药物制剂工作的认识

药物制剂工作的认识(样稿)认识一药物剂型、制剂与生产一、药物剂型和制剂“神农尝百草，始有医药”，“伊尹一一选用神农本草以为汤”。随着药学科学的发展，涌现了众多用于治病救人的药物，对提高患者的生命质量(qualityoflife，QOL)起到重要作用。因为药物在使用时，一般不能直接使用其原料，而且药物往往具有毒副作用，如一些抗癌药毒性很大，在杀灭癌细胞的同时杀灭有益细胞，使患者更早地离开人世的例子并不少见。所以，人类在发现和使用药物的过程中，需要将药物制成适宜使用的形式，以便于使用与保存，充分地发挥药效、降低药物毒副作用等。药物剂型(dosageform)就是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等。药物根据使用的目的和药物的性质不同，可制备与人体给药途径相适应的不同剂型，如茶碱可制成片剂、胶囊剂，供口服给药；制成栓剂，用于直肠给药；制成注射剂，可用于注射给药。不同剂型的给药方式不同，药物在体内的行为结果也不同。一般来说，一种药物可以制备多种剂型，药理作用相同但给药途径不同，可能产生不同的疗效，应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。纵观人体，可以从口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等作为给药途径。例如，眼粘膜给药途径以液体、半固体剂型较为方便；直肠给药应选择栓剂；口服给药可以选择多种剂型，如溶液剂、片剂、胶囊剂、乳剂、混悬剂等；皮肤给药多用软膏剂、贴剂、液体制剂；注射给药时必须选择液体的制剂，包括溶液剂、乳剂、混悬剂或临用前配成液体的无菌粉末等。总之，药物剂型必须与给药途径相适应。根据药典、药品标准或其他适当处方，将具体原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药剂称为药物制剂(pharmaceuticalpreparations),简称制剂，如阿司匹林片、胰岛素注射剂、红霉素眼膏剂等。有时把制剂的研制过程也称制剂(pharmaceuticalmanufacturing)；有时也用于总称，如医院制剂、浸出制剂等。处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。成药则是按疗效确切、应用广泛的处方，将原料药物加工制成一定剂型和规格的药剂，并在其包装标签上及其说明书中详细注明，包括：药品监督管理部门批准文号、品名、规格、成分、含量(保密品种除外)、应用范围、适应症、用法、用量、禁忌症、注意事项等，以便利医疗单位和患者购用。生产药品和调配处方时所用的物料是指原料、辅料和包装材料等；原料是指药品生产过程中除辅料外所使用的所有投入物；辅料指生产药品和调配处方时所用的赋型剂和附加剂；包装材料指直接接触药品的包装材料和外包装材料、标签和使用说明书等。药物剂型的重要性剂型是为适应诊断、治疗或预防疾病的需要而制备的不同给药形式，是临床使用的最终形式。剂型是药物的传递体，将药物输送到体内发挥疗效。适宜的药物剂型可以发挥出良好的药效，剂型的重要性可叙述如下：不同剂型改变药物的作用性质多数药物改变剂型后作用的性质不变，但有些药物能改变作用性质，如，硫酸镁口服剂型用做泻下药，但5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用；又如依沙吖啶(Ethacridine)1%注射液用于中期引产，但0.1%〜0.2%溶液局部涂抹有杀菌作用。不同剂型改变药物的作用速度例如，注射剂、吸入气雾剂等，起效快，常用于急救；丸剂、缓控释制剂、植入剂等作用缓慢，属长效制剂。不同剂型改变药物的毒副作用氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若制成栓剂则可消除这种毒副作用；缓、控释制剂能保持血药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用。有些剂型可产生靶向作用含微粒结构的静脉注射剂，如脂质体、微球、微囊等进入血液循环系统后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，从而使药物浓集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动靶向作用。有些剂型影响疗效固体剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响，特别是药物的品型、粒子的大小发生变化时直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。药物剂型的分类常用剂型有40余种，其分类方法有多种：按给药途径分类这种分类方法将给药途径相同的剂型作为一类，与临床使用密切相关。经胃肠道给药剂型是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。容易受胃肠道中的酸或酶破坏的药物一般不能采用这类简单剂型。口腔粘膜吸收的剂型不属于胃肠道给药剂型。非经胃肠道给药剂型是指除口服给药途径以外的所有其他剂型，这些剂型可在给药部位起局部作用或被吸收后发挥全身作用：注射给药剂型：如注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种注射途径。呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。粘膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂及滴丸剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。按分散系统分类这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型可以分到几个分散体系中。溶液型药物以分子或离子状态(质点的直径小于1nm)分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。胶体溶液型主要以高分子(质点的直径在1〜100nm)分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。（3）乳剂型油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。（4）混悬型固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。（5）气体分散型液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。（6）微粒分散型药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。（7）固体分散型固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。按制法分类这种分类法不能包含全部剂型，故不常用。（1）浸出制剂是用浸出方法制成的剂型（流浸膏剂、酊剂等）。（2）无菌制剂是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型（注射剂等）。按形态分类将药物剂型按物质形态分类，即：（1）液体剂型如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等。（2）气体剂型如气雾剂、喷雾剂等。（3）固体剂型如散剂、丸剂、片剂、膜剂等。（4）半固体剂型如软膏剂、栓剂、糊剂等。形态相同的剂型，其制备工艺也比较相近，例如，制备液体剂型时多采用溶解、分散等方法；制备固体剂型多采用粉碎、混合等方法；半固体剂型多采用熔化、研和等方法。剂型分类方法各有特点，各有其优缺点。因此，本教材根据医疗、生产实践、教学等方面的长期习惯，采用综合分类的方法。（三）药物的传递系统药物制剂的宗旨是制备安全、有效、稳定、使用方便的药品。随着药学科学的不断发展，人们对药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等特征以及药物的作用机制有了进一步的认识，从而为制备安全、有效的制剂和选择合理的给药途径提供理论依据。如胰岛素等多肽类药物在胃肠道中受到酶破坏而被分解，链霉素在胃肠道中不吸收，这类药适合制备注射剂；睾丸素的肝脏首过作用严重，适合制备口腔粘膜片；红霉素在胃酸中分解并刺激性较大，制备肠溶制剂可以克服上述问题。剂型的发展初期只是为了适应给药途径而设计的形态，而新剂型与新技术的发展使制剂具有功能或制剂技术的含义，如缓控释制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂、固体分散技术制剂、包合技术制剂、脂质体技术制剂、生物技术制剂、微囊化技术制剂等。在20世纪70年代初，出现了药物传递系统（drugdeliverysystem，DDS）的概念，新型药用辅料的出现为其发展提供了坚实的物质基础，20世纪80年代开始成为制剂研究的热门课题。缓释制剂、控释制剂、透皮药物的传递系统、粘膜给药系统、脉冲给药系统、择时给药系统以及以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体的靶向制剂，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用，提高了患者的顺应性（compliance）。总之，DDS的目的是以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。知识拓展药物制剂的沿革和发展古埃及与巴比伦王国（今伊拉克地区）的《伊伯氏纸草本》是约公元前1552年的著作，记载有散剂、硬膏剂、丸剂、软膏剂等许多剂型。我国于商代（公元前1766年）已使用汤剂，是应用最早的中药剂型之一。夏商周时期的医书《五十二病方》、《甲乙经》、《山海经》中已有汤剂、丸剂、散剂、膏剂及药酒等剂型的记载。唐代颁布的《新修本草》是世界上最早的国家药典，后来编制的《太平惠民和剂局方》是我国最早的一部国家制剂规范。明代著名药学家李时珍（1518〜1593年）编著了《本草纲目》，其中收载药物1892种，剂型61种，附方11096则。西方药剂学的鼻祖格林（Galen，公元131〜201年，与我国汉代张仲景同期），在其著作中记述了散剂、丸剂、浸膏剂、溶液剂、酒剂等多种剂型，人们称之为“格林制剂”，在格林制剂等基础之上发展起来了现代药剂学。19世纪西方科学和工业技术蓬勃发展，制药机械的发明使制剂生产的机械化、自动化得到了迅猛发展。1843年，Brockedon制备了模印片；1847年，Murdock发明了硬胶囊剂；1876年，Remington等发明了压片机；1886年，Limousin发明了安瓿。现代药物制剂的发展可分为四个时代，基本反映了制剂发展的阶段性和层次特点：第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等，约在1960年前建立。第二代：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。第三代：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂，为第二代DDS。第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS。药物制剂技术的发展能使制剂的制备过程更加顺利、方便，但理想制剂最好是药物在作用需要的部位、按需要的时间、给予需要的药量起效（定位、定时、定量），不仅使药物高效、速效、长效，最大限度地发挥药效，而且最大程度地减少药物的毒副作用。（四）药物制剂的基本要求药物制剂是根据临床用药的需要及药物的理化性质，制成适合于生产和临床应用的药品，其质量直接关系到药物在人体内疗效的发挥。一般在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂的基本要求，选择适宜辅料和制备工艺，将其制成质量可靠、使用方便、成本低廉的药物制剂。药物制剂的基本要求主要包括以下几方面：安全性药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性，降低刺激性或毒副作用。药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。如抗癌药物紫杉醇具有一定的毒副作用，同时由于在水溶液中溶解度小。紫杉醇的脂质体制剂，则可避免使用具强刺激性的增溶剂。一般来讲，吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，同时产生的毒副作用也大，对机体具有较强的刺激性，可通过调整制剂处方和设计合适的剂型降低刺激性。有效性有效性是药品的前提，尽管化学原料药物被认为是药品中发挥疗效的最主要因素，但其作用往往受到剂型因素的限制。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。药物的有效性不仅跟给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。如治疗心绞痛药物的硝酸甘油通过舌下、透皮、口服等多种形式给药时，起效快慢与作用强度有很大的区别。如果是对心绞痛进行急救，宜选用舌下给药，使迅速吸收；对于预防性质的长期给药则使用透皮贴剂较为合适。同一给药途径，如果选用不同剂型，其作用亦会有很大的不同，硝酸甘油口腔速崩片在接触唾液10秒内崩解吸收，作用更迅速，舌下片则需要约2分钟的时间才能发挥作用，普通片吸收慢，不适于作急救用药。药物制剂的设计应增强药物治疗的有效性，至少不能减弱药物的效果。增强药物的治疗作用可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用。如对于在水中难溶的药物制备口服制剂时，可采用处方中加入增/助溶剂、制成固体分散体、微粉化、制成乳剂或微乳剂等方法增加其溶解度和溶解速度，促进吸收，提高其生物利用度。可控性和均一性药品的质量是决定其有效性与安全性的重要保证，因此制剂设计必须做到质量可控，这是药物制剂在审批的基本要求之一。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。均一性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂均应达到质量标准的要求，不应有大的变异。稳定性稳定性也是有效性和安全性的保证。药物的不稳定性可能导致药物含量降低，产生有毒副作用的物质，液体制剂产生沉淀、分层等，固体制剂发生形变、破裂等现象，有时还会发生霉变、染菌等问题。出现上述问题时，可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。在处方组方时，不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺，另外还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。顺应性顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度，包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。难以为病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。处方中含有刺激性成分，注射时有强烈疼痛感的注射剂长期应用是难以接受的；体积庞大的口服固体制剂对于老人、儿童及有吞咽困难的病人是不利的。此外，制剂设计、生产时还应考虑降低成本，简化制备工艺。知识拓展药剂学及其分支学科药剂学(pharmaceutics)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。电子、生命、材料、信息等科学领域的快速发展推动了药剂学的进步，形成了工业药剂学、物理药剂学、药用高分子材料学、生物药剂学、药物动力学等分支学科，这些学科的出现和不断完善对于药剂学的发展具有重大影响。工业药剂学(IndustrialPharmaceutics)是研究剂型及制剂生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理，吸收融合了材料科学、机械科学、粉体工程学、化学工程学的理论和实践，以便为临床提供安全、有效、稳定和便于使用的优质产品。物理药剂学(PhysicalPharmaceutics)是运用物理化学原理、方法和手段，研究药剂学中有关剂型、制剂的处方设计、制备工艺、质量控制等内容的边缘学科。药物制剂的处方工作、稳定性、贮存等都以物理化学原理为指导。药用高分子材料学(PolymersinPharmaceutics)主要介绍药物制剂中常用的合成和天然高分子材料的结构、物理化学特征以及其功能与应用，各种药用高分子材料对创造新剂型和提高制剂质量具有极其重要作用。生物药剂学(Biopharmaceutics)是研究药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的机制及过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的边缘学科。对剂型和制剂处方以及制备工艺等进行合理设计，提高制剂产品的生物利用度，强调了药物剂型与药物制剂的生物学意义以及以人为本的原则。药物动力学（Pharmacokinetics）是研究药物的吸收、分布、代谢与排泄的体内经时过程以及与药效之间关系的学科，为指导制剂设计、剂型改革、安全合理用药等提供量化指标。临床药剂学（ClinicalPharmaceutics）亦称临床药学，是以患者为对象，研究合理、有效、安全用药等。其主要内容包括：提供特定患者所需药品的情报（药效、毒性等）；药物制剂和处方的临床研究和评价；药物剂量的临床监控；药物配伍变化及相互作用的研究等。二、新药制剂的申报药品注册是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。（一）药品注册申请药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。境内申请人按照新药申请、已有国家标准药品的申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。已有国家标准药品的申请，是指在国内已经生产由国家药品监督管理局颁布的标准药品注册申请。进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。为保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，国家药品监督管理局自2002年12月1日起，施行《药品注册管理办法》（试行）。适用于在中华人民共和国境内从事药物研制和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理。国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责对药品的临床研究、药品生产和进口的审批。省、自治区、直辖市药品监督管理局受国家药品监督管理局的委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。申请药品注册，申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出，并报送有关资料和药物实样。（二）新药制剂的申报在新药制剂的研究与申报中，每类新药及其制剂上报审批材料要求的项目多寡不一，申报新制剂的四个主要内容为：处方工艺、辅料等、稳定性试验、溶出度试验和生物利用度试验。原料、辅料是构成制剂的基础物料，原料的纯度、品型、粒度、溶出度和辅料的来源、纯度、高分子辅料的聚合度、分子量、溶解度、水溶液的粘度等与制剂的质量紧密相关。稳定性试验则是保证制剂体外的稳定性。溶出度是指按照药典规定的方法在一定时间内药物从固体制剂溶入介质中的累计百分率，与生物利用度紧密相关，其目的是保证制剂的有效性。不同剂型、制剂、药物原料、辅料、处方组成以及生产工艺都可能改变释药规律，药物释放的快慢和持续时间的长短，均将影响药物的吸收及药效的发挥，各种速效、长效制剂有时可以通过控制剂型中药物的溶出速度以获得预期的药效。所有这些都必需有优良的处方和工艺为基础，才能获得满意的结果。所以新制剂的申报要求是严格的，必需以科学的态度、严谨的作风、实事求是的精神认真对待。三、药品生产的质量管理药品生产是将原料加工制备成能供医疗应用的形式的过程。一般制剂生产的工作过程如下：接受生产的指令，确定制剂生产的工作任务-制定生产方案（处方、工艺、制法）-实施生产-质量检查-包装、贮存。因为，药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。药品是关系人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所没有的特性，就是质量的极其重要性。质量好的药品，可以治病救人，劣质的药品，轻则贻误病情，重则危及生命。药品生产岗位必须对所生产的药品质量负责，从质量保证角度对生产的各个方面全面监控并贯彻始终，防止事故的发生，防止交叉污染和混淆，尽一切可能将药品缺陷及差错消灭在制造完成之前，从而确保能出合格药品的长期稳定的生产。国家通过药品标准和有关法律、法规对药品质量进行严格控制，以保证公众用药的安全性和有效性。（一）药典与药品标准药品标准是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定。药品标准是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。药品的国家标准是指《中华人民共和国药典》和国家食品药品监督管理局（StateFoodandDrugAdministration,SFDA）颁布的药品标准。药典（Pharmacopoeia）是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。药典收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定了这些品种的质量标准，例如：含量、熔点、鉴别、杂质的含量限度以及试验方法和所用试剂等；在制剂通则中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等。据不完全统计，世界上已有近40个国家编制了国家药典，这些药典无疑对世界医药科技交流和国际医药贸易具有极大的促进作用。例如，美国药典《TheUnitedStatesPharmacopoeia》简称USP；英国药典《BritishPharmacopoeia》简称BP；日本药局方《PharmacopoeiaofJapan》简称JP；国际药典《PharmacopoeiaInternationalist简称Ph.Int.是世界卫生组织（WHO）为了统一世界各国药品的质量标准和质量控制的方法而编纂的，但它对各国无法律约束力，仅作为各国编纂药典时的参考标准。不同时代的药典代表着当时医药科技的发展与进步，一个国家的药典反映这个国家的药品生产、医疗和科学技术的水平。由于医药科技水平的不断提高，新的药物和新的制剂不断被开发出来，对药物及制剂的质量要求也更加严格，药品的检验方法也在不断更新，因此各国的药典经常需要修订。在新版药典中，不仅增加新的品种，而且增设一些新的检验项目或方法，同时对有问题的药品进行删除。在新版药典出版前，往往由国家药典委员会编辑出版增补本，以利于新药和新制剂在临床的应用，这种增补本与药典具有相同的法律效力。显然，药典在保证人民用药安全有效，促进药物研究和生产上起到重要作用。《中国药典》是国家为保证药品质量可控、确保人民用药安全有效而依法制定的药品法典，是药品研制、生产、经营、使用和管理都必须严格遵守的法定依据，是国家药品标准体系的核心，是开展国际交流与合作的重要内容。2010年版《中国药典》是新中国成立60年来组织编制的第九版药典，分为三部。一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。其收载品种4600余种，其中新增1300余种，基本覆盖国家基本药物目录品种和国家医疗保险目录品种。2010年版《中国药典》的颁布实施，必将在我国全面提高药品质量过程中起到积极而重要的作用，并将进一步扩大和提升我国药典在国际上的积极影响。知识链接2010年版《中国药典》的主要特点2010年版《中国药典》对药品安全性得到进一步保障。除在附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中也大幅度增加或完善安全性检查项目，进一步提高对高风险品种的标准要求，进一步加强对重金属或有害元素、杂质、残留溶剂等的控制，并规定眼用制剂按无菌制剂要求，明确用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求。新版药典的附录和凡例等通用性、基础性技术规定与要求，对药典以外的所有上市药品都有直接的作用和影响力。在有效性和质量可控性方面，除新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目，含量测定采用了专属性更强的检查方法，增加溶出度、含量均匀度等检查项目。增加了化学药注射剂安全性检查法应用指导原则；将渗透压摩尔浓度检查作为注射剂的必检项目；对中药注射剂品种全部增加了重金属和有害元素限度标准；此外对于其他注射剂品种的标准也不同程度地增加了对产品安全性、有效性及质量可控性等方面的质控要求，这些措施对于解决注射剂、特别是中药注射剂的安全性问题必将起到积极的作用。新版药典收载的中药材、中药饮片、中成药和中药提取物标准的整体水平全面提升。大幅增加符合中药特点的专属性鉴定，不再使用颜色或沉淀的化学反应和光谱鉴别方法。所有的药材和饮片及含生药粉的中成药，都增加了专属性很强的横切面或粉末显微鉴别；除矿物药外，均有专属性强的薄层鉴别方法。新版药典扩大了现代分析技术的收载和应用。如新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法指导原则等。中药品种中采用了液相色谱/质谱联用、DNA分子鉴定、薄层-生物自显影技术等方法，以提高分析灵敏度和专属性，解决常规分析方法无法解决的问题。新增药品微生物检验替代方法验证指导原则、微生物限度检查法应用指导原则、药品微生物实验室规范指导原则等。药典一部根据中医药理论和中药成分复杂的特点，建立能反映中药整体特性的方法，将色谱指纹图谱技术应用到药品标准中，以反映中药内在质量的整体变化情况，保证质量的稳定均一。二部化学药品中采用了分离效能更高的离子色谱法和毛细管电泳法；红外光谱在原料药和制剂鉴别中的应用进一步扩大；总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水等标准中；气相色谱技术被广泛用于检查残留溶剂等。三部生物制品逐步采用体外方法替代动物试验用于生物制品活性/效价测定，采用灵敏度更高的病毒灭活验证方法等。（二）药品生产质量管理规范药品生产是一个十分复杂的过程，涉及从原料进厂到成品制造、出厂等许多环节和管理，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。保证药品质量，必须在药品生产全过程进行控制和管理。生产过程管理包括生产标准文件管理、生产过程技术管理和批号管理，主要标准文件有生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（SOP）等，必须按《药品生产质量管理规范》（GMP）规定的要求执行。GMP是GoodManufacturingPractice的缩写，是药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序，也是新建、改建和扩建医药企业的依据。GMP的检查对象是：人、生产环境和药品生产的全过程。“人”是实行GMP管理的软件，也是关键管理对象，而“物”是GMP管理的硬件，是必要条件，缺一不可。推行和实施GMP认证制度的目的是：使人为产生的错误减小到最低；防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；保证产品高质量的系统设计，使产品符合所期望的质量要求与标准，保证公众用药的安全有效，从整体上提高我国制药企业的素质。生产管理是确保产品各项技术指标及管理标准在生产过程中具体实施的措施，是药品生产制造质量保证的关键环节。通过各种措施的实施，确保生产过程中使用物料经严格检验，达到国家规定制药标准，并由经过培训符合上岗标准的人员，严格按企业生产部门下达生产指令和标准操作规程进行药品生产操作，仔细如实记录操作过程及数据，确保所生产药品质量安全有效，药品的生产工作符合质量标准。为了防止混淆和差错事故，各生产工序在生产结束，转换品种、规格或换批号前，应彻底清场及检查作业场所。同时在生产过程中，还要坚持保护环境的基本国策，依法履行环境保护的职责，采取有效措施防治污染。（三）药品生产的卫生管理药品的卫生状况对于患者用药安全来说是十分重要的，尤其是注射用药品。如果药品中存在未杀灭的细菌毒素等，可能随药物进入患者体内，则导致病情的复杂或者引起新的感染和毒害作用，甚至导致死亡。如眼用制剂，由于作用于眼粘膜，这类药物污染了细菌（金黄色葡萄球菌、铜绿假单孢菌等）可以造成感染甚至可能造成失明。在药品生产的历史上，由于卫生管理问题而发生药品污染的事故是不胜枚举的。所以，卫生管理在药品生产过程中非常重要，在生产的全过程中必须采取各种措施，防止药品受微生物的污染及其他杂质的污染。《药品管理法》第五条规定药品生产要“具有与生产药品相适应的厂房、设施和卫生环境”，强调卫生是开办药品生产的必要条件；第九条规定药品生产必须按照国务院卫生行政部门制定的规范要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。案例“欣弗事件”2006年7月27日，青海省食品药品监督管理局报告，部分患者在使用华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）后，出现了胸闷、寒战、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等地也有报告。8月15日，国家食品药品监督管理局通报了调查结果：华源公司在生产过程中生产记录不完整，未按批准的工艺参数灭菌，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。按规定：克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液生产中应105r灭菌30分钟，但该公司仅100°C〜104°C灭菌1~4分钟。“欣弗事件”导致11人死亡，上百人病危。药品质量关系人的生命和健康，确保药品质量安全，是药品生产最基本的职业底线，同时也是药企的安身立命之本。“卫生”在GMP中是指生产过程中使用的物料、产品和过程保持洁净。生产卫生监督应包括微生物检测，以及可能影响生产工艺的各种因素的监测。GMP认为“当一个药品中存在有不需要的物质或当这些物质的含量超过规定限度时，这个药品受到了污染”。根据污染来源不同，可将其分为尘埃污染、微生物污染、遗留物污染。尘埃污染是指产品因混入其它尘粒变得不纯净，包括尘埃、污物、棉绒、纤维及人体身上脱落皮屑、头发等。微生物污染是指由微生物及其代谢物所引起的污染。药品生产的卫生管理主要包括药品生产环境卫生、工艺卫生和人员卫生：环境卫生是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人等方面的卫生，包括厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等。工艺卫生包括物料卫生、生产过程卫生和设备卫生。用于药品生产的物料应按卫生标准和程序进行检验，检验合格后才能使用。物料进入洁净室（区）必须经过一定净化程序，包括脱包、传递和传输。人员卫生人是药品生产中最大的污染源和最主要的传播媒介。在药品生产过程中，生产人员总是直接或间接地与生产物料接触，对药品质量产生影响。这种影响主要来自两方面：一方面由于操作人员的健康状况产生；另一方面由于操作人员个人卫生习惯造成。因此，加强人员的卫生管理和监督是保证药品质量的重要方面。知识链接GLP、GCPGLP是GoodLaboratoryPractice的简称，即药物非临床研究质量管理规范。药物的非临床研究是指非人体研究，亦称为临床前研究，用于评价药物的安全性，在实验室条件下，通过动物实验进行非临床（非人体）的各种毒性实验、致癌试验、刺激性试验、依赖性试验以及与药品安全性的评价有关的其他毒性试验。GCP是GoodClinicalPractice的简称，即药物临床试验管理规范。药品临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。制定GCP的目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。四、药物制剂的生产安全安全生产是指企事业单位在劳动生产过程中的人身安全、设备和产品安全，以及交通运输安全等。安全生产的原则是：坚决贯彻“隐患险于明火，防范胜于救灾，责任重于泰山”的观点和“安全第一，预防为主”的安全生产方针，严格执行国家劳动安全卫生规程和制度，对劳动者进行劳动安全卫生教育，防止劳动事故，减少职业危害；坚决执行“管生产必须管安全，谁主管谁负责”的原则，各部门行政一把手是本部门安全生产的第一责任人；坚决执行“安全生产，人人有责”的安全生产责任制，各级人员必须履行各自岗位的安全职责，实行“企业负责、行业管理、国家监察、群众监督、劳动者遵章守纪”的管理体制。安全生产管理基本要求是：各部门要根据本部门的情况，完善和修订各级安全生产责任制和岗位安全操作法，严格按标准SOP进行操作。根据生产程序的可能性，列出每一个程序可能发生的事故，以及发生事故的先兆，培养员工对事故先兆的敏感性。认识到安全生产的重要性，以及安全事故带来的巨大危害性。在任何程序上一旦发现生产安全事故的隐患，要及时的报告，要及时的排除。即使有一些小事故发生，可能是避免不了或者经常发生，也应引起足够的重视，要及时排除。当事人即使不能排除，也应该向安全负责人报告，以便找出这些小事故的隐患，及时排除，避免安全事故的发生。案例1在生产过程中机器运转出现小故障时，有人会在不关机的状况下去直接解决问题，而忽略自身的安全。某片剂生产车间，一操作工在制粒机运行中将于指伸入机内，四指被绞碎。案例2某制粒车间在中药乙醇制粒后，放入烘房烘干，因排放不畅，烘房内乙醇味很重，于是一工人去断电，电火花引爆乙醇，断电工人严重烧伤，医治无效死亡，另两人不同程度烧伤。虽然该工人在乙醇味很浓的情况下，开关电闸是违规操作。但事后调查还发现，该车间废气排放不畅，未安装易燃易爆气体报警器，烘箱、电路开关不符合防爆要求。每一个安全事故的教训都是惨痛的，每一个安全事故的发生都有其必然性和偶然性，每一个安全事故轻则造成经济损失，重则危及生命。事故无大小之分。身边的一些小事或小疏忽，也可能引起巨大的事故和损失。知识链接“海恩法则”与“墨菲定律”在安全工作领域，德国人帕布斯•海恩提出的“海恩法则”认为，任何严重事故都是有征兆的，每个事故征兆背后，还有300次左右的事故苗头，以及上千个事故隐患，要消除一次严重事故，就必须敏锐而及时地发现这些事故征兆和隐患，并果断采取措施加以控制或消除。海恩法则告诉我们，事故案件的发生看似偶然，其实是各种因素积累到一定程度的必然结果。再好的技术，再完美的规章，在实际操作层面也无法取代人自身的素质和责任心。那么，如何在抓安全工作中有所作为呢？另一条安全规则——“墨菲定律”，美国人墨菲认为“只要存在发生事故的原因，事故就一定会发生”，而且“不管其可能性多么小，但总会发生，并造成最大可能的损失”。这就告诉我们，对任何事故隐患都不能有丝毫大意，而要采取一切措施加以消除。现实中，人们往往等到出了问题之后，才忙于做处理事故的“事后”工作。亡羊补牢，加强防范，这无疑是必要的。但安全工作最好的办法还是将着力点和重心前移，在找事故的源头上下功夫，及时发现事故征兆，立即消除事故隐患，从根本上防止严