新药研究概论2015课件

第五章新药研究概论

OutlineofDrugResearch第五章新药研究概论

OutlineofDrugRes新药研究概论5.1新药研发

R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点5.2药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容5.3先导化合物LeadCompound新药研究概论5.1新药研发R&DofNewDrug一、新药概念NewDrugs新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品，凡增加适应症、改变给药途经和改变剂型的亦属新药范围。按《药品注册管理办法》（局令第28号）-国家食品药品监督管理局）的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品进行申报。新化学实体NCE（newchemicalentities）

首次成为药品的新化学结构5.1新药研发

R&DofNewDrugs一、新药概念NewDrugs新药是指未曾在中国境内上市销二、新药研发过程新药研发过程是指新药的研究与开发过程。是一项系统工程。研究过程分为基础研究，项目研究阶段开发阶段主要是临床研究阶段。药物研究过程不一定能得到药物。新药研发基础研究开发阶段临床研究阶段二、新药研发过程新药研发过程是指新药的研究与开发过程。是一项第五章新药研究概论2015课件第五章新药研究概论2015课件第五章新药研究概论2015课件基础研究生物靶标的选择检测模型的确定早冉的发现(先导化合物的发现)成熟的发现阶段（先导化合物的优化）项目研究日的是发现可进行临床研究的新药(INE）药学研究：主要包插药物化学、制剂学以及质量标准研究部分。药理研究：临床前毒理学研究临床研究基础研究生物靶标的选择项目研究日的是发现可进行临床研究的新药二、新药的研发过程1.基础研究：通过各种途径（药物设计），获得先导化合物，优化后获得新化学实体（NCE）或新化合物。2、临床前研究阶段。获得在研新药IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）；中药临床前19项（新药证书，22项）临床前研究（Pre-clinicalStudies)主要内容：药效&副作用；药物的作用机制；动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）;ADME参数（药代动力学）；生物利用度，口服生物利用度二、新药的研发过程1.基础研究：通过各种途径（药物设计），3、临床试验（或临床验证），获得新药批件NDA（newdrugapproval）（药品注册管理办法）目的：测试药物对人的安全性与有效性一期临床初步测试对人的安全性，药代动力学（ADMET），药物-药物，药物-食物相互作用。20-80例健康志愿受试者，为期一年二期临床测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照）。200-300例患者，为期两年三期临床长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效。1000-5000例患者，为期三年4、上市后监测，四期临床（临床药理）一类试生产期，PhaseIV:>2000例3、临床试验（或临床验证），获得新药批件NDA（newd《药品注册管理办法》（局令第28号）/WS01/CL0053/24529.html一、注册分类1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。《药品注册管理办法》（局令第28号）http://www.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年发现I期II期III期IV期政府审批临床前临床实验平第五章新药研究概论2015课件AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole辛伐他汀兰索拉唑促红细胞生成素奧氮平艾美拉唑舍曲林塞来考昔关节炎加巴喷丁抗癫痫药

AtorvastatinSimvastatinLansopr

三、新药研发是一项系统工程，涉及多个学科

分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学

药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学三、新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生四、新药研发特点

投资高周期长风险高利润高竞争激烈四、新药研发特点投资高5.2药物分子设计概念：药物分子设计(DrugDesign)就是药物的发现过理。其研究的内容是药物发现的中心环节：先导物的发现途径(衍生与优化)以及所涉及的理论、技术和力法。一、药物的发现方法：1.经验积累：这是最原始的方法（神农尝百草，一日遇七十毒）2.偶然发现：青霉素3.活性筛选（5%的成功率）4天然物提取5化学合成6老药新用7副作用转化8代谢启迪9作用机理研究5.2药物分子设计概念：药物分子设计(DrugDesig药物体内作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相二、药物分子设计的理论基础药物体内作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药三、药物设计相关的学科药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行的。目的是发现先导化合物。药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学三、药物设计相关的学科药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行先导化合物Leadcompound概念：简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。药物分子设计的目的：发现先导化合物策略基础:分子的多样性、互补性和相似性分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和作用方式。分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义。先导化合物Leadcompound概念：简称先导物先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性四、先导化合物发现主要方法（一）分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选（二）分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸（三）分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化四、先导化合物发现主要方法（一）分子的多样性（一）分子的多样性

1.天然生物活性物质作为先导物1）

天然生物活性物质来源广泛植物;动物;微生物;海洋生物;矿物2）天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同（一）分子的多样性

1.天然生物活性物质作为先导物1）天1.天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高1.天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素黄花蒿蒿甲醚生物天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱喜树拓扑替康水溶性2、组合化学Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”3.组合生物合成和组合生物催化2、组合化学Combinatorialchemistr组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质组合生物合成

Combinatorialbiosynthe组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物组合生物催化

Combinatorialbiocataly岩白菜内酯的生物催化组合库

岩白菜内酯的生物催化组合库4.基于临床副作用观察产生的先导物

作用与作用的分离4.基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药磺胺家族的发展磺胺家族的发展5.筛选发现先导物用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列标准（原则）对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。原则：类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening5.筛选发现先导物用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称inVirtualscreeningVirtualscreening里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准：化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“药代动力学性质改进临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式

药代动力学性质改进临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开（二）分子的互补性：

基于生物大分子结构和作用机理设计先导物合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesign前提是了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，大分子与小分子的结合模式是药物设计的基础。多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建Mechanism-baseddrugdesign（二）分子的互补性：

基于生物大分子结构和作用机理设计先导物HIVproteaseHIVproteaseACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等ACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模Mechanism-baseddrugdesignGABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinMechanism-baseddrugdesignGAB反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12－25范围，15－20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化（三）分子的相似性分子的相似性（三）分子的相似性从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构四、先导化合物的优化生物电子等排Bioisosterism类似物变化的一般方法前药软药大分子药物孪药四、先导化合物的优化生物电子等排Bioisosterism类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药A-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation

交替alternation

翻转inversion同系物变换类似物变化的一般方法剖裂物A-(CH2)n-B彼此互为同合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质合环和开环作用增强合环和开环作用增强大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,改变基团的电性诱导效应:由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应:分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动负诱导效应的吸电子性强弱顺序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-诱导效应（+I/-I）Inductiveeffect改变基团的电性诱导效应:由于元素电负性的不同，分子内电荷共轭效应（+R/-R）ResonanceEffect同时具有-R和-I的基团

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团

-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共轭效应（+R/-R）ResonanceEffect同时具孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。阿司匹林（Aspirin）和对乙酰氨基酚均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯（Benorilate）孪药Twindrugs拼合原理Association双分子孪药双分子孪药基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物磺胺的发现前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。生物前体（bioprecursor）载体连接前药（carrier-linkedprodrug）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemi生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sul载体连接前药载体连接前药口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。前药的特征原药与载体一般以共价键连接制备前药的一般方法

醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮前药的应用

增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布

提高作用部位特异性部位指向性药物输送

Site-directeddrugdelivery

能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放

Site-specificdrugrelease

虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药提高作用部位特异性部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼单胺的增加率（％）心脏大脑比率异烟肼1001001.0L-谷氨酰异丙肼752503.3棕榈酰异丙肼145600.4Site-directeddrugdelivery异丙酰Site-directeddrugdelivery

由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药Site-directeddrugdeliverySite-specificdrugrelease细菌大肠抗炎Site-specificdrugrelease细菌大Site-specificdrugreleaseSite-specificdrugrelease三节前药TripartateprodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三节前药TripartateprodrugCarrier协同前药Mutualprodrug协同前药Mutualprodrug大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSo大分子药物载体系统－聚合物前药大分子药物载体系统－聚合物前药抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPTTarget表面抗原单克隆抗体＋酶前药原药抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEn软药Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药软药Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性软药Softdrug与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程软药Softdrug与已知硬药的结构很相似硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog硬药的软性类似物硬药的软性类似物要求1.新药概念，主要的研发过程2.先导化合物概念及其主要发现方法，主要的优化途径和方法3.前药和软药概念，类药性原则。要求1.新药概念，主要的研发过程二、新药的研发过程1.通过各种途径（药物设计），获得先导化合物，优化后获得新化学实体（NCE）或新化合物。2、临床前研究，获得在研新药IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）；中药临床前19项（新药证书，22项）临床前研究（Pre-clinicalStudies)主要内容：药效&副作用；药物的作用机制；动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）;ADME参数（药代动力学）；生物利用度，口服生物利用度二、新药的研发过程1.通过各种途径（药物设计），获得先导化3、临床试验（或临床验证），获得新药批件NDA（newdrugapproval）（药品注册管理办法）目的：测试药物对人的安全性与有效性一期临床初步测试对人的安全性，药代动力学（ADMET），药物-药物，药物-食物相互作用。20-80例健康志愿受试者，为期一年二期临床测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照）。200-300例患者，为期两年三期临床长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效。1000-5000例患者，为期三年4、上市后监测，四期临床（临床药理）一类试生产期，PhaseIV:>2000例3、临床试验（或临床验证），获得新药批件NDA（newd第五章新药研究概论

OutlineofDrugResearch第五章新药研究概论

OutlineofDrugRes新药研究概论5.1新药研发

R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点5.2药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容5.3先导化合物LeadCompound新药研究概论5.1新药研发R&DofNewDrug一、新药概念NewDrugs新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品，凡增加适应症、改变给药途经和改变剂型的亦属新药范围。按《药品注册管理办法》（局令第28号）-国家食品药品监督管理局）的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品进行申报。新化学实体NCE（newchemicalentities）

首次成为药品的新化学结构5.1新药研发

R&DofNewDrugs一、新药概念NewDrugs新药是指未曾在中国境内上市销二、新药研发过程新药研发过程是指新药的研究与开发过程。是一项系统工程。研究过程分为基础研究，项目研究阶段开发阶段主要是临床研究阶段。药物研究过程不一定能得到药物。新药研发基础研究开发阶段临床研究阶段二、新药研发过程新药研发过程是指新药的研究与开发过程。是一项第五章新药研究概论2015课件第五章新药研究概论2015课件第五章新药研究概论2015课件基础研究生物靶标的选择检测模型的确定早冉的发现(先导化合物的发现)成熟的发现阶段（先导化合物的优化）项目研究日的是发现可进行临床研究的新药(INE）药学研究：主要包插药物化学、制剂学以及质量标准研究部分。药理研究：临床前毒理学研究临床研究基础研究生物靶标的选择项目研究日的是发现可进行临床研究的新药二、新药的研发过程1.基础研究：通过各种途径（药物设计），获得先导化合物，优化后获得新化学实体（NCE）或新化合物。2、临床前研究阶段。获得在研新药IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）；中药临床前19项（新药证书，22项）临床前研究（Pre-clinicalStudies)主要内容：药效&副作用；药物的作用机制；动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）;ADME参数（药代动力学）；生物利用度，口服生物利用度二、新药的研发过程1.基础研究：通过各种途径（药物设计），3、临床试验（或临床验证），获得新药批件NDA（newdrugapproval）（药品注册管理办法）目的：测试药物对人的安全性与有效性一期临床初步测试对人的安全性，药代动力学（ADMET），药物-药物，药物-食物相互作用。20-80例健康志愿受试者，为期一年二期临床测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照）。200-300例患者，为期两年三期临床长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效。1000-5000例患者，为期三年4、上市后监测，四期临床（临床药理）一类试生产期，PhaseIV:>2000例3、临床试验（或临床验证），获得新药批件NDA（newd《药品注册管理办法》（局令第28号）/WS01/CL0053/24529.html一、注册分类1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。《药品注册管理办法》（局令第28号）http://www.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年发现I期II期III期IV期政府审批临床前临床实验平第五章新药研究概论2015课件AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole辛伐他汀兰索拉唑促红细胞生成素奧氮平艾美拉唑舍曲林塞来考昔关节炎加巴喷丁抗癫痫药

AtorvastatinSimvastatinLansopr

三、新药研发是一项系统工程，涉及多个学科

分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学

药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学三、新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生四、新药研发特点

投资高周期长风险高利润高竞争激烈四、新药研发特点投资高5.2药物分子设计概念：药物分子设计(DrugDesign)就是药物的发现过理。其研究的内容是药物发现的中心环节：先导物的发现途径(衍生与优化)以及所涉及的理论、技术和力法。一、药物的发现方法：1.经验积累：这是最原始的方法（神农尝百草，一日遇七十毒）2.偶然发现：青霉素3.活性筛选（5%的成功率）4天然物提取5化学合成6老药新用7副作用转化8代谢启迪9作用机理研究5.2药物分子设计概念：药物分子设计(DrugDesig药物体内作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相二、药物分子设计的理论基础药物体内作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药三、药物设计相关的学科药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行的。目的是发现先导化合物。药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学三、药物设计相关的学科药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行先导化合物Leadcompound概念：简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。药物分子设计的目的：发现先导化合物策略基础:分子的多样性、互补性和相似性分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和作用方式。分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义。先导化合物Leadcompound概念：简称先导物先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性四、先导化合物发现主要方法（一）分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选（二）分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸（三）分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化四、先导化合物发现主要方法（一）分子的多样性（一）分子的多样性

1.天然生物活性物质作为先导物1）

天然生物活性物质来源广泛植物;动物;微生物;海洋生物;矿物2）天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同（一）分子的多样性

1.天然生物活性物质作为先导物1）天1.天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高1.天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素黄花蒿蒿甲醚生物天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱喜树拓扑替康水溶性2、组合化学Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”3.组合生物合成和组合生物催化2、组合化学Combinatorialchemistr组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质组合生物合成

Combinatorialbiosynthe组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物组合生物催化

Combinatorialbiocataly岩白菜内酯的生物催化组合库

岩白菜内酯的生物催化组合库4.基于临床副作用观察产生的先导物

作用与作用的分离4.基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药磺胺家族的发展磺胺家族的发展5.筛选发现先导物用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列标准（原则）对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。原则：类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening5.筛选发现先导物用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称inVirtualscreeningVirtualscreening里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准：化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“药代动力学性质改进临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式

药代动力学性质改进临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开（二）分子的互补性：

基于生物大分子结构和作用机理设计先导物合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesign前提是了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，大分子与小分子的结合模式是药物设计的基础。多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建Mechanism-baseddrugdesign（二）分子的互补性：

基于生物大分子结构和作用机理设计先导物HIVproteaseHIVproteaseACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等ACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模Mechanism-baseddrugdesignGABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinMechanism-baseddrugdesignGAB反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12－25范围，15－20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化（三）分子的相似性分子的相似性（三）分子的相似性从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构四、先导化合物的优化生物电子等排Bioisosterism类似物变化的一般方法前药软药大分子药物孪药四、先导化合物的优化生物电子等排Bioisosterism类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药A-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation

交替alternation

翻转inversion同系物变换类似物变化的一般方法剖裂物A-(CH2)n-B彼此互为同合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质合环和开环作用增强合环和开环作用增强大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,改变基团的电性诱导效应:由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应:分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动负诱导效应的吸电子性强弱顺序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-诱导效应（+I/-I）Inductiveeffect改变基团的电性诱导效应:由于元素电负性的不同，分子内电荷共轭效应（+R/-R）ResonanceEffect同时具有-R和-I的基团

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团

-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共轭效应（+R/-R）ResonanceEffect同时具孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。阿司匹林（Aspirin）和对乙酰氨基酚均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯（Benorilate）孪药Twindrugs拼合原理Association双分子孪药双分子孪药基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物磺胺的发现前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。生物前体（bioprecursor）载体连接前药（carrier-linkedprodrug）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemi生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sul载体连接前药载体连接前药口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快