农药代谢原理-课件

第一章

绪论一、农药研究的意义1.农药的重要性2.我国农药工业的现状二、农药与环境三、农药的基本概念四、农药的分类五、农药的毒性与安全性评价六、农药登记七、农药发展、回顾与未来展望八、新农药创制研究与农药分子设计

2011年度《农药化学》第一章

绪论一、农药研究的意义2011年度《农1农药、生物农药、化学农药、农药分类

急性毒性、LD50、经口LD50、经皮LD50

慢性毒性、农药残留、农药三证

学习要点基本概念农药、生物农药、化学农药、农药分类学习要点基本概念2

我国新农药创制研究的总体目标要使中国在成为世界上继美、日、德、法、英、瑞士之后第七个有独立创制新农药能力的国家，在这一世界重大科技领域占有一席之地，实现我国在此领域的跨越式发展。使中国成为世界上第七个有独立创制新农药能力的国家是我国化学工作者、农药学专业研究人员的历史使命。目前绝大多数第二世界和全部第三世界国家都不能开展这类新农药创制研究投资大、周期长、风险高的战略性科技项目我国新农药创制研究的总体目标要使中国在成为世界上继美、日、3二,新农药创制研究特点

1.研究环节多1).基础理论研究----分子设计、合成、2).活性结构发现----筛选、结构优化、活性确定、3).开发阶段-----田间试验、药效推广、化工过程开发安全评价、环境评价、登记注册等，二,新农药创制研究特点14

新农药创制研究特点

2,涉及学科多、知识面广多学科集成：化学、生物、环境毒理学、农学、计算机、分子生物学、生态学、化工,环保学、等农药研究领域：（1）新药设计与开发（新药创制）（2）农药合成（工艺研究）（3）农药的剂型加工和使用方法（4）农药分析和残留研究（5）生物活性测定和药效实验（6）农药毒性和毒理学（7）农药环境毒理学新农药创制研究特点农药研究领域：（1）新5候选物先导结构化合物筛选新农药1-2亿美元，10年药效验证毒性-代谢-残留田间试验化合物1/80000农药研究周期及特点由于对环境的安全性已提到新农药创制最优先考虑的地位，国外农药大公司创制一个新农药需投入上亿美元，耗用8-10年时间，并且新筛选化合物的命中率不断降低：3,投资大、周期長、风险高候选物先导结构化合物筛选新农药1-2亿美元，10年药效验证6农药是一类具有特定生物活性功能的化学物质，它兼有化学和生物学的两重属性。新农药分子设计的基本思路必然要以化学和生物学相结合的知识体系为基础从化学的角度要考虑化合物分子结构的合理性和合成的可能性，预测其理化性质等等。从生物学的角度要考虑化合物对假定靶标可能产生的生物活性，预测其生物效应等等。新农药分子设计的基本思路农药是一类具有特定生物活性功能的化学物质，它兼有化学和生物学7

大量事实表明，农药新先导结构(先导化合物)及作用靶标的发现是创新化学农药的源头

三，如何开展新农药创制研究？------发现先导化合物的方法及研究策略

大量事实表明，农药新先导结构(先导化合物)8农药新先导结构的发现是创新化学农药的源头农药新先导结构的发现是创新化学农药的源头9生物合理分子设计研究策略其一,基于靶标蛋白质结构的农药活性分子合理设计。

但目前与作物保护相关的已知三维结构与功能信息的靶标蛋白质是太少了。因而在大多数情况下，都不可能在蛋白质的三维结构水平上开展生物合理分子设计，

目前主要从以下二个层次开展农药活性分子的生物合理的设计：其二，基于酶或受体的功能与生化反应研究的干扰剂的设计与开发。其三，基于代谢机理研究的前体农药或先导体的设计与开发。生物合理分子设计研究策略其一,基于靶标蛋白质结构的农药活性10化学家对新农药创制研究的贡献主要在于：

农药新先导结构的设计、合成、研究与发现

（研究生课题研究的重要内容）核心：如何设计和发现具有农药活性的先导化合物化学家对新农药创制研究的贡献主要在于：11如何设计和发现先导化合物？2，发现先导化合物的方法

发现先导化合物的方法可归纳为以下几种：（1）随机合成筛选。

（2）类同合成法。

（3）天然活性物质模拟法。

（4）生物合理设计法。如何设计和发现先导化合物？2，发现先导化合物的方法12随机合成先导化合物结构

商品化品种随机合成先导化合物结构13类同合成法me-too分子设计的研究策略一变换取代基和亚结构:

保留原有化合物的基本化学骨架，通过改变其中的取代基或亚结构来设计合成系列衍生物。通过这种方法获得的化合物的作用方式和生物活性与原有化合物基本类似。类同合成法me-too保留原有化合物的14分子设计的研究策略---采用亚结构连接法通过将两种或更多的已知有效结构单元进行连接来获得结构新型的化合物由此所获得的新化合物往往可能会具有意想不到的生物活性。类同合成法分子设计的研究策略---采用亚结构连接法通过将两种或更多的已15其一，从有机体分离新化合物、直接对其进行生物测定分离、鉴定结构。已成为用于增进发现新化合物的策略。

例如：

微生物代谢物Cornexistin从加拿大鹿类中生的菌类收集一种天冬氨酸转氨酶抑制剂。

天然活性物质模拟法其一，从有机体分离新化合物、直接对其进行生物测定分离、16以天然源物质为先导物进行“仿生”合成先导化合物（天然化合物）

开发品种（合成化合物）以天然源物质为先导物进行“仿生”合成先导17

对天然产物的原型化合物进行结构修饰，以期获得性能更优异的活性化合物先导化合物（天然化合物）

开发品种（合成化合物）以天然源物质为先导物进行“仿生”合成先导化合物（天然化合物）18通过天然产物的次级化合物来发现新的活性物质通过天然产物的次级化合物来发现新的活性物质19先导体结构的改变---导致活性显著的改变先导体结构的改变---导致活性显著的改变20我国新农药创制体系的初步建立

NationalPesticideEngineeringResearchCenter

沈阳化工研究院南开大学

NationalPesticideDiscoverySouthCenter

上海

（上海市农药研究所

）

江苏（江苏农药研究所

.）

湖南（湖南化工研究院

）

浙江（浙江化工研究院

）我国新农药创制体系的初步建立NationalPest21MoleculardesignChemicalsynthesisBio-testStructureanalysisMoleculardesignChemicalsynth22Greenhouse

forPesticideBio-screeningResearchInSYRICIGreenhouseforPesticideBio-s23农药代谢原理-课件24PesticidesafetyevaluationfacilitiesPesticidesafetyevaluationfa25ProcessresearchandindustrializationProcessresearchandindustria26PesticideInnovationinChinaPesticidediscoveryfacilitiesandresearchsystemhavebeenestablishedinChina:SynthesisAnalysis（NMR,UV,MS-HLPC,EA）Screening（Laboratory,greenhouseandfield）Safetyevaluation（toxicityandeco-toxicity）ProcessresearchandpilotplantRegistrationandmarketdevelopmentPesticideInnovationinChinaP27PesticideInnovationinChinaDuringtheperiodofthenational10thfive-yearplan,21newpesticideshavebeendevelopedandgottemporaryregistrationfromICAMA.Theyare:5Insecticides,9Fungicides,5Herbicides,and2PGR’s.Chinahasstartedinnovatingnewpesticideswithindependentintellectualproperty.PesticideInnovationinChinaD28从我国近几年介绍的约近30个创制品种来看，有20余个为me-too形式的创制，也就是在国外专利上打擦边球；另外有几个为“随机”筛选而得，主要为生物农药及个别化学农药。故而目前我国创制农药的水平不高，还很难在药效、结构、机理上冲破国外的现有品种结构。导致此情况的缘由之一是由于我国在农药创制中缺乏对“机理”等方面的研究，往往就纯品种而品种地研究，这样就缺少很好的理论指导。

我国的农药创制品种及特点我国的农药创制品种及特点29第二章农药的代谢与选择性原理1、农药的代谢原理2、杀虫剂的选择性原理3、杀菌剂的选择性原理4、除草剂的选择性原理第二章1、农药的代谢原理30农药代谢：是指农药在生物体内由酶催化或其他物质的作用而发生的化学反应。两个过程：（1）初级代谢：农药进入生物体内后，在代谢酶的作用下发生氧化、水解、还原等酶促反应，生成强极性的最终产物的过程。（2）次级代谢：农药的初级代谢产物通过与生物体内的一些内源性物质进行轭合形成水溶性的最终代谢产物的过程。1、农药的代谢原理农药代谢：是指农药在生物体内由酶催化或其他物质的作用而发生的31初级代谢氧化、水解、还原1、氧化反应：多功能氧化酶（MixedFunctionOxidase,MFO）底物多样性，可以催化多种类型的氧化反应初级代谢氧化、水解、还原1、氧化反应：321、氧化反应：（1）羟基化反应：烷基的羟基化：1、氧化反应：（1）羟基化反应：33芳基的羟基化杂环的羟基化芳基的羟基化杂环的羟基化34（2）脱烷基反应氧烷基（OR）、硫烷基（SR）、氮烷基（NR）（2）脱烷基反应氧烷基（OR）、硫烷基（SR）、氮烷基（NR35（2）脱烷基反应氧烷基（OR）、硫烷基（SR）、氮烷基（NR）增毒代谢杀虫脒（2）脱烷基反应氧烷基（OR）、硫烷基（SR）、氮烷基（NR36（3）硫氧化及酯氧化增毒代谢

（3）硫氧化及酯氧化增毒代谢37（4）环氧化反应增毒代谢艾氏剂狄氏剂环戊二烯类杀虫剂的增毒代谢（4）环氧化反应增毒代谢艾氏剂狄氏剂环戊二烯类杀虫剂的382、水解反应O-烷基水解酶磷酸二酯水解酶敌敌畏的水解代谢过程O-烷基水解酶敌敌畏磷酸二酯水解酶2、水解反应O-烷基水解酶磷酸二酯水解酶敌敌畏的水解代谢过程392、水解反应乐果的解毒代谢过程：羧基酰胺水解酶，主要催化硫代磷酸酯的水解氧化乐果久效磷乐果羧基酰胺水解酶2、水解反应乐果的解毒代谢过程：羧基酰胺水解酶，主要催化硫代40马拉硫磷羧酸酯酶羧酸酯酶马拉硫磷羧酸酯酶羧酸酯酶41溴氰菊酯羧酸酯酶羧酸酯酶溴氰菊酯羧酸酯酶羧酸酯酶423、还原代谢含有硝基的农药分子被还原成胺类化合物氟乐灵的代谢解毒反应硝基还原酶硝基还原酶3、还原代谢含有硝基的农药分子被还原成胺类化合物氟乐灵的代谢43代谢对硫磷多功能氧化酶硝基还原酶代谢对硫磷多功能氧化酶硝基还原酶44请解释下列基本概念：1,何为农药代谢？农药代谢的两个过程?2,农药初级代谢的反应类型？3,农药代谢的氧化反应包括哪些反应？4,举例说明哪些反应为增毒代谢？哪些反应为解毒代谢？请解释下列基本概念：1,何为农药代谢？农药代谢的两个过程?451,何为农药代谢？农药代谢的两个过程?是指农药在生物体内由酶催化或其他物质的作用而发生的化学反应。两个过程:初级代谢,次级代谢2,农药初级代谢的反应类型？氧化反应、水解反应、还原代谢、1,何为农药代谢？农药代谢的两个过程?2,农药初级代谢的463,农药代谢的氧化反应包括哪些反应？羟基化反应、脱烷基反应、硫氧化及酯氧化、环氧化反应。4,请列举哪些反应为增毒代谢？哪些反应为解毒代谢？环戊二烯类杀虫剂的增毒代谢，乐果的解毒代谢过程：羧基酰胺水解酶3,农药代谢的氧化反应包括哪些反应？4,请列举哪些反应为472、杀虫剂的选择性原理农药选择性是指在使用农药时能够在靶标生物和非靶标生物之间选择性地杀死或抑制靶标生物,而对非靶标生物不产生伤害或影响极小。1、杀虫剂在脊椎动物与昆虫之间的选择性脊椎动物选择性比值（VetebrateSelectivityRatio,VSR）：VSR=大鼠LD50（经口）/家蝇LD50（点滴）使用VSR时要注意：（1）慢性毒性问题（2）相对值与绝对值的问题

VSR与选择性、VSR相等的化合物2、杀虫剂的选择性原理农药选择性是指在使用农药时能够在靶标生48选择性机理：（1）穿透作用的差异（2）非靶标部位结合的差异（3）代谢的差异（4）靶标敏感性差异（5）专一性靶标杀虫药剂作用动态过程图解选择性机理：（1）穿透作用的差异杀虫药剂作用动态过程图解49杀虫剂在害虫和温血动物（人体）之间的选择性生理选择：代谢的差异、靶标敏感性的差异

研究结果表明，某些有机磷杀虫剂之所以具有高效低毒的特点是由于这些药剂在昆虫体内与温血动物体内的转变不同所致。

有机磷杀虫剂马拉硫磷具有高效低毒的特点。请说明高效低毒的含义？杀虫剂在害虫和温血动物（人体）之间的选择性生理选择：研50为什么马拉硫磷会具有高效低毒的特点？是由于马拉硫磷在昆虫体内与温血动物体内的转变不同所致。

请比较马拉硫磷在昆虫体内与温血动物体内代谢的差异以及所产生的效果？更毒无毒无毒马拉硫磷进入昆虫体内被激活增毒，而在温血动物体内被水解解毒。所以是对哺乳动物低毒的杀虫剂。为什么马拉硫磷会具有高效低毒的特点？是由于马拉硫磷在昆虫体51杀虫剂在害虫和天敌昆虫之间的选择性（1）生理选择：代谢的差异、靶标敏感性的差异（2）生态选择性：施药剂量的控制施药时间的差异剂型及施药方法的控制施药面的控制如何理解通过以上具体措施来产生选择性？杀虫剂在害虫和天敌昆虫之间的选择性（1）生理选择：如何理解通523、杀菌剂的选择性原理

杀菌剂的选择性作用主要是杀菌剂在病菌和作物（植物）之间的选择性以及杀菌剂在不同菌之间（包括病菌和有益微生物之间）的选择性作用。（1）杀菌剂在病菌和植物之间的选择性作用病菌与植物之间作用靶标的有无:如：多氧霉素主要干扰病菌细胞壁几丁质的合成，而植物细胞壁不含几丁质。靶标的敏感性差异:注意使用剂量也是产生选择性而避免杀菌剂药害的重要途径。0.02%CuSO4和0.04%CuSO43、杀菌剂的选择性原理杀菌剂的选择性作用主要是53（2）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用A:病菌体内药剂接受点或药剂作用系统的不同。例如:杀菌剂萎锈灵可以选择性的防治担子菌，而对子囊菌或霜霉菌无效。原因：杀菌剂萎锈灵对担子菌有专一性毒性，是由于萎锈灵需先与QPs蛋白质结合,作用于线粒体呼吸链上复合体II的电子传递而产生防效作用。而子囊菌或霜霉菌中由于其复合体II缺乏QPs结构的蛋白质，因而对该药不敏感。B:药剂吸收量的不同或药剂在细胞内累积量的不同。（2）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用54（2）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用C：药剂作用系统或作用位点在不同菌体中对生命力影响程度的不同。例如：杀菌剂敌枯唑只能选择性的防治在生物合成中需利用烟酰胺的病菌.这是由于敌枯唑产生杀菌作用是由于在辅酶I合成过程中干扰烟酰胺的利用。

讨论：十字花科蔬菜软腐病菌在生物合成中除了利用烟酰胺外还可以利用烟酸，通过其他途径合成辅酶I，烟草野火病菌不利用烟酰胺，也不利用烟酸。

能否选择杀菌剂敌枯唑来防治十字花科蔬菜软腐病菌和烟草野火病菌？（2）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用讨论：十字花科蔬55

答案：杀菌剂敌枯唑只能选择性的防治在生物合成中需利用烟酰胺的病菌.而十字花科蔬菜软腐病菌在生物合成中除了利用烟酰胺外还可以利用烟酸，通过其他途径合成辅酶I，即使敌枯唑干扰了烟酰胺的利用。但该软腐病菌还可通过其他途径合成辅酶I，因此杀菌剂敌枯唑不能有效的防治十字花科蔬菜软腐病菌。烟草野火病菌根本不利用烟酰胺，也不利用烟酸。因此敌枯唑不能用于防治烟草野火病菌。这说明敌枯唑对不同菌的选择性是依赖于不同菌利用烟酰胺的程度不同的机制。答案：564、除草剂的选择性原理（1）位差选择性（2）时差选择性（3）生理与形态选择性（4）生物化学选择性选择性是除草剂必须具备的性能之一，为什么？可以用哪些途径或方法使除草剂具有选择性？4、除草剂的选择性原理（1）位差选择性选择性是除草剂必须具备57（1）位差选择性利用作物和杂草在土壤中或空间位置的差异而获得的选择性，包括土壤位差选择和空间位差选择。土壤位差选择：是利用作物和杂草的种子或根系在土壤中分布的位置差异，施用除草剂后使杂草种子或根系接触药剂，而作物种子或根系避开药剂，从而达到杀死杂草、保护作物的目的。为此，常采用两种施药方式：

A：播后苗前土壤处理法：在作物播种后出苗前施药，利用除草剂仅吸附在表土层（1~2cm）而不向深层淋溶的特点，杀死或抑制表土层中能够萌发的杂草种子，作物种子因为有覆土层保护，可以正常萌发生长。（1）位差选择性利用作物和杂草在土壤中或空间位58B：深根作物生育期土壤处理法。

利用作物和杂草根系在土壤层中分布的差异，杀死表层浅根性杂草，由于作物根系分布在毒土层以下，故深根作物不会受害。B：深根作物生育期土壤处理法。59空间位差选择：在果园、橡胶园等地，作物和杂草有较大的生长高度差异，故可以采用定向喷雾，使一些不具生理选择性的除草剂药液不能接触到作物或只和作物非要害部位接触。定向喷雾保护性喷雾空间位差选择：定向喷雾保护性喷雾60（2）时差选择性

利用作物和杂草生长的时间差异而获得的选择性。例如，用百草枯或草甘膦于作物播种前或插秧前作茎叶处理，可以杀死已经萌发出苗的杂草，由于这些除草剂在土壤中迅速钝化，因而可以安全地播种或移栽。（3）生理与形态选择性…非主要因素利用杂草和作物外部形态差异可以部分地获得选择性。单子叶植物和双子叶植物外部形态结构差异很大：单子叶植物叶片竖立、狭小，叶片角质层、蜡质层较厚，因而受药面积小，药液难于附着、沉积，顶芽被重重叶鞘包裹，并不直接受药剂；双子叶植物叶片平伏，面积大，叶片角质层、蜡质层较薄，受药面积大，药液易于沉积，而且顶芽裸露，容易直接受药。

施药点单子叶作物双子叶作物药剂分布（2）时差选择性（3）生理与形态选择性…非主要因素施药点单61吸收和输导的差异：不同植物的根、茎、叶对除草剂的吸收能力不同。如果除草剂易被植物吸收与输导，则植物常表现较敏感。

如：黄瓜由于易从根部吸收药剂，故表现敏感；而南瓜难于从根部吸收药剂，故表现耐药性。黄瓜接穗黄瓜砧木黄瓜接穗南瓜砧木黄瓜南瓜接穗南瓜砧木南瓜接穗黄瓜砧木南瓜黄瓜与南瓜嫁接对豆科威的敏感性示意图吸收和输导的差异：不同植物的根、茎、叶对除草剂的吸收能力不同62（4）生物化学选择性利用除草剂在植物体内的生物化学反应的差异所产生的选择性A：除草剂在植物体内活化反应的差异所产生的选择性

这类除草剂本身对植物并无毒害或毒害较小，但在植物体内经过代谢而转化成有毒物质。因此这类除草剂的毒性强弱主要取决于植物转变药剂的能力。转变能力强的植物将被杀死，而转变能力弱的植物则得以生存。ß-氧化酶1无活性2活性大豆、芹菜与苜蓿中的ß-氧化酶含量低，故安全；杂草荀麻、藜、蓟等中的ß-氧化酶含量高，故被杀死根据化合物1代谢反应的特点，如采用化合物1作为除草剂时，应如何利用其特点使之具有选择性？（4）生物化学选择性利用除草剂在植物体内的生物化学反应的差异63N-脱烷基化N-脱烷基化可乐津草达津西玛津如：可乐津本身不具备除草活性，但经植物所含N-脱烷基酶系的作用，则发生脱烷基化反应生成草达津，进而转化成杀草活性强的西玛津。棉花、茄科作物、草莓、胡萝卜等N-脱烷基酶系含量低，故安全；而多种杂草的N-脱烷基酶系含量高，故被杀死根据可乐津代谢反应的特点，如采用可乐津作为除草剂时，应如何利用其特点使之具有选择性？N-脱烷基酶系N-脱烷基酶系杀草活性强不具备除草活性指出此反应的代谢反应类型？N-脱烷基化N-脱烷基化可乐津草达津西玛津如：可乐津本身不具64B：除草剂在植物体内的钝化反应的差异所产生的选择性这类除草剂本身虽然对植物有毒害，但在植物体内经过酶或其他物质的代谢而转化成无毒物质而失去活性。因此这类除草剂的毒性强弱主要取决于植物体内解毒物质含量的差别。解毒酶含量低的植物将被杀死，而解毒酶含量高的植物则得以生存。酰胺水解酶1,敌稗可用于水稻田防除稗草,请说明为什么？2,有机磷及氨基甲酸酯类杀虫剂可以抑制酰胺水解酶的活性，故不能与敌稗混用。请说明为什么？敌稗无除草活性指出此反应的代谢反应类型？B：除草剂在植物体内的钝化反应的差异所产生的选择性这类除草剂65B：除草剂在植物体内的钝化反应的差异所产生的选择性这类除草剂本身虽然对植物有毒害，但在植物体内经过酶或其他物质的代谢而转化成无毒物质而失去活性。因此这类除草剂的毒性强弱主要取决于植物体内解毒物质含量的差别。解毒酶含量低的植物将被杀死，而解毒酶含量高的植物则得以生存。丁布（玉米酮）玉米、高粱等作物体内丁布含量丰富，故可以应用西玛津防除杂草。西玛津丁布：（2，4-二羟）甲氧基-1，4-苯并亚嗪-3-酮无除草活性采用西玛津作为除草剂时，应注意什么问题？B：除草剂在植物体内的钝化反应的差异所产生的选择性这类除草剂66蔬菜地常用的除草剂氟乐灵可以安全地用于胡萝卜地除草，这是因为胡萝卜体内容易发生N-脱烷基化反应，而许多杂草体内难以发生此类反应。N-脱烷基化反应氟乐灵除草剂氟乐灵的代谢反应无除草活性采用氟乐灵作为除草剂时，可以安全地用于胡萝卜地除草,

为什么？指出此反应的代谢反应类型？N-脱烷基化反应是解毒代谢?蔬菜地常用的除草剂氟乐灵可以安全地用于胡萝卜地除草，这是因为67增毒代谢杀虫脒N-脱烷基化反应N-脱烷基化反应是解毒代谢?是增毒代谢?可乐津西玛津不具备除草活性除草活性增毒代谢杀虫脒N-脱烷基化反应N-脱烷基化反应是解毒代谢?68农药代谢初级代谢次级代谢初级代谢类型:氧化、水解、还原农药选择性杀虫剂的选择性原理杀菌剂的选择性原理除草剂的选择性原理学习要点基本概念农药代谢初级代谢次级代谢学习要点基本概念69为什么杀虫剂马拉硫磷具有高效低毒的特点？杀虫剂马拉硫磷具有选择性,马拉硫磷在昆虫体内转变为更毒代谢产物,温血动物体内的转变为无毒代谢产物说明杀虫剂马拉硫磷选择性原理?马拉硫磷具有生理选择性,具有在害虫和温血动物（人体）之间代谢的差异.为什么杀虫剂马拉硫磷具有高效低毒的特点？杀虫剂马拉硫磷具有70第一章

绪论一、农药研究的意义1.农药的重要性2.我国农药工业的现状二、农药与环境三、农药的基本概念四、农药的分类五、农药的毒性与安全性评价六、农药登记七、农药发展、回顾与未来展望八、新农药创制研究与农药分子设计

2011年度《农药化学》第一章

绪论一、农药研究的意义2011年度《农71农药、生物农药、化学农药、农药分类

急性毒性、LD50、经口LD50、经皮LD50

慢性毒性、农药残留、农药三证

学习要点基本概念农药、生物农药、化学农药、农药分类学习要点基本概念72

我国新农药创制研究的总体目标要使中国在成为世界上继美、日、德、法、英、瑞士之后第七个有独立创制新农药能力的国家，在这一世界重大科技领域占有一席之地，实现我国在此领域的跨越式发展。使中国成为世界上第七个有独立创制新农药能力的国家是我国化学工作者、农药学专业研究人员的历史使命。目前绝大多数第二世界和全部第三世界国家都不能开展这类新农药创制研究投资大、周期长、风险高的战略性科技项目我国新农药创制研究的总体目标要使中国在成为世界上继美、日、73二,新农药创制研究特点

1.研究环节多1).基础理论研究----分子设计、合成、2).活性结构发现----筛选、结构优化、活性确定、3).开发阶段-----田间试验、药效推广、化工过程开发安全评价、环境评价、登记注册等，二,新农药创制研究特点174

新农药创制研究特点

2,涉及学科多、知识面广多学科集成：化学、生物、环境毒理学、农学、计算机、分子生物学、生态学、化工,环保学、等农药研究领域：（1）新药设计与开发（新药创制）（2）农药合成（工艺研究）（3）农药的剂型加工和使用方法（4）农药分析和残留研究（5）生物活性测定和药效实验（6）农药毒性和毒理学（7）农药环境毒理学新农药创制研究特点农药研究领域：（1）新75候选物先导结构化合物筛选新农药1-2亿美元，10年药效验证毒性-代谢-残留田间试验化合物1/80000农药研究周期及特点由于对环境的安全性已提到新农药创制最优先考虑的地位，国外农药大公司创制一个新农药需投入上亿美元，耗用8-10年时间，并且新筛选化合物的命中率不断降低：3,投资大、周期長、风险高候选物先导结构化合物筛选新农药1-2亿美元，10年药效验证76农药是一类具有特定生物活性功能的化学物质，它兼有化学和生物学的两重属性。新农药分子设计的基本思路必然要以化学和生物学相结合的知识体系为基础从化学的角度要考虑化合物分子结构的合理性和合成的可能性，预测其理化性质等等。从生物学的角度要考虑化合物对假定靶标可能产生的生物活性，预测其生物效应等等。新农药分子设计的基本思路农药是一类具有特定生物活性功能的化学物质，它兼有化学和生物学77

大量事实表明，农药新先导结构(先导化合物)及作用靶标的发现是创新化学农药的源头

三，如何开展新农药创制研究？------发现先导化合物的方法及研究策略

大量事实表明，农药新先导结构(先导化合物)78农药新先导结构的发现是创新化学农药的源头农药新先导结构的发现是创新化学农药的源头79生物合理分子设计研究策略其一,基于靶标蛋白质结构的农药活性分子合理设计。

但目前与作物保护相关的已知三维结构与功能信息的靶标蛋白质是太少了。因而在大多数情况下，都不可能在蛋白质的三维结构水平上开展生物合理分子设计，

目前主要从以下二个层次开展农药活性分子的生物合理的设计：其二，基于酶或受体的功能与生化反应研究的干扰剂的设计与开发。其三，基于代谢机理研究的前体农药或先导体的设计与开发。生物合理分子设计研究策略其一,基于靶标蛋白质结构的农药活性80化学家对新农药创制研究的贡献主要在于：

农药新先导结构的设计、合成、研究与发现

（研究生课题研究的重要内容）核心：如何设计和发现具有农药活性的先导化合物化学家对新农药创制研究的贡献主要在于：81如何设计和发现先导化合物？2，发现先导化合物的方法

发现先导化合物的方法可归纳为以下几种：（1）随机合成筛选。

（2）类同合成法。

（3）天然活性物质模拟法。

（4）生物合理设计法。如何设计和发现先导化合物？2，发现先导化合物的方法82随机合成先导化合物结构

商品化品种随机合成先导化合物结构83类同合成法me-too分子设计的研究策略一变换取代基和亚结构:

保留原有化合物的基本化学骨架，通过改变其中的取代基或亚结构来设计合成系列衍生物。通过这种方法获得的化合物的作用方式和生物活性与原有化合物基本类似。类同合成法me-too保留原有化合物的84分子设计的研究策略---采用亚结构连接法通过将两种或更多的已知有效结构单元进行连接来获得结构新型的化合物由此所获得的新化合物往往可能会具有意想不到的生物活性。类同合成法分子设计的研究策略---采用亚结构连接法通过将两种或更多的已85其一，从有机体分离新化合物、直接对其进行生物测定分离、鉴定结构。已成为用于增进发现新化合物的策略。

例如：

微生物代谢物Cornexistin从加拿大鹿类中生的菌类收集一种天冬氨酸转氨酶抑制剂。

天然活性物质模拟法其一，从有机体分离新化合物、直接对其进行生物测定分离、86以天然源物质为先导物进行“仿生”合成先导化合物（天然化合物）

开发品种（合成化合物）以天然源物质为先导物进行“仿生”合成先导87

对天然产物的原型化合物进行结构修饰，以期获得性能更优异的活性化合物先导化合物（天然化合物）

开发品种（合成化合物）以天然源物质为先导物进行“仿生”合成先导化合物（天然化合物）88通过天然产物的次级化合物来发现新的活性物质通过天然产物的次级化合物来发现新的活性物质89先导体结构的改变---导致活性显著的改变先导体结构的改变---导致活性显著的改变90我国新农药创制体系的初步建立

NationalPesticideEngineeringResearchCenter

沈阳化工研究院南开大学

NationalPesticideDiscoverySouthCenter

上海

（上海市农药研究所

）

江苏（江苏农药研究所

.）

湖南（湖南化工研究院

）

浙江（浙江化工研究院

）我国新农药创制体系的初步建立NationalPest91MoleculardesignChemicalsynthesisBio-testStructureanalysisMoleculardesignChemicalsynth92Greenhouse

forPesticideBio-screeningResearchInSYRICIGreenhouseforPesticideBio-s93农药代谢原理-课件94PesticidesafetyevaluationfacilitiesPesticidesafetyevaluationfa95ProcessresearchandindustrializationProcessresearchandindustria96PesticideInnovationinChinaPesticidediscoveryfacilitiesandresearchsystemhavebeenestablishedinChina:SynthesisAnalysis（NMR,UV,MS-HLPC,EA）Screening（Laboratory,greenhouseandfield）Safetyevaluation（toxicityandeco-toxicity）ProcessresearchandpilotplantRegistrationandmarketdevelopmentPesticideInnovationinChinaP97PesticideInnovationinChinaDuringtheperiodofthenational10thfive-yearplan,21newpesticideshavebeendevelopedandgottemporaryregistrationfromICAMA.Theyare:5Insecticides,9Fungicides,5Herbicides,and2PGR’s.Chinahasstartedinnovatingnewpesticideswithindependentintellectualproperty.PesticideInnovationinChinaD98从我国近几年介绍的约近30个创制品种来看，有20余个为me-too形式的创制，也就是在国外专利上打擦边球；另外有几个为“随机”筛选而得，主要为生物农药及个别化学农药。故而目前我国创制农药的水平不高，还很难在药效、结构、机理上冲破国外的现有品种结构。导致此情况的缘由之一是由于我国在农药创制中缺乏对“机理”等方面的研究，往往就纯品种而品种地研究，这样就缺少很好的理论指导。

我国的农药创制品种及特点我国的农药创制品种及特点99第二章农药的代谢与选择性原理1、农药的代谢原理2、杀虫剂的选择性原理3、杀菌剂的选择性原理4、除草剂的选择性原理第二章1、农药的代谢原理100农药代谢：是指农药在生物体内由酶催化或其他物质的作用而发生的化学反应。两个过程：（1）初级代谢：农药进入生物体内后，在代谢酶的作用下发生氧化、水解、还原等酶促反应，生成强极性的最终产物的过程。（2）次级代谢：农药的初级代谢产物通过与生物体内的一些内源性物质进行轭合形成水溶性的最终代谢产物的过程。1、农药的代谢原理农药代谢：是指农药在生物体内由酶催化或其他物质的作用而发生的101初级代谢氧化、水解、还原1、氧化反应：多功能氧化酶（MixedFunctionOxidase,MFO）底物多样性，可以催化多种类型的氧化反应初级代谢氧化、水解、还原1、氧化反应：1021、氧化反应：（1）羟基化反应：烷基的羟基化：1、氧化反应：（1）羟基化反应：103芳基的羟基化杂环的羟基化芳基的羟基化杂环的羟基化104（2）脱烷基反应氧烷基（OR）、硫烷基（SR）、氮烷基（NR）（2）脱烷基反应氧烷基（OR）、硫烷基（SR）、氮烷基（NR105（2）脱烷基反应氧烷基（OR）、硫烷基（SR）、氮烷基（NR）增毒代谢杀虫脒（2）脱烷基反应氧烷基（OR）、硫烷基（SR）、氮烷基（NR106（3）硫氧化及酯氧化增毒代谢

（3）硫氧化及酯氧化增毒代谢107（4）环氧化反应增毒代谢艾氏剂狄氏剂环戊二烯类杀虫剂的增毒代谢（4）环氧化反应增毒代谢艾氏剂狄氏剂环戊二烯类杀虫剂的1082、水解反应O-烷基水解酶磷酸二酯水解酶敌敌畏的水解代谢过程O-烷基水解酶敌敌畏磷酸二酯水解酶2、水解反应O-烷基水解酶磷酸二酯水解酶敌敌畏的水解代谢过程1092、水解反应乐果的解毒代谢过程：羧基酰胺水解酶，主要催化硫代磷酸酯的水解氧化乐果久效磷乐果羧基酰胺水解酶2、水解反应乐果的解毒代谢过程：羧基酰胺水解酶，主要催化硫代110马拉硫磷羧酸酯酶羧酸酯酶马拉硫磷羧酸酯酶羧酸酯酶111溴氰菊酯羧酸酯酶羧酸酯酶溴氰菊酯羧酸酯酶羧酸酯酶1123、还原代谢含有硝基的农药分子被还原成胺类化合物氟乐灵的代谢解毒反应硝基还原酶硝基还原酶3、还原代谢含有硝基的农药分子被还原成胺类化合物氟乐灵的代谢113代谢对硫磷多功能氧化酶硝基还原酶代谢对硫磷多功能氧化酶硝基还原酶114请解释下列基本概念：1,何为农药代谢？农药代谢的两个过程?2,农药初级代谢的反应类型？3,农药代谢的氧化反应包括哪些反应？4,举例说明哪些反应为增毒代谢？哪些反应为解毒代谢？请解释下列基本概念：1,何为农药代谢？农药代谢的两个过程?1151,何为农药代谢？农药代谢的两个过程?是指农药在生物体内由酶催化或其他物质的作用而发生的化学反应。两个过程:初级代谢,次级代谢2,农药初级代谢的反应类型？氧化反应、水解反应、还原代谢、1,何为农药代谢？农药代谢的两个过程?2,农药初级代谢的1163,农药代谢的氧化反应包括哪些反应？羟基化反应、脱烷基反应、硫氧化及酯氧化、环氧化反应。4,请列举哪些反应为增毒代谢？哪些反应为解毒代谢？环戊二烯类杀虫剂的增毒代谢，乐果的解毒代谢过程：羧基酰胺水解酶3,农药代谢的氧化反应包括哪些反应？4,请列举哪些反应为1172、杀虫剂的选择性原理农药选择性是指在使用农药时能够在靶标生物和非靶标生物之间选择性地杀死或抑制靶标生物,而对非靶标生物不产生伤害或影响极小。1、杀虫剂在脊椎动物与昆虫之间的选择性脊椎动物选择性比值（VetebrateSelectivityRatio,VSR）：VSR=大鼠LD50（经口）/家蝇LD50（点滴）使用VSR时要注意：（1）慢性毒性问题（2）相对值与绝对值的问题

VSR与选择性、VSR相等的化合物2、杀虫剂的选择性原理农药选择性是指在使用农药时能够在靶标生118选择性机理：（1）穿透作用的差异（2）非靶标部位结合的差异（3）代谢的差异（4）靶标敏感性差异（5）专一性靶标杀虫药剂作用动态过程图解选择性机理：（1）穿透作用的差异杀虫药剂作用动态过程图解119杀虫剂在害虫和温血动物（人体）之间的选择性生理选择：代谢的差异、靶标敏感性的差异

研究结果表明，某些有机磷杀虫剂之所以具有高效低毒的特点是由于这些药剂在昆虫体内与温血动物体内的转变不同所致。

有机磷杀虫剂马拉硫磷具有高效低毒的特点。请说明高效低毒的含义？杀虫剂在害虫和温血动物（人体）之间的选择性生理选择：研120为什么马拉硫磷会具有高效低毒的特点？是由于马拉硫磷在昆虫体内与温血动物体内的转变不同所致。

请比较马拉硫磷在昆虫体内与温血动物体内代谢的差异以及所产生的效果？更毒无毒无毒马拉硫磷进入昆虫体内被激活增毒，而在温血动物体内被水解解毒。所以是对哺乳动物低毒的杀虫剂。为什么马拉硫磷会具有高效低毒的特点？是由于马拉硫磷在昆虫体121杀虫剂在害虫和天敌昆虫之间的选择性（1）生理选择：代谢的差异、靶标敏感性的差异（2）生态选择性：施药剂量的控制施药时间的差异剂型及施药方法的控制施药面的控制如何理解通过以上具体措施来产生选择性？杀虫剂在害虫和天敌昆虫之间的选择性（1）生理选择：如何理解通1223、杀菌剂的选择性原理

杀菌剂的选择性作用主要是杀菌剂在病菌和作物（植物）之间的选择性以及杀菌剂在不同菌之间（包括病菌和有益微生物之间）的选择性作用。（1）杀菌剂在病菌和植物之间的选择性作用病菌与植物之间作用靶标的有无:如：多氧霉素主要干扰病菌细胞壁几丁质的合成，而植物细胞壁不含几丁质。靶标的敏感性差异:注意使用剂量也是产生选择性而避免杀菌剂药害的重要途径。0.02%CuSO4和0.04%CuSO43、杀菌剂的选择性原理杀菌剂的选择性作用主要是123（2）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用A:病菌体内药剂接受点或药剂作用系统的不同。例如:杀菌剂萎锈灵可以选择性的防治担子菌，而对子囊菌或霜霉菌无效。原因：杀菌剂萎锈灵对担子菌有专一性毒性，是由于萎锈灵需先与QPs蛋白质结合,作用于线粒体呼吸链上复合体II的电子传递而产生防效作用。而子囊菌或霜霉菌中由于其复合体II缺乏QPs结构的蛋白质，因而对该药不敏感。B:药剂吸收量的不同或药剂在细胞内累积量的不同。（2）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用124（2）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用C：药剂作用系统或作用位点在不同菌体中对生命力影响程度的不同。例如：杀菌剂敌枯唑只能选择性的防治在生物合成中需利用烟酰胺的病菌.这是由于敌枯唑产生杀菌作用是由于在辅酶I合成过程中干扰烟酰胺的利用。

讨论：十字花科蔬菜软腐病菌在生物合成中除了利用烟酰胺外还可以利用烟酸，通过其他途径合成辅酶I，烟草野火病菌不利用烟酰胺，也不利用烟酸。

能否选择杀菌剂敌枯唑来防治十字花科蔬菜软腐病菌和烟草野火病菌？（2）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用讨论：十字花科蔬125

答案：杀菌剂敌枯唑只能选择性的防治在生物合成中需利用烟酰胺的病菌.而十字花科蔬菜软腐病菌在生物合成中除了利用烟酰胺外还可以利用烟酸，通过其他途径合成辅酶I，即使敌枯唑干扰了烟酰胺的利用。但该软腐病菌还可通过其他途径合成辅酶I，因此杀菌剂敌枯唑不能有效的防治十字花科蔬菜软腐病菌。烟草野火病菌根本不利用烟酰胺，也不利用烟酸。因此敌枯唑不能用于防治烟草野火病菌。这说明敌枯唑对不同菌的选择性是依赖于不同菌利用烟酰胺的程度不同的机制。答案：1264、除草剂的选择性原理（1）位差选择性（2）时差选择性（3）生理与形态选择性（4）生物化学选择性选择性是除草剂必须具备的性能之一，为什么？可以用哪些途径或方法使除草剂具有选择性？4、除草剂的选择性原理（1）位差选择性选择性是除草剂必须具备127（1）位差选择性利用作物和杂草在土壤中或空间位置的差异而获得的选择性，包括土壤位差选择和空间位差选择。土壤位差选择：是利用作物和杂草的种子或根系在土壤中分布的位置差异，施用除草剂后使杂草种子或根系接触药剂，而作物种子或根系避开药剂，从而达到杀死杂草、保护作物的目的。为此，常采用两种施药方式：

A：播后苗前土壤处理法：在作物播种后出苗前施药，利用除草剂仅吸附在表土层（1~2cm）而不向深层淋溶的特点，杀死或抑制表土层中能够萌发的杂草种子，作物种子因为有覆土层保护，可以正常萌发生长。（1）位差选择性利用作物和杂草在土壤中或空间位128B：深根作物生育期土壤处理法。

利用作物和杂草根系在土壤层中分布的差异，杀死表层浅根性杂草，由于作物根系分布在毒土层以下，故深根作物不会受害。B：深根作物生育期土壤处理法。129空间位差选择：在果园、橡胶园等地，作物和杂草有较大的生长高度差异，故可以采用定向喷雾，使一些不具生理选择性的除草剂药液不能接触到作物或只和作物非要害部位接触。定向喷雾保护性喷雾空间位差选择：定向喷雾保护性喷雾130（2）时差选择性

利用作物和杂草生长的时间差异而获得的选择性。例如，用百草枯或草甘膦于作物播种前或插秧前作茎叶处理，可以杀死已经萌发出苗的杂草，由于这些除草剂在土壤中迅速钝化，因而可以安全地播种或移栽。（3）生理与形态选择性