我国对原料药的质量控制要点课件

我国对原料药的质量

控制要点中国药品生物制品检定所1．结构确证2．含量限度3．性状4．物理常数5．鉴别6．检查7．含量测定法8．含量测定用标准物质的建立1.结构确证乙酰螺旋霉素4“－AcetylspiramycinⅡAcH----------F3单乙酰螺旋霉素B4“－AcetylspiramycinⅢPrH----------F4单乙酰螺旋霉素C

R1R2Fraction4“－AcetylspiramycinⅠHH----------F2 4“－AcetylspiramycinⅡAcH----------F3单乙酰螺旋霉素B4“－AcetylspiramycinⅢPrH----------F4单乙酰螺旋霉素C3“,4“－DiacetylspiramycinⅡAcAc----------F6双乙酰螺旋霉素B3“,4“－DiacetylspiramycinⅢPrAc----------F7双乙酰螺旋霉素C他唑巴坦(Tazobactam)结构式干燥失重和水分测定批号961111961112961113961114费休氏法(%)2.942.962.993.0060℃真空干烤法(%)0.010.050.070.06△(费休氏法—干烤法)2.932.912.922.94TGA法%0.030.070.050.08△(费休氏法—TGA法)2.912.892.942.922.含量限度抗感染药物以有效成分计算盐酸环丙沙星结构式复合型原料注射用阿莫西林钠克拉维酸钾原料(5:1)每1mg含阿莫西林和克拉维酸分别不少于660μg和132μg注射用氨苄西林钠舒巴坦钠原料(2:1)每1mg含氨苄西林和舒巴坦分别不少于563μg和280μg注射用阿奇霉素原料，也应有纯度控制。4.物理常数

物理常数是检定药品质量的重要指标，应根据该药品的特性或检定工作的需要，选载有关的物理常数，依次（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、粘度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数）(1)熔点，一般高于200℃都不订入。

(2)比旋度是反映手性化合物特性及其纯度的主要指标，可用以区别药品、检查纯度或测定制剂的含量；因此，凡具有光学异构体的药品，在其性状项下的物理常数中，应尽可能对其比旋度作出明确规定。5．鉴别常用红外光谱法(IR)发现氨苄西林钠有两种不同IR图谱系因结晶工艺不同引起一为溶媒结晶法，另一种为冷冻干燥法故药典标准规定都加醋酸转变为氨苄西林酸进行IR鉴别色谱法：TLC相同Rf值

HPLC相同保留时间(Rt)盐类则要测定金属离子或酸根6．检查（1）酸碱度（2）溶液的澄清度和颜色（3）干燥失重或水分（4）晶型（5）有关物质（6）残留有机溶媒（7）微量毒性杂质

pH值限度的修订克拉维酸钾/二氧化硅（1：1）克拉维酸钾/微晶纤维素（1：1）pH值：企业标准：pH5.0-8.5原复核标准：pH5.5-8.0最终标准：pH5.0-8.0（1）酸碱度验证：二氧化硅的水悬浮液的初始pH为4.1，微晶纤维素为6.1；混悬液先用盐酸调pH至2，然后用氢氧化钠溶液滴定。结果可见，微晶纤维素的滴定曲线与水基本一致，而二氧化硅表现出较强的缓冲能力。pH为6.44的克拉维酸钾溶液，加入等量的pH为4.1的二氧化硅后，pH降低为5.01。根据全年20批产品的统计数据，建议将pH限度确定为5.0-8.0。（3）干燥失重和水分干燥失重系指按照中国药典附录方法，在规定的条件下，测定药品中所含能被驱去的挥发性物质，既包括水，也包括其他挥发性物质；水分，则系指用中国药典附录方法（主要是第一法）测得药品中的残留水和结晶水的总和，但不包括其他挥发性物质。他唑巴坦只能采用水分测定法而不能用干燥失重法。(4)晶型近年来越来越多地发现药物中存在同质异晶现象，有的严重影响生物利用度或有毒副反应，因此，凡已知有晶型问题的，均应制订标准；可用X一射线衍射仪、红外或熔点等检测手段。口服制剂生物利用度有时与晶型有关盐酸麦迪霉素无定型头孢呋辛酯无定型西咪替丁A晶型的生物利用度较B晶型好头孢哌酮的稳定性与晶型有关A晶型B晶型西咪替丁DSC图谱结晶性检查的局限性不同结晶型的头孢哌酮钠的稳定性明显不同；晶型与头孢哌酮钠化学稳定性的关系（5）有关物质

方法以HPLC为主，自身对照外标法为好，尽量不要用归一化法，应订出单杂和总杂①生产中带入——红霉素A、B、C②异构体S异构体头孢哌酮表1第一类溶剂(应避免使用的溶剂)溶剂浓度限值(ppm)苯2致癌物四氯化碳4有毒和环境毒1,2－二氯乙烷5有毒1,1－二氯乙烯8有毒1,1－三氯乙烷1500环境毒（6）残留有机溶媒按ICH要求表2第二类溶剂(应限制使用的溶剂)溶剂PDE(mg/支)浓度限值(ppm)乙腈4.1410氯苯3.6360氯仿0.660环乙烷38.838801,2-二氯乙烯18.71870二氯甲烷6.06001,2-二甲氧基乙烷1.0100N,N-二甲基乙酰胺10.91090N,N-二甲基甲酰胺8.8880（7）微量毒性杂质

β内酰胺抗生素中高聚物的控制——头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢他啶豚鼠主动全身过敏反应高分子杂质引发过敏反应原料制剂头孢噻肟钠0.5%1.0%头孢哌酮钠0.4%0.8%头孢曲松钠0.5%1.0%头孢他啶0.3%1.0%注射用头孢菌素中高聚物的控制7