晚期非小细胞肺癌的个体化治疗进展课件

晚期非小细胞肺癌的个体化治疗进展青岛市立医院呼吸科

王红梅AUG/06/2011内容肺癌的流行病学组织学类型对NSCLC治疗决策的影响基因突变分析的重大意义病例分享总结TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,UnitedStates,2009JemalA,etal.CACancerJClin,2009,59(4):225-49.肺癌在中国的死亡率无论男女均高于全球十万分之YouldenDR,etal.JThoracOncol2008;3:819-831.经年龄调整后的肺癌死亡率肺癌的组织学类型相对发病率更好的治疗效果更低的毒性反应更好的生活质量更佳的治疗性价比个体化治疗的目标组织学类型对NSCLC治疗决策的影响ECOG1594：研究设计

IIIB/IV期或复发的NSCLC患者既往未接受过化疗N=1207紫杉醇225mg/m2over3hr,day1卡铂AUC6,day1Q3weeks†紫杉醇135mg/m2over24hrday1顺铂75mg/m2,day2Q3weeks顺铂100mg/m2,day1吉西他滨1000mg/m2,day1,8,15Q3weeks顺铂75mg/m2,day1多西他赛75mg/m2,day1Q3weeksSchillerJ,etal.NEMJ2002.结果与结论结果女性更易患腺癌(62.6%vs.53.4%)男性更易患鳞癌(22.8%vs.14.4%)湿性IIIB期患者比IV期和复发患者更易患腺癌(66.9%vs.55.3%)无论何种治疗方案，四种组织学类型患者的OS和PFS相似同一种组织学类型的患者中，不同化疗方案的OS无差异结论无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似提高治疗安全性预测价值提示预后组织学的预后与预测功能

（2007年后）JMDB研究：力比泰/顺铂一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组>1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究JMDB：研究设计随机分组力比泰 (n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2D1健择 (n=863)

1250mg/m2D1,D8

+顺铂75mg/m2第1天随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型组织学Vs.细胞学ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008.不同组织学类型的OSPemetrexed15.5mosPemetrexed9.9mosPlacebo10.3mosPlacebo10.8mosNon-squamous(n=481)Squamous(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88),P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–0.73),P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著非鳞癌患者力比泰维持治疗组OS延长5.2个月结论：研究明确显示化疗对不同组织学类型肿瘤的疗效存在显著差异非鳞癌组织学类型是力比泰疗效良好的预测因素力比泰对非鳞癌患者的优势贯穿于各个研究和各线治疗,并且是一致、可重复的晚期NSCLC患者应用力比泰治疗耐受性良好力比泰为晚期非鳞癌NSCLC患者各线治疗中的优先选择WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6摘要8045：研究结果–生存期OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.(月)所有组织学类型HR=0.9495%CI:0.84-1.05HR=0.8495%CI:0.51-1.36摘要8045：研究结果–生存期OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.(月)非鳞癌亚组HR=0.8495%CI:0.74-0.96HR=0.7095%CI:0.39-1.24摘要8045：研究结果–缓解率OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.所有组织学类型P=0.312P=0.047摘要8045：研究结果–缓解率OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.非鳞癌亚组P=0.013P=0.004摘要8045：研究结论东亚亚组与全组患者的大部分基线特征基本相似东亚亚组中不吸烟患者及后续接受TKI治疗的比例较高，但组间均衡本分析显示东亚非鳞癌患者疗效有所改善的现象与以往力比泰顺铂对非鳞癌患者的疗效一致东亚亚组中，无论患者吸烟与否，力比泰顺铂都有延长总生存期的趋势东亚亚组中，尤其是非鳞癌患者，尽管健择顺铂组后续有更多患者接受EGFR-TKI治疗，但总生存期仍然对力比泰顺铂组有利OrlandoM,etal.ASCO2009abstract8045.靶向治疗开创晚期NSCLC治疗的新时代“EGFR突变”的发现JGuillermoPaez《科学》杂志2004年ThomasLynch《新英格兰医学》杂志2004年已明确的EGFR基因突变突变类型exon19deletionL858R发生率高加索裔~10%亚裔~30%K18192021DeletionL858RInsertionG719X3.2%48.2%42.7%3.7%KinasedomainP-loopChelixA-loopExonsEGFRMitsudomiT,etal.IntJClinOncol2006一线做EGFR突变检测不做EGFR突变检测做突变检测EGFRM+患者EGFRM-患者IPASS研究研究设计：吉非替尼250mg/day卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入组患者既往未接受化疗年龄≥18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV期病灶观察终点主要终点无进展生存期PFS(非劣效性)次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物EGFR突变EGFR基因拷贝数EGFR蛋白表达Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.IPASS研究吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)1.00.20.004812162024Time(months)EGFR野生型EGFR突变型化疗不受突变影响而TKI受之影响研究结果:吉非替尼只对EGFR突变患者有效IPASS研究GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%研究结果:EGFR野生型的患者缓解率为1.1%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.BR.21研究2005年，加拿大国立癌症研究所临床试验组（NCICCTG）公布BR.21研究成果，为NSCLC患者带来了新的希望。BR.21研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床研究，旨在比较新型靶向治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼及安慰剂对既往一线/二线化疗失败的NSCLC患者的疗效。厄洛替尼作为晚期NSCLC患者的二/三线治疗，可有效延长患者生存期41EML4-ALK阳性NSCLC的诊断特征ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.EML4-ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断特征(A)荧光原味杂交(FISH)显示位于EML4-ALK阳性肿瘤ALK转移位点侧面的分裂红绿探针(箭头所示)(B)ALK免疫组织化学揭示细胞质ALK染色(C)同一肿瘤的苏木素伊红染色(B)和(C)中箭头示印戒细胞常见于EML4-ALK阳性肿瘤肺癌ShawAT,etal.JClinOncolChineseEdition2010;4(1):1-7.42研究结论EML4-ALK代表了一类新的具有不同临床和病理特征的NSCLC分子亚群最可能出现EML4-ALK融合基因的患者为年轻的、不吸烟或少吸烟的腺癌患者由于EGFR基因突变患者也可具有上述特征，因此，有必要对这类患者进行基因突变检测，不能仅仅依靠临床预测指标来选择治疗方案建议对患者先行EGFR基因突变检测以明确是否适合一线接受TKI治疗，如阴性者应接受EML4-ALK筛查EML4-ALK突变患者可能从ALK抑制剂治疗中获益，因此ALK将成为NSCLC的一个治疗新靶点ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.肺癌ShawAT,etal.JClinOncolChineseEdition2010;4(1):1-7.TORCH研究研究设计：ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2D1健择®1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles标准组顺铂+健择®顺铂80mg/m2D1健择®1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOGPS0-1分层因素

组织学吸烟状态性别国家年龄种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含健择®方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E首要终点：OS次要终点：毒性、RR和PFS等Oralpresentation一线健择®/顺铂治疗组的OS显著优于

一线厄洛替尼治疗组随访12.9月(至2010年5月)两组的OSASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一线健择®/顺铂治疗组的PFS是

一线厄洛替尼组的近3倍ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508研究结论独立评审委员会(IDMC)建议提前中止研究，接受一线厄洛替尼治疗的患者应交叉接受健择®/顺铂治疗对未经选择的晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼二线健择®/顺铂方案的疗效差于一线健择®/顺铂二线厄洛替尼方案OS:一线健择®/顺铂组12m，一线厄洛替尼组8.5mPFS:一线健择®/顺铂组5.7m，一线厄洛替尼组2.2m各亚组分析提示一线采用厄洛替尼治疗均无生存获益ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508TORCH研究提示对于未经选择的NSCLC患者，EGFR-TKI一线治疗不是合理的治疗策略对于EGFR突变的患者，EGFR-TKI一线治疗也许是一种合理的治疗选择晚期NSCLC综合治疗病例病情摘要苏××，男性，60岁，公务员。吸烟史30余年，每日20－40支。高血压病史10年，自服洛活喜血压控制良好。因刺激性干咳、气短2月余于2008年1月在我科住院。PE:右锁骨上可及约1×1cm2无痛结节，边界不清。心肺听诊无异常。实验室检查血象，肝肾功正常，血CEA30ng/ml（↑）,肺CT示右下肺结节影并纵隔淋巴结增大。PS评分：1分2008-01-25治疗前诊断及分期PET-CT：右下肺癌并纵隔多发淋巴结、右锁骨上淋巴结转移。CT引导下右下肺结节穿刺结果（－）。超声引导下右锁骨上Ln穿刺活检结果：纤维组织中见低分化腺癌浸润。Diagnosis:1.支气管肺癌（腺癌，T1N3M0，ⅢB期）2.高血压治疗

一线:4cycles---SDGP（健择2.0D1,8;顺铂40mgD2,3,4).骨髓反应0度，胃肠道反应2度CEA下降至8.8ng/mlG单药维持2cycles—咳嗽症状加重，CEA升至12.7，影像学无明显改变.二线：2cycles---SDDC（多西他赛120mgD1；卡铂500mgD2）骨髓反应2度，胃肠道反应2度病人咳嗽进一步加重，CEA13.2,影像学无明显改变

2008－05一线后

2008－08二线后2008-1-25治疗前2008-10-308次化疗后，咳嗽气短加重，纵隔淋巴结有增大，肺结节变化不大，CEA上升趋势，评价SD。拟行放疗。2008－11－08至2008－12－15放疗针对右肺肿块设5野，500cGy/fx,DT:60Gy/12fx,DT:40Gy/20fx针对纵隔区+右锁骨上设野，200cGy/fx,DT:40Gy/20fx后改野针对纵隔区设野，追加20Gy/10fx2009－01放疗后，咳嗽症状明显减轻，肺结节分散，纵隔淋巴结减小。09-02---放疗后2个月乏力，咳嗽再次加重，出现头痛，左下肢无力。CEA升高至120ng/ml肺CT提示肺内多发病变，右胸腔积液骨扫描示全身多发骨转移头颅MRI示脑转移灶09－02放疗结束2月后复发转移2008-1-25治疗前0