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略口服和局部抗生素不应作为单独治疗。抗生素和维甲酸联合使用-快速起效。抗生素短期使用后没有明显改善停止使用-6-8周是评价的关键时间。和BPO联合使用。避免同时口服和外用抗生素。没有充足的理由不要更换抗生素使用局部维甲酸作为维持治疗，需要抗微生物时加用BPO。避免在维持治疗中使用抗生素。使用亚剂量抗生素。ThiboutotD,etal.JAmAcadDermatol,2009:60(5Suppl):S1-50.限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略口服和局部抗生素不应作为单独治疗。311、苯甲酸的衍生物，氧化剂：释放出新生氧，从而氧化细胞原生质，起到杀菌和非特异性抗炎的作用。2、化学杀菌，无诱导细菌耐药性，并可降低其他抗生素耐药性的产生3、亲油特性，渗透皮肤后，很容易的高浓度的聚集在发病部位毛囊皮脂腺，48小时内起效。非极性的亲油基团过氧苯甲酰（班赛）1、苯甲酸的衍生物，氧化剂：释放出新生氧，从而氧化细胞原生质3233班赛治疗痤疮的三重机制毛囊皮脂腺导管角化皮脂分泌过度粉刺痤疮炎性皮损痤疮丙酸杆菌繁殖1.溶解角质2.杀菌3.减少游离脂肪酸及致炎因子而减少炎症SanjayKR.AcneVulgarisTreatment:TheCurrentScenario.IndianJDermatol.2011.56(1):7–133333班赛治疗痤疮的三重机制毛囊皮脂腺导管角化皮脂分泌过度粉34具亲脂性可渗入毛囊皮脂腺分解成苯甲酸和新生态氧，破坏痤疮杆菌群生物膜*破坏细胞膜，直接杀灭痤疮丙酸杆菌,不易产生耐药TanghettiEA,PoppKF.ACurrentReview

ofTopicalBenzoyl

Peroxide:New

Perspectives

onFormulation

andUtilization.DermatolClin.2009Jan:27(1):17-24BurkhartCN,BurkhartCG..Microbiology’sprincipleofbiofilmsasamajorfactorinthepathogenesisofacnevulgarisInternationalJournalofDermatology.2003,42:925–927.郭宁如,吴绍熙.寻常痤疮与生物膜.国外医学皮肤性病学分册.2005.31(3):169-170.班赛独特的杀菌机制痤疮丙酸杆菌菌群生物膜形成物理性屏障，导致抗生素治疗疗效下降且疗程增长；过氧苯甲酰可破坏菌群生物膜，直接杀菌。3434具亲脂性分解成苯甲酸和新生态氧，破坏细胞膜，直接杀灭痤疮35Log10菌落形成单位/cm2

48小时（两天）起痤疮丙酸杆菌数量显著减少表皮丙酸杆菌Log10菌落形成单位/cm2

毛囊丙酸杆菌较基线**P<0.01一项为期28天的研究，纳入12名轻度痤疮患者，每天一次全脸使用5%过氧苯甲酰凝胶，旨在评估过氧苯甲酰对于表皮及毛囊的微生物群的治疗效果。********************BojarRA,CunliffeWJ,HollandKT.Theshort-termtreatmentofacnevulgariswithbenzoylperoxide:effectsonthesurfaceandfollicularcutaneousmicroflora.BrJDermatol.1995Feb;132(2):204-8.使用5%过氧苯甲酰凝胶治疗48小时后，表皮及毛囊的P.Acne数量均显著减少。同时测定的表皮及毛囊的微球菌也显著减少。3535Log10菌落形成单位/cm248小时（两天）起痤疮丙以BPO为基础的联合用药BPO+抗生素快速强效杀菌强化抗炎效力降低抗生素的耐药性对耐药菌亦有效减少BPO可能出现的不良反应BPO+维甲酸针对多种发病机制加强抗炎和抗角化更快起效不明显增加不良反应《2012年欧洲痤疮治疗指南》推荐：以BPO为基础的联合用药作为外用药联合治疗的首选。NastA,Dreno

B,Bettoli,etal.EuropeanEvidence-based(S3)Guidelinesforthe

TreatmentofAcne.JEurAcadDermatolVenereol.2012Feb;26Suppl1:1-29.LeydenJJ.ResistantPropionibacteriumacnesSuppressedbyaBenzoylPeroxideCleanser6%.TherapeuticsfortheClinicianAntibiotic.2008,82(6):417-423.LangnerA,ChuA,GouldenV.Arandomized,single-blindcomparisonoftopicalclindamycin+benzoylperoxideandadapaleneinthetreatmentofmildtomoderatefacialacnevulgaris.BritishJournalofDermatology,2008,158(1):122-129.傅雯雯,方雯,顾军等.阿达帕林凝胶联合过氧苯甲酰凝胶治疗寻常痤疮的多中心随机对照研究.中华皮肤科杂志.2003,36(6):310-312

36以BPO为基础的联合用药BPO+抗生素快速强效杀菌BPO+维ThiboutotD,etal.JAmAcadDermatol,2009:60(5Suppl):S1-50.37ThiboutotD,etal.JAmAcad祝大会圆满成功！祝大会圆满成功！38痤疮的炎症发生机制进展及痤疮抗菌抗炎治疗上海交通大学医学院附属仁济医院皮肤科鞠强痤疮的炎症发生机制进展及痤疮抗菌抗炎治疗上海39皮研所上海校友会贺母校60年所庆！皮研所上海校友会贺母校60年所庆！40一、痤疮的炎症是如何发生的？一、痤疮的炎症是如何发生的？41痤疮是如何发生的？雄激素介导下的脂质分泌P.acnes毛囊皮脂腺导管的角化，炎症及免疫反应粉刺、丘疹、脓疱结节、囊肿及瘢痕遗传激素环境污染物精神饮食吸烟日光化妆品药物诱因病因病理临床表现？？？痤疮是如何发生的？雄激素介导下的脂质分泌毛囊皮脂腺导管的角42痤疮疾病病理和临床过程早期？中后期？痤疮疾病病理和临床过程早期？43痤疮最早期的变化？毛囊皮脂腺导管的角化？微粉刺的形成？炎症反应痤疮最早期的变化？毛囊皮脂腺导管的角化？44炎症事件发生在角化之前ThiboutotD,etal.JAmAcadDermatol,2009:60(5Suppl):S1-50.炎症事件发生在角化之前ThiboutotD,etal.45痤疮是炎症性皮肤疾病痤疮是炎症性皮肤疾病46促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现表达JeremyAH,HollandDB,RobertsSG,etal.Inflammatoryeventsareinvolvedinacnelesioninitiation.JInvestDermatol.2003;121:20–27.LaytonAM,MorrisC,CunliffeWJ,InghamE.Immunohistochemicalinvestigationofevolvinginflammationinlesionsofacnevulgaris.ExpDermatol.1998;7:191–197..CD3+CD4T细胞和巨噬细胞。E-selectin、血管粘附分子1、整合素、defensin-2、IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-α、LTB4炎症因子也在痤疮皮损和/或非皮损中表达；促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现表达JeremyAH,47体外正常毛囊添加IL-1α引起微粉刺样变化添加拮抗剂抵消了促角化作用G.GuyandT.Kealey,Theeffectofinflammatorycytokinesontheisolatedhumansebaceousinfundibulum.JInvestDermatol

110(1998),pp.410–415IL-1α与微粉刺体外正常毛囊添加IL-1α引起微粉刺样变化添加拮抗剂抵消了48毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子及角化

C.C.Zouboulis.

PathophysiologiederAkne

DerHautarzt4·2013毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子及角化49痤疮中的天然免疫是如何被激活的？痤疮丙酸杆菌？雄激素？脂质？其它？痤疮中的天然免疫是如何被激活的？痤疮丙酸杆菌？50痤疮丙酸杆菌与痤疮P.Acnes与痤疮关系复杂：天然免疫反应：早期和后期。直接诱导：释放水解酶,痤疮后期炎症。获得免疫：激活抗原抗体反应：痤疮后期炎症。P.Acnes生物膜。痤疮丙酸杆菌与痤疮51p.Acnes的天然免疫反应JoanneLouiseSelway，Toll-likereceptor2activationandcomedogenesis:implicationsforthepathogenesisofacne.BMCDermatology2013,p.Acnes的天然免疫反应JoanneLouiseSe52天然免疫反应：

TLR2在皮肤毛囊及皮脂腺表达，并且P.acnes激活导致IL-1α的产生JoanneLouiseSelway，Toll-likereceptor2activationandcomedogenesis:implicationsforthepathogenesisofacne.BMCDermatology2013,53天然免疫反应：

TLR2在皮肤毛囊及皮脂腺表达，并且P.acP.Acnes在痤疮皮损中的表达38个痤疮患者,18(47%)P.acnes是阳性，对照组只有10%；70%的皮损中痤疮丙酸杆菌在存在生物膜现象。OlegA.Alexeyeva，etal.JPatternoftissueinvasionbyPropionibacteriumacnesinacnevulgarisournalofDermatologicalScience67(2012)61–76P.Acnes在痤疮皮损中的表达38个痤疮患者,18(454P.Acne生物膜55P.Acne生物膜17中枢雄激素代谢皮脂腺细胞内外周雄激素代谢下丘脑垂体卵巢雄烯二酮DHEA和DHEAs睾酮睾酮雄酮糖苷雄酮雌二醇CRHLHACTHSHBG，血清转运肾上腺DHTARDHT-AR雄烯二酮5a-还原酶117β-HSD3β-HSD芳香酶DHEAs胆固醇17α－羟孕烯醇酮StAR

p450scc类固醇生长因子3α雄烷二醇

3α-HSD

皮肤内雄激素的代谢ChenWetal.ExpDermatol19:470-2,2010；TOBECHIL，JClinAestheticDermatol.2009;2(12):16–22

中枢雄激素代谢皮脂腺56雄激素在痤疮中的作用刺激皮脂腺细胞分化及脂质变化；诱导毛囊皮脂腺导管角化。直接诱导炎症？MarisaTAYLOR.Pathwaystoinflammation:acnepathophysiology，EurJDermatol2011;21(3):323-3357雄激素在痤疮中的作用刺激皮脂腺细胞分化及脂质变化；MarisIGF升高的原因及其促皮脂和炎症作用MelnikB,SchmitzG.ExpDermatol18:833-41,200958IGF升高的原因及其促皮脂和炎症作用MelnikB,ScDHEAlymphocytesTh1

Th2CRHPOMCa-MSHAETAEDIL-1IL-6TNF-amacrophagesSKINDHEA诱导炎症反应机制

BradlowHLetal.AnnNYAcadSci

876:91-101,1999DHEAlymphocytesTh1Th2CRHA59脂质成分的改变与痤疮密切相关脂质成分的改变与痤疮密切相关60与痤疮有关的脂质成分游离脂肪酸鲨烯和过氧化鲨烯亚油酸十八碳烯酸（sebaleicacid，18:2Δ5,8)、棕榈酸(Sapienicacid，C16:1D6)和油酸(C18:1D6+8)：天然免疫作用。花生四烯酸。与痤疮有关的脂质成分游离脂肪酸61食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤疮食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤疮62磷脂酶-A2花生四烯酸IL-1bFFA合成IL-1bTNF-aLTB4 15-HETEPPARa PPARg前列腺素E2脂质、LTB4、PPAR和炎症磷脂酶-A2花生四烯酸IL-1bFFA合成IL-1bLTB463痤疮的疾病过程P.acne和异常脂质通过天然免疫反应或其它方式导致促炎症因子释放。促炎症因子释放诱导毛囊皮脂腺导管角化及炎症级联。脂质蓄积，炎症放大，获得性免疫被激活。毛囊壁断裂，引起巨大外来体反应，炎症加重，导致结节和囊肿出现。痤疮的疾病过程P.acne和异常脂质通过天然免疫反应或其它方64二、痤疮的抗炎抗菌治疗二、痤疮的抗炎抗菌治疗65抗雄激素、抗脂质分泌

改善毛囊皮脂腺导管角化异常

抗痤疮丙酸杆菌

抗炎

痤疮的治疗靶位抗痤疮丙酸杆菌 66痤疮的抗菌抗炎治疗抗生素（口服外用）过氧化苯甲酰（班赛）维甲酸（口服外用）糖皮质激素(口服）67痤疮的抗菌抗炎治疗抗生素（口服外用）29抗生素的耐药问题耐药通常在12-24周发生。红霉素为82%，强力霉素为30-40%。痤疮丙酸杆菌的耐药主要通过人与人之间的传播，家庭传播的比例41%-86%,皮肤科医师更高。抗生素治疗对其它病原菌的耐药产生影响，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌等。抗生素的耐药问题耐药通常在12-24周发生。68限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略口服和局部抗生素不应作为单独治疗。抗生素和维甲酸联合使用-快速起效。抗生素短期使用后没有明显改善停止使用-6-8周是评价的关键时间。和BPO联合使用。避免同时口服和外用抗生素。没有充足的理由不要更换抗生素使用局部维甲酸作为维持治疗，需要抗微生物时加用BPO。避免在维持治疗中使用抗生素。使用亚剂量抗生素。ThiboutotD,etal.JAmAcadDermatol,2009:60(5Suppl):S1-50.限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略口服和局部抗生素不应作为单独治疗。691、苯甲酸的衍生物，氧化剂：释放出新生氧，从而氧化细胞原生质，起到杀菌和非特异性抗炎的作用。2、化学杀菌，无诱导细菌耐药性，并可降低其他抗生素耐药性的产生3、亲油特性，渗透皮肤后，很容易的高浓度的聚集在发病部位毛囊皮脂腺，48小时内起效。非极性的亲油基团过氧苯甲酰（班赛）1、苯甲酸的衍生物，氧化剂：释放出新生氧，从而氧化细胞原生质7071班赛治疗痤疮的三重机制毛囊皮脂腺导管角化皮脂分泌过度粉刺痤疮炎性皮损痤疮丙酸杆菌繁殖1.溶解角质2.杀菌3.减少游离脂肪酸及致炎因子而减少炎症SanjayKR.AcneVulgarisTreatment:TheCurrentScenario.IndianJDermatol.2011.56(1):7–137133班赛治疗痤疮的三重机制毛囊皮脂腺导管角化皮脂分泌过度粉72具亲脂性可渗入毛囊皮脂腺分解成苯甲酸和新生态氧，破坏痤疮杆菌群生物膜*破坏细胞膜，直接杀灭痤疮丙酸杆菌,不易产生耐药TanghettiEA,PoppKF.ACurrentReview

ofTopicalBenzoyl

Peroxide:New

Perspectives

onFormulation

andUtilization.DermatolClin.2009Jan:27(1):17-24BurkhartCN,BurkhartCG..Microbiology’sprincipleofbiofilmsasamajorfactorinthepathogenesisofacnevulgarisInternationalJournalofDermatology.2003,42:925–927.郭宁如,吴绍熙.寻常痤疮与生物膜.国外医学皮肤性病学分册.2005.31(3):169-170.班赛独特的杀菌机制痤疮丙酸杆菌菌群生物膜形成物理性屏障，导致抗生素治疗疗效下降且疗程增长；过氧苯甲酰可破坏菌群生物膜，直接杀菌。7234具亲脂性分解成苯甲酸和新生态氧，破坏细胞膜，直接杀灭痤疮73Log10菌落形成单位/cm2

48小时（两天）起痤疮丙酸杆菌数量显著减少表皮丙酸杆菌Log10菌落形成单位/cm2

毛囊丙酸杆菌较基线**P<