抗肿瘤药物分类及作用机制

关于抗肿瘤药物分类及作用机制1第一页，共二十一页，2022年，8月28日2肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系周期性特异性药物：氟尿嘧啶S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春新碱作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：1.烷化剂：环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。其他：如顺铂、强的松等。第二页，共二十一页，2022年，8月28日3抗恶性肿瘤药物按作用机制分类干扰核酸生物合成的药物抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，巯嘌呤。抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。破坏DNA结构和功能的药物，丝裂霉素、顺铂嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素（多柔比星）等。影响蛋白质合成的药物，紫杉醇、秋水仙碱、。影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。第三页，共二十一页，2022年，8月28日4抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素（表柔比星）等甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷.破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质酶等微管RNA第四页，共二十一页，2022年，8月28日5肿瘤细胞的抗药性机制细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶加速药物的灭活，如阿糖胞苷加快DNA修复，如烷化剂增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢药肿瘤细胞的抗药性机制分级原则：根据抗肿瘤药物特点，药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物（特殊使用药物）、一般管理药物（一般使用药物）和临床试验药物（特殊使用药物）三级进行管理。总体原则：坚持合理用药，分级使用，严禁滥用。第五页，共二十一页，2022年，8月28日6【不良反应】1.骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少、贫血、丙种球蛋白减少、多部位出血、败血症，这些副作用与剂量和使用时间有关。2.皮肤系统：红斑、瘙痒、荨麻疹、光敏感、脱色、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮和疖痈，同时采用紫外线照射后银屑病的皮损可能会加重，还可发生脱发，但通常可再生。3.消化系统：牙龈炎、咽炎、胃炎、恶心、厌食、呕吐、腹泻、呕血、黑便、消化道溃疡和出血、肠炎，肝脏毒性可表现为急性肝萎缩和坏死、脂肪变性、门静脉纤维化或肝硬化。4.泌尿系统：肾衰、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子或精子减少，短期精液减少5.内分泌系统：个体差异，月经不调等。6.神经系统：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变。有时可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍。

第六页，共二十一页，2022年，8月28日7抗肿瘤药物：进入人体主要途径是经呼吸道吸入过敏禁用，妊娠禁用，禁接种某类疫苗等双磷酸盐药唑来磷酸属于第三代双磷酸盐药，静脉滴注，恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛，需充分补水。作用强。帕米磷酸属于第2代双磷酸盐药，安全，有效。辅助用药：止吐类昂丹司琼急性呕吐与地米联用效果好，口服吸收迅速格拉司琼放疗，细胞毒类药物，化疗引起的恶心呕吐托烷司琼癌症，外科手术引起的恶心呕吐，但用效果不佳时，合用地米增强疗效，需对症治疗，严密观察体征第七页，共二十一页，2022年，8月28日8常用抗肿瘤药物

一、干扰核酸生物合成的药物

本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。这类药物一般为周期特异性药物叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作用于细胞周期中的S期有些只在S期有作用，如阿糖胞苷另一些则作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、巯嘌呤为非周期特异性。第八页，共二十一页，2022年，8月28日91.二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（MTX）

注射用水溶解后使用，10ml：1000mg规格为高渗溶液，禁用于鞘内注射培美曲塞二钠仅静脉输注，无色至黄色至黄绿色都正常，预服维生素（叶酸，B12），皮质类固醇，谨慎使用NSAIDs（布洛芬，阿司匹林等）2.嘧啶核苷酸合成抑制剂氟尿嘧啶（5-FU）5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用不良反应：主要对骨髓和胃肠道毒性。恶心呕吐可使进食少，致药物在体内积蓄，更加重各种毒性反应，因而用药期间要注意尿量，成人需在1500毫升/24小时以上。不宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。1．快速静脉推注(3-5分钟)或持续滴注(按方案)。预告患者注射的静脉日后可变色。口腔护理吉西他滨类似于嘧啶的一种新型二氟核苷类抗代谢类抗肿瘤药物，可以与顺铂联合使用治疗非小细胞性肺癌，也可以治疗晚期或转移性胰腺癌。可与紫杉醇，顺铂联合应用，如无禁忌，可用蒽环类抗生素。第九页，共二十一页，2022年，8月28日10替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207）本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌作用，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用作用机制：与5-FU相同临床应用：主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌不良反应：与5-FU相同，但神经毒性较大，常出现精神状态改变和小脑共济失调用法用量：静脉滴注替加氟呈碱性且含碳酸盐，禁与酸性药物配伍避免与含钙、镁离子及酸性较强的药物合用。

3.DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶）

4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（羟尿）第十页，共二十一页，2022年，8月28日11二、破坏DNA结构和功能的药物1、烷化剂本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。分类：氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类{白消安（白血福恩，马利兰）}、亚硝基脲类{洛莫斯丁（CCNU、罗氮芥）}、三氮烯类{达卡巴嗪(氮烯咪胺)治疗恶性黑色素瘤，霍奇金病和成人肉瘤}第十一页，共二十一页，2022年，8月28日12代表药物----环磷酰胺（CTX）别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生作用特点：本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。临床应用：用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用语妊娠绒毛膜上皮瘤、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。不良反应：骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突变作用。溶液仅能稳定2—3小时，最好现配现用。治疗时和治疗后两天每日饮水2000毫升必要时需静脉补液。当冲击疗法或大量给药时，应注意膀胱刺激症状，除适当选择病人外．应适当补充体液。NS稀释使用第十二页，共二十一页，2022年，8月28日13异环磷酰胺本品是环磷酰胺的同分异够构体，也是一种需经肝内药酶羟化开环才显活性的抗癌药物。可与DNA发生不可逆交联，干扰DNA合成。有环磷酰胺相似的抗癌活性谱，但本品的有效率高，而且度性较小，化疗指数比环磷酰胺高。鼓励患者多饮水，大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠。容易引起出血性膀胱炎，特效解毒剂：美司钠。美司钠类似蒜的特臭，无色澄明液体，主要与异环磷酰胺配合使用。第十三页，共二十一页，2022年，8月28日142、破坏DNA的抗生素

丝裂霉素（自力霉素，丝裂霉素C，MMC）作用特点：本品为抗生素，抑制DNA合成，可引起DNA单链断裂和染色体断裂；对细菌有抗菌作用，是一种细胞周期非特异性的药物。临床应用：治疗各种实体瘤，与5-FU、阿霉素联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。不良反应：主要为毒性持久的骨髓抑制，最危险的毒性表现为溶血性尿度综合症，当总剂量高于70mg/m2时，肾衰的发生率高达28%。NS溶解，遇光不稳定。与阿霉素合用增加心脏毒性，阿霉素总量限制在体表面积420mg/㎡以下。第十四页，共二十一页，2022年，8月28日153.与DNA共价结合的金属化合物顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，DDP）作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。不良反应：最常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/（m2.d）的病人。应用时应鼓励患者多饮水。大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠。卡铂（碳铂，顺二氨环丁烷铂）为第二代铂类化合物，作用机制、适应症与顺铂相同，具有抗瘤活性强，毒性低的特点。耳毒性和神经毒性罕见。骨髓抑制比顺铂强，剂量限制性毒性，与顺铂有交叉抗药性。溶于5%葡萄糖液内稳定。铂类与金属络合，8h内用完，避免日晒。卡铂高剂量无解毒剂。萘达铂第二代铂类广谱抗癌药，生理盐水溶解后，再稀释至500ml，仅静脉滴注，滴注时间不应少于1小时，滴完后需继续点滴输液1000ml以上。

同属于铂类制剂，但结构不同，导致其肿瘤治疗的适应症也不同。顺铂在肺癌治疗中的地位明确，奥沙利铂在消化道肿瘤治疗中的地位明确，奈达铂则多用于鳞癌的治疗，因而在头颈部肿瘤的治疗中有一定的地位。

奥沙利铂奥沙利铂属于第三代铂类化合物

，品和顺铂(DDP)与DNA结合动力学特点有明显差别，某些对顺铂耐药的细胞系，本品治疗有效。主要用于5-FU持续输注为基础的联合方案中（包括亚叶酸类），必须于5-FU前滴注，溶于5%GS，忌铝亚叶酸钙叶酸拮抗剂鹅（甲氨蝶呤）解毒剂，甲氨蝶呤大剂量严重毒性作用，巨幼贫血，与5-FU联合用药于晚期结肠，直肠癌。第十五页，共二十一页，2022年，8月28日16三、嵌入DNA干扰核酸合成的药物多柔比星——阿霉素（羟基红比霉素、亚德里亚霉素ADM）强烈细胞毒性作用。作用特点：本品的作用与柔红霉素相同，抗瘤作用比柔红霉素强，抗瘤谱较广，毒性较底，化疗指数较高．为周期非特异性药，对Ｓ期及Ｍ期作用最强，对Ｇ１及Ｇ２也有作用。临床应用：为临床最常用的抗肿瘤药之一，主要用于急、慢性白血病、恶性淋巴瘤，霍齐金病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、肾母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、胰癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和心脏毒性。常与其他抗肿瘤药联合应用以提高疗效。不良反应：骨髓抑制和心脏毒性是本品的两个主要不良反应，心脏毒性与总积累剂量密切相关，因此应限制总剂量不得超过550mg/m2。表柔比星（表阿霉素）本品为阿霉素的同分异构体，作用机制与阿霉素相似，效力与阿霉素相等或略强，毒副作用较阿霉素为轻。有吸湿性，红色或橙红色疏松块状物或粉末。不可与肝素合用，如与其他抗肿瘤药物合用，用量需减少。临床应用与阿霉素相同。严密监测心功，疗程前后进行心电图。第十六页，共二十一页，2022年，8月28日17四、干扰蛋白质合成的药物一、阻止原料供应的药物-----门冬酰胺酶（左旋门冬门冬酰胺酶）二、干扰微管蛋白形成的药物三、干扰核糖体功能的药物-----三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱第十七页，共二十一页，2022年，8月28日182.干扰微管蛋白形成的药物长春新碱（醛基长春碱VCR）是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。NS溶解。仅静脉用药。是M期细胞周期特异性药物。临床应用：长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病霍齐金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%，与泼尼松合用可达90%。不良反应：神经毒性严重，为限制剂量的主要因素。必要时给大便软化剂。解毒透明质酸酶、磁疗。长春瑞滨长春碱半合成衍生物，静脉给药，用后NS冲洗静脉。依托泊苷（足叶乙苷，VP-16）S期和G2期的细胞对其最为敏感。抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40%，如与环磷酰胺，阿霉素和长春新碱联合应用可提高到80%。溶于盐水，静脉滴注，速度不宜过快，延长给药时间，提高疗效，NS稀释后立即使用，沉淀禁用。第十八页，共二十一页，2022年，8月28日19紫杉醇（紫素，泰素）本品为从短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。紫杉醇为具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物。它是一种新型的抗微管药物，具有广谱抗癌作用。作用特点：阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用。当其对干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。临床应用：为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，黑色素瘤、结肠癌亦有效。不良反应：骨髓抑制，神经毒性和心脏毒性。紫杉醇:甲泼尼龙50mg、1%普鲁卡因5mL封闭治疗前先采用肾上腺素皮质激素（地米等），苯海拉明和H2受体阻滞剂（西咪替丁或雷尼替丁）预防过敏，可地米口服防止过敏。与铂类化合物联合用药，应先用紫杉醇。所有操作过程应戴防渗手套（包括包装，运送等）。紫杉醇极容易让塑化剂析出，必须使用一次性非PVC（非聚氯乙烯）材料的输液管并通过所连接的过滤器过滤后静脉滴注，同时监测生命体