中药敷贴治疗乳腺增生病的临床疗效与安全性,中医外科学论文

中药敷贴治疗乳腺增生病的临床疗效与安全性,中医外科学论文散结止痛膏由重楼、白花蛇舌草、夏枯草、生川乌、生天南星、冰片等组成，具有消肿止痛，软坚散结之成效。用于乳腺囊性增生，乳痛症，男性乳腺增生症。根据国家药品临床试验管理规范〔GCP〕对药物临床的相关要求[1-2],由上海中医药大学附属龙华医院等5家单位，以中医理论为指导，采用多中心、随机、双盲、安心抚慰剂对照的临床研究方式方法，以缓解疼痛为主要目的，评价中药敷贴，治疗具有周期性经前乳痛症的乳腺增生病〔冲任失调证〕的临床疗效及安全性。1研究对象与方式方法1.1研究对象1.1.1诊断标准参照(中药新药临床研究指导原则〕[3]中有关乳腺囊性增生病诊断标准和2002年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过的(乳腺增生病诊断标准〕[4]中有关内容制订。1.1.2纳入标准研究病例来源于2018年10月-2020年3月，上海中医药大学附属龙华医院等5家三级甲等医院门诊患者，符合乳腺增生病诊断标准，具有周期性经前乳痛症；中医辨证为冲任失调型；18~50岁绝经前女性；月经周期基本正常，自愿签署知情同意书者。1.1.3排除标准符合乳腺增生病的诊断标准但不具备周期性乳房疼痛异常感觉和状态；非冲任失调型乳腺增生病患者或辨证属冲任失调型但绝经者，月经周期严重不规则者；合并乳腺部的恶性肿瘤、乳腺炎及其他有手术指征的乳腺疾病患者；合并有严重的原发性疾病，或影响其生存的严重疾病〔如肿瘤或艾滋病〕,或精神或法律上的残疾患者；既往曾行乳房整形手术；卵巢切除者〔全部或部分〕;其他疾病引起的胸前部及胸侧部疼痛；妊娠或哺乳期妇女，或近3个月有怀孕计划者；过敏体质，或已经知道对该药处方组成成分过敏者；近一个月内参加其他临床试验的患者。1.1.4中止试验标准试验经过中出现严重不良反响者；在试验经过中发现所定临床试验方案有重大失误，难以评价试验效应或在施行经过中发生重要偏差，难以评价试验效应。1.2研究设计本研究根据循证医学原则，采取大样本、多中心、随机、双盲、安心抚慰剂对照的试临床验设计方式方法，当受试者符合入组标准进入研究时，将纳入病例采用信封随机方式方法，分为治疗组、对照组两组。借助SAS统计软件PROCPLAN经过语句，给定种子数，确定段长，产生350例受试者所接受处理〔治疗组和对照组〕的随机布置，即列出流水号为001-350所对应的治疗分配〔即随机编码表〕.各中心指定专人负责分发试验药物，根据受试者就诊的先后顺序和试验药物编码按从小到大顺序逐例发药。同时为每个随机号准备一封应急信件，盲底一式两份，密封保存。统计资料前进行一级开盲，打开统计分析揭盲信封；统计结束进行二级开盲，开出试验组和对照组。1.3干涉方案1.3.1试验组用药方案中药敷贴〔1〕研究药物名称：散结止痛膏。药用组成：重楼、白花蛇舌草、夏枯草、生川乌、生天南星、冰片。本品为淡棕色的片状橡胶膏，气香。大小：10cm6cm.成效：消肿止痛，软坚散结。〔2〕研究药物规格。由广州白云山制药股份有限公司白云山何济公制药厂生产，采用统一包装及标签格式。外包装标签内容包括：药物编号、规格、批号、有效期、储存条件、生产企业、及临床研究免费用药字样。在课题承当单位上海中医药大学附属龙华医院负责监督下统一包装、编号和编盲，然后分送到各协作单位。〔3〕研究药物方式方法。部位：一侧乳房一贴，贴于乳房最痛处。贴敷方式方法：揭去隔黏纸，贴于患处。注意粘贴严密。〔4〕研究药物疗程。用药时点：月经干净后开场贴敷，隔日1次，每次6~8h.疗程：1个月经周期为1个疗程，共用2个疗程，月经期不用药。1.3.2对照组用药方案本试验采用安心抚慰剂对照对照组采用外观气味手感等一样的中药模拟外用贴剂进行对照。散结止痛膏模拟剂由广州白云山制药股份有限公司白云山何济公制药厂提供，使外观气味相仿，制成与散结止痛膏同样大小厚薄的橡胶膏。用法同试验药。制品生产严格遵循GMP标准。在课题承当单位上海中医药大学附属龙华医院负责监督下统一包装、编号和编盲，然后分送到各协作单位。1.4疗效与安全性观察1.4.1背景资料观察试验前记录1次，包括人口学资料：年龄、身高、体质量、月经、婚育等；一般临床资料：合并疾病及用药等；一般体检项目：血压、心率、脉搏、呼吸及神经系统检查等。1.4.2观察时点与指标治疗疗程为2个月经周期，共用2个疗程，治疗前后观察安全性指标〔经前7~14d〕;挑选：入组时、第1个月经周期〔经前7~14d〕;治疗期：第1、2个月经周期〔经前7~14d〕;随访期：用药结束后的第1、2、3个月经周期〔经前7~14d〕;访视时间窗：〔末次月经日期+上个或平均月经周期的天数-14〕到〔末次月经日期+上个或平均月经周期的天数-7〕.观察临床异常感觉和状态〔主症、次症、舌脉〕和体征〔肿块大小、质地、触痛〕的改善情况，进行乳腺彩超检查并存图备案〔乳腺肿块大小以触诊测值为准〕.治疗前后进行血、尿常规和心电图、肝功能[谷丙转氨酶〔ALT〕、谷草转氨酶〔AST〕]、肾功能[尿素氮〔BUN〕、肌酐〔Cr〕]等安全性检查，观察可能出现的不良反响。1.5疗效评价标准1.5.1主要疗效指标〔1〕简式的McGill疼痛问卷表〔short-formofMcGillpainquestionnaire,SF-MPQ〕:〔入组时、治疗第1疗程、治疗第2疗程、所有病例随访于停药3个月后，3d,如时逢国家法定长假，可顺延5天〕.由11个感觉类和4个情感类的描绘叙述词构成的疼痛评级指数〔PRI〕,以及现时疼痛强度〔presentpainIntensity,PPI〕和视觉模拟评分法〔VAS〕组成。所有描绘叙述词均用0、1、2、3分别表示无痛、轻度痛、中度痛和重度痛。由此分类求出PRI或总的PRI.〔2〕视觉模拟评分法〔VAS〕:采用美国国家卫生研究院临床研究中心的视觉模拟评分法〔VAS〕.0表示无疼痛，数字越大，表示疼痛强度越大，10表示最严重的疼痛。轻度疼痛：0VAS中度疼痛：4VAS重度疼痛：6VAS10.由患者根据乳房的最痛程度，在下面标尺对应位置画点标注进行天天的疼痛记录。见图1.1.5.2次要疗效指标〔1〕高频彩色多谱勒安心抚慰剂组超乳腺检查。治疗前后各检测1次，如时逢国家法定长假，可顺延5天。治愈：乳房内低回声明显减小到消失，扩张的导管消失，腺体回声为中等强度。显效：局部增厚及构造紊乱的乳腺组织明显改善，1.5cm的结节消失。有效：增厚的乳腺组织有所改善，构造紊乱也有所改善，液性暗区的数目减少，但大于2cm以上的结节只缩小1/2.无效：腺体内异常回声无明显改善。〔2〕雌激素水平检测：治疗前后各检测1次，如时逢国家法定长假，可顺延5天。比拟两组治疗前后血清雌激素水平均值能否有差异。〔3〕中医临床疗效评价指标：参考2002年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过标准。1.5.3试验组计算治疗前后积分改善率标改善率=[〔治疗前总积分-治疗后总积分〕/治疗前总积分]100%1.5.4安心抚慰剂组疗效断定标准治愈：改善率90%;显效：改善率70%~89%;有效：改善率30%~69%;无效：改善率30%.1.6观察指标①基线比拟：基线定义为用药前。描绘叙述基线时，记录基本信息及与疗效密切相关的内容并进行统计分析。②安全性观察：治疗前后检测血常规、尿常规、肝肾功能〔AST,ALT,Cr,BUN〕、心电图。上述指标检测时间定义为治疗前后各检测1次，如时逢国家法定长假，可顺延5d〕.③不良事件与合并用药：对不良事件的发生时间、程度、相关处理措施、持续时间等信息及必要的处理措施等具体记录。所有不良事件都应追踪观察至正常或基本正常。对于合并用药，均应该如实的记入CRF表格中，包括用药时间、指征、剂量和疗程等信息。1.7统计学方式方法1.7.1统计分析方式方法本项研究采用多中心、随机、双盲、安心抚慰剂对照的临床试验，属于优效性设计。两组比照分析，定性资料采用卡方检验，Fisher精到准确概率法，Wilcoxon秩和检验，CMH2检验。定量资料符合正态分布用t检验〔组间进行方差齐性检验，以0.05作为检验水准，方差不齐时选用Satterthwaite方式方法进行校正的t检验〕,不符合正态分布用Wilcoxon秩和检验。假设检验统一使用双侧检验，给出检验统计量及其对应的P值，以P0.05作为有统计学意义，以P0.01作为有高度统计学意义。1.7.2分析人群〔1〕全分析集〔FAS〕:是指所有经随机化分组，至少外用一次研究药品、且具有用药后评价数据的病例。FAS集中疗效相关部分的缺失数据将采用之前最后一次观测数据结转〔LOCF〕的方式方法进行补充。FAS用于主要和次要疗效指标的分析，是本次研究疗效评价的主要数据集。〔2〕符合方案集〔PPS〕:指符合纳入标准并完成治疗方案的病例集合，即符合试验的治疗方案，主要变量能够测定，基线变量没有缺失，没有对试验方案的重大违背。PPS是本次研究疗效评价的次要数据集。〔3〕安全数据集〔SS〕:所有随机化后至少接受一次治疗的受试者、具有用药后安全性评价数据的病例数据，构成本研究的SS.2试验结果的分析2.1一般资料分析2.1.1病例分布情况分析本研究共入组325例〔试验组162例、安心抚慰剂组163例〕,华而不实：安全性分析集〔SS〕325例〔试验组162例、安心抚慰剂组163例〕占入组病例的100.00%.全分析集〔FAS〕325例〔试验组162例、安心抚慰剂组163例〕占入组病例的100.00%.符合方案集〔PPS〕298例〔试验组147例、安心抚慰剂组151例〕占入组病例的91.69%.两组基线情况及人口统计学均平衡可比，见表1.2.2综合疗效分析2.2.1临床异常感觉和状态及体征疗效散结止痛膏外敷能明显缓解乳房的疼痛异常感觉和状态，在改善乳房疼痛方面疗效优于对照组，两组比拟在统计学上差异有显著性〔P0.05〕.在改善患者乳房结节方面，治疗组与对照组相比没有统计学差异〔P0.05〕.〔1〕2次治疗后疗效评价。试验组总有效率为38.89%;安心抚慰剂组总有效率为26.00%.CHISQ检验的P值为0.0182〔0.05〕,组间比拟差异有统计学意义，见表2.〔2〕3次随访后疗效评价。试验组总有效率为43.75%;安心抚慰剂组总有效率为28.67%.CHISQ检验的P值为0.0071〔0.05〕,组间比拟差异有统计学意义，见表3.2.2.2中医证候疗效比拟试验组中医证候改善的总有效率为19.23%,安心抚慰剂组中医证候改善的总有效率18.92%,两组比拟差异无显著性意义〔P0.05〕,两组疗效相近，改善不明显，见表4.2.2.3雌激素水平指标分析组间比拟差异无统计学意义〔P0.05〕,组内前后配比无统计学意义〔P0.05〕,提示试验组与安心抚慰剂组对于E2的改善均不明显，见表5.2.2.4高频彩超疗效比拟试验组总有效率为18.18%;安心抚慰剂组总有效率为15.13%.CHISQ检验的P值0.4741〔0.05〕,组间比拟差异无统计学意义，见表6.2.2.5安全性评价两组治疗后均有部分病人血、尿、肝肾功能、心电图检测结果出现异常，因果关系判定均无临床意义，与试验药物无关，提示两组药物均无明显的不良反响。3讨论当前乳腺增生病的治疗西医是以激素为主，但不良反响较大，患者不宜接受。而中药煎剂或成药治疗，疗程较长，病人一般很难坚持，因而对于本病的治疗力求全方位、多靶点的给药，可通过转换给药途径，比方本课题所采用的中药敷贴膏剂-散结止痛膏，临床获得较好疗效。通过对325例乳腺增生病〔冲任失调证〕患者的多中心、随机、双盲、安心抚慰剂对照的大样本临床试验，结果提示散结止痛膏对治疗乳腺增生病〔冲任失调证〕患者乳房疼痛的疗效优于安心抚慰剂组，差异有统计学意义；散结止痛膏能缓解乳房疼痛，与安心抚慰剂组组间比拟，差异不同均有统计学意义〔P0.001〕;在随访的后续效应方面治疗组优于安心抚慰剂组，但在提高中医证候疗效和疾病综合疗效方面较为欠缺。通过试验治疗作用和安全性的初步评价，散结止痛膏具有较好的止痛作用，乳房疼痛积分减少明显