弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)过去现在和将来-瑞金医院血液科沈志祥课件

弥漫大B细胞淋巴瘤

(DLBCL)

过去现在和将来

东方和西方淋巴瘤的发病率B-indolentB-aggressiveT-cellWestEastNakamuraetal,2000DLBCL过去：CHOP是10年前标准的治疗100%80%60%40%20%0

0

24

6yearsOVERALLSURVIVALRegimen pts deaths 3-yrOS

Pro-MACE-CytaBOM 225 88 54%MACOP-B 223 93 52%m-BACOD 233 97 50%CHOP

218 93 50%

P=0.90Fisheretal,NEJM,1993CHOP+长春地辛博来霉素异环磷酰胺足叶乙甙AraC

更多的药物是否可改善生存?

是的，ACVBP优于CHOPCHOP+足叶乙甙Pfreundschuhetal,Blood,2004更多的药物是否可改善生存？:NO更大剂量的化疗是否可改善生存:YES(如果你缩短化疗间期)CHOP14优于CHOP21CHOP-14vs.CHOP-21p<0.001更大剂量的化疗是否可改善生存:

NO(如果你增加剂量)

mega-CHOP21不优于CHOP21HovonStudyn=513CHOP21中阿霉素和环磷酰胺剂量加倍Verdoncketal.,Blood2007淋巴瘤大剂量化疗后MDS/AML的风险 Armitageetal,JCO,2003演讲概要DLBCL现在美罗华时代预后因素:IPI预后因素年龄>60行为状态≥2LDH>1x正常III或IV期>1个结外病灶Shippetal.NEnglJMed.1993IPI在利妥昔单抗时代是否仍旧有效

?OSIPIR-IPI(R=revised)Sehnetal.:NO!=0-1=2=4-5=3=0=1-2=3-5(n=365)Sehnetal.,Blood2007IPI在利妥昔单抗时代是否仍旧有效?OSIPIZiepertetal.:YES!Ziepertetal.,JCO2010(n=1062)在Sehn和Ziepert的研究中，

高危患者的OS可达50%，而不是原先IPI的30%IPI是否是唯一的预后因素?Rosenwald,NEJM,2002生物学预后因素个体的生物标志细胞周期调节物(TP53,p27,cyclinD,ki-67...)凋亡蛋白(bcl-2,caspases,survivin…)B细胞分化(bcl-6,FOXP1,VEGF…)其他(IL-10,HLA-DR...)GEP标志免疫组化例如:利妥昔单抗对GCB和非GCB都有效GCBnon-GCB预后因素不能决定治疗选择Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005不同治疗时代的总生存AllPatientsinBritishColumbia:N=294DLBCL老年患者的分层标准老年（≥60岁）预后不良60%预后不良超高龄（≥80岁）MeguroAetal.Leuk&Lymphoma.2012Jan;53(1):43-9.【patient≥70yearsold】:R+70%CHOP【patient<70yearsold】:fulldoseofR-CHOPP=0.7MeguroAetal.Leuk&Lymphoma.2012Jan;53(1):43-9.AokiKetal.Leuk&Lymphoma.2013Nov;54(11):2441-7.Patients(70–79years):70%CHOPpatients(≥80years):50%CHOPPatientswithlimiteddisease:R-CHOP*3+RTorR-CHOP*6-8Patientswithadvanceddisease:R-CHOP*6-8DLBCL将来1.RolandT.Skeel《HandbookofCancerChemotherapy》Version62.EmilFrei,CancerResearch,45,6523-6537,December1985DLBCL治愈概念的发展史短期疗效长期效果CR总生存DFS治愈是DLBCL治疗的最终目标权威专家认为DLBCL患者的治疗目标是治愈。“Intensivetherapywithcurativeintentshouldbegiventoall[DLBCL]patientswhocantoleratesuchtherapy”

(PaulFieldsandDavidLinch)1“DLBCLisachemotherapy-curablelymphoma”

(JamesArmitageandDennisWeisenburger)2“[Resultsofthe10-yearfollow-upoftheGELAstudy]underscoretheneedtotreatelderlypatientsasyoungpatients,withtheuseofcurativechemotherapy”

(BertrandCoiffier)3“DLBCLisstillcurable”

(MichaelPfreundschuh)5“Morethan50%ofelderlyDLBCLpatientscanbeexpectedtobecuredbymodernimmunochemotherapy[R-CHOP]”(MichaelPfreundschuh)4治愈是DLBCL患者治疗目标1.FieldsPA&LinchDC.BrJHaematol2012;157:159–170;2.ArmitageJO&WeisenburgerDD.JClinOncol1998;16:2780–2795;

3.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045;4.PfreundschuhM.Blood2010;116:5103–5110;

5.PfreundschuhM&SchwanerI.MedicalTribuneOncologyHematology2011;2121.治疗淋巴瘤的主要靶向药物单克隆抗体治疗

抗CD20单抗抗CD22单抗

抗CD52单抗

抗CD30单抗

放射免疫治疗

I131－抗CD20抗体钇90－抗CD20抗体

其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂蛋白酶体抑制剂m-TOR抑制剂地尼白介素IL-2R维甲酸类抗血管生成治疗

弥漫大B细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展蛋白酶体抑制剂蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性

ASH2012NF-kBActivationPCI-32765StaudtLM,etal.BLOOD2011ABC亚型的了解——新治疗靶点研究者评价的VBR最佳疗效最佳疗效末次既往治疗(N=63)VBR

(N=59)ORR,n(%)37(59)51(86)CR20(32)31(53)PR17(27)20(34)SD,n(%)18(29)5(8)PD,n(%)7(11)3(5)与末次既往治疗相比较，VBR提高了缓解率以及缓解程度中位随诊时间为177天；11例(17%)患者仍在治疗中Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentationVEGF抗体贝伐单抗Bevacizumab联合R-CHOP