多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗

多发性骨髓瘤肾脏机制和临床表现

滕文静Teyna多发性骨髓瘤(multipiemyeloma，MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，故又称浆细胞骨髓瘤或浆细胞瘤。概述病变时异常浆细胞即骨髓瘤细胞侵犯骨髓及骨质，引起骨骼破坏，血液出现单克隆免疫球蛋白，尿内出现Bence-Jones蛋白(BJP，凝溶蛋白)和κ型、λ型免疫球蛋白轻链。在临床上表现为骨痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害及反复感染。多发性骨髓瘤引起的肾功能损害称为多发性骨髓瘤肾病。多发性骨髓瘤病肾病系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管型肾病(myelomacastnephropathy,MCN)。临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征和Fanconi综合征等。发病机制概述：MM的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。肾病的发病与MM患者游离轻链蛋白的肾毒性、高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变等有关，其他如肾小管性酸中毒和肾实质的浆细胞浸润亦参与MM肾病的发病机制。

按病变的部位，大体上可将MM肾病分为肾小管损害和肾小球损害。B淋巴细胞或浆细胞异常增生，产生和分泌异常的单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链合成不平衡，产生过多的游离轻链，流经肾小球时易被滤过，当其滤过量超过肾小管最大重吸收能力时，则由尿中排出，称为本-周(Bence-Jones)蛋白尿。

相关因素一：免疫球蛋白轻链的肾毒性作用病理生理：MM有高钙血症者为30%，血钙2.75~3.25mmol/L，少数可大于3.25mmol/L。这与骨髓瘤细胞分泌大量破骨细胞活化因子，导致骨质吸收有密切关系。在病变部位还有成骨细胞(osteoblast)活化受抑制。由于这些因素致使局限性骨质吸收，钙进入血液，出现高钙血症。相关因素二：高钙血症

当血钙大于3mmol/L时，就能引起肾损害。高钙血症引起的肾功能和肾组织损害称为高钙血症肾病(hypercalcemicnephropathy)，是MM病人肾功能衰竭的主要因素之一。

病变以髓襻升升支及髓质集集合管处最为为明显，肾小小球周围纤维维化。临床上上出现尿浓缩缩功能障碍、、肾小管酸中中毒及尿路结结石，最后进进展为肾功能能衰竭。高血钙引起的的肾损害主要要在肾小管和和集合管，肾肾小管细胞线线粒体肿胀，，有钙质沉着着于线粒体、、胞质及小管管基膜，钙质质沉着逐渐向向小管周围的的间质发展，，形成肾钙沉沉积病。MM肾病的主主要发病因素素是轻链蛋白和高钙血症，以何者为主主尚未定论。。两者均可促促使T-H蛋蛋白聚集，在在远端小管及及集合管内，，形成阻塞性性管型。所以以在骨髓瘤管管型肾病中，，两者起协同同作。由于MM病人人核酸分解代代谢增强，常常有高尿酸血血症，尤其在在并发浆细胞胞型白血病或或化学治疗时时，血尿酸增增高更明显，，但发生急性性尿酸肾病者者不多见。相关因素三：：尿酸肾病长期高尿酸血血症者，在低低氧、低pH状态下肾髓髓质易使尿酸酸沉积结晶，，在肾小管内内形成管型，，造成肾内阻阻塞，使肾小小管-间质受受到损害。MM病人6%～15%并并发淀粉样变变性，淀粉样样纤维(amyloidfibril)是由由免疫球蛋白白轻链可变区区的氨基末端端片段在酸性性环境中降解解而成，故称称为AL蛋白白。这种蛋白的分分子量较轻链链小，在血清清电泳上处于于α2与β之之间，在肾内内主要沉积于于肾小球基底底膜、系膜、、肾小管基底底膜及间质，，导致肾功能能障碍。MM并发肾淀粉粉样变时，预预后凶险，生生存期往往不不超过1年相关因素四：：肾淀粉样变变骨髓瘤细胞分分泌大量单克克隆免疫球蛋蛋白，促使血血液内红细胞胞聚集形成缗缗钱状，血浆浆外移而使血血液浓缩，致致使全血黏滞滞度增高，可可引起肾小球球毛细血管阻阻塞，肾血流流量显著降低低，出现肾功功能不全。此外，高度红红细胞聚集及及高黏滞血症症可引起肾静静脉血栓形成成，进一步损损害肾功能。。虽然产生高高黏滞综合征征者不如巨球球蛋白血症病病人常见，但但当IgG或或IgM蛋白白的分子聚合合，且呈高浓浓度时就可出出现高黏滞综综合征。这些些异常蛋白还还可通过免疫疫反应与凝血血因子Ⅰ、ⅡⅡ、Ⅴ、Ⅶ、、Ⅷ相结合，，而致出血倾倾向。相关关因因素素五五：：高高黏黏滞滞血血症症(hyperviscosemia)MM病病人人由由于于免免疫疫抗抗菌菌能能力力极极度度减减低低，，因因此此感感染染和和败败血血症症是是病病人人最最常常见见的的死死亡亡原原因因。。肾脏脏因因轻轻链链蛋蛋白白及及高高血血钙钙所所致致的的广广泛泛管管型型阻阻塞塞肾肾小小管管和和肾肾实实质质钙钙盐盐沉沉积积，，局局部部抗抗病病力力显显著著降降低低，，故故易易继继发发肾肾盂盂肾肾炎炎，，可可使使肾肾功功能能加加速速恶恶化化，，甚甚至至出出现现急急性性肾肾功功能能衰衰竭竭，，另另一一方方面面细细菌菌进进入入血血液液造造成成败败血血症症，，尤尤其其是是革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌败败血血症症，，死死亡亡率率很很高高。。相关关因因素素六六：：肾肾盂盂肾肾炎炎MM病病人人即即使使肾肾功功能能正正常常，，由由于于轻轻链链蛋蛋白白尿尿、、高高黏黏滞滞血血症症及及高高尿尿酸酸血血症症，，病病人人如如有有脱脱水水，，则则极极易易诱诱发发急急性性肾肾功功能能衰衰竭竭。。造影影剂剂应应慎慎用用，，尤尤其其是是大大剂剂量量造造影影剂剂，，可可使使肾肾血血流流量量及及肾肾小小球球滤滤过过率率暂暂时时降降低低，，血血液液黏黏滞滞度度增增高高，，并并促促进进T-H黏黏蛋蛋白白在在肾肾小小管管内内沉沉淀淀。。造造影影剂剂还还可可增增加加肾肾小小管管分分泌泌尿尿酸酸，，使使小小管管腔腔阻阻塞塞。。MM由由造造影影剂剂导导致致急急性性肾肾功功能能衰衰竭竭的的发发生生率率为为7%。。相关因因素七七：脱脱水和和造影影剂可诱发发急性性肾功功能衰衰竭骨髓瘤瘤细胞胞直接接浸润润肾组组织者者较少少见，，即使使是晚晚期病病例也也不超超过30%，此此时肾肾脏体体积明明显增增大。。相关因素素八：肾肾组织淋淋巴样浆浆细胞浸浸润临床表现现肾外表现现肾脏表现现临床上除除出现贫贫血症状状之外，，尚有出出血倾向向。以鼻鼻出血及及齿龈出出血为常常见，也也可有皮皮肤紫癜癜。这是是由于血血小板减减少，M蛋白包包裹血小小板表面面，M蛋蛋白通过过免疫作作用与凝凝血因子子Ⅰ、ⅡⅡ、Ⅴ、、Ⅶ及ⅧⅧ相结合合，使其其丧失凝凝血活性性等因素素所致。。部分病人人由于血血浆M蛋蛋白大量量增多，，尤其是是IgA易聚合合成多聚聚体，产产生高黏黏滞血症症，致使使血管内内血流缓缓慢，造造成组织织淤血、、缺氧。。出现头头昏、眩眩晕、眼眼花、耳耳鸣、手手指麻木木，可致致意识障障碍及心心力衰竭竭等。少少数病人人伴有冷冷球蛋白白血症，，可出现现雷诺(Raynaud)现现象及指指端干性性坏死。。肾外表现现：(一一)血血液系统统肾外表现现（二）骨骼系统统骨痛为MM早期期的主要要症状之之一，并并随着病病情进展展而加重重。疼痛痛部位以以骶部及及胸部为为多见，，偶可发发生自发发性骨折折。胸、、腰椎破破坏，压压迫脊髓髓导致截截瘫或神神经根损损伤。浆浆细胞侵侵犯骨骼骼也可引引起大小小不一的的肿块，，常见于于肋骨、、锁骨、、胸骨及及颅骨，，在胸、、肋及锁锁骨连接接处形成成串珠状状结节。。少数病病例仅损损害单个个骨骼，，称为孤孤立性骨骨髓瘤。。骨骼破坏坏主要是是异常浆浆细胞分分泌破骨骨细胞活活化因子子，引起起溶骨性性破坏，，并抑制制成骨细细胞功能能导致骨骨质疏松松和局灶灶性骨破破坏。血血清钙浓浓度增高高，而碱碱性磷酸酸酶一般般正常。。骨骼改变变的X线线特点有有：①典型溶溶骨性病病变为凿凿孔样、、虫蚀状状或小囊囊状破坏坏性病灶灶，常见见于盆骨骨、肋骨骨、颅骨骨及胸腰腰椎等处处。②骨质疏疏松以脊脊柱及骨骨盆为多多见。③病理性性骨折常常发生在在肋骨、、脊柱及及胸骨等等处。X线常规规摄片阴阴性者，，CT、ECT等等往往可可以发现现病变。。肾外表现现（三））其他：浆浆细胞骨骨髓外浸浸润，可可致肝、、脾及淋淋巴结肿肿大。也也可浸润润其他软软组织。。由于正正常免疫疫球蛋白白明显减减少，T淋巴细细胞亚群群失调及及粒细胞胞减少，，极易继继发感染染。常发发生呼吸吸道感染染和尿路路感染，，甚至败败血症。。Perri及及Iggo等等认为，，继发性性感染是是MM病病人的主主要死亡亡原因，，尤其在在初次化化疗开始始2～3个月内内感染率率约增加加4倍。。肾脏表现现单纯蛋白白尿型：：蛋白尿是是骨髓瘤瘤肾病早早期的表表现。部部分病人人仅表现现为蛋白白尿，数数年后才才出现骨骨髓瘤的的其他症症状或肾肾功能不不全，故故易误诊诊为肾小小球肾炎炎、无症症状性蛋蛋白尿或或隐匿型型肾炎。。肾脏表现现肾病综合合征型：：此种临床床类型较较少见。。如出现现肾病综综合征典典型表现现，多数数伴有肾肾淀粉样样变、免免疫介导导的肾小小球病或或轻链诱诱发结节节性肾小小球硬化化症。应应引起注注意的是是，病人人尿中排排出大量量单克隆隆轻链蛋蛋白，超超过3.5g/d，营营养较差差使血清清白蛋白白减低，，误诊为为原发性性肾病综综合征。。但这些些病人的的尿液采采用尿蛋蛋白试纸纸浸渍(dipstick)试验往往往阴性性，而用用醋酸加加热法或或考马斯斯亮蓝法法尿蛋白白定性3＋～4＋，尿尿蛋白电电泳上白白蛋白较较少而球球蛋白显显著增多多。肾脏表现现肾小管功功能不全全型：MM病人人的肾损损害以肾肾小管最最早和最最常见。。轻链蛋蛋白管型型阻塞远远端肾小小管引起起的肾损损害，称称为骨髓髓瘤管型型肾病(Myelomacastnephropathy)。轻轻链蛋白白在近曲曲小管上上皮细胞胞内分解解引起毒毒性损害害者，又又称轻链链肾病(lightchainnephropathy)，尿中中的轻链链蛋白主主要是κκ型。在在MM的的病程中中，继发发的高尿尿酸血症症、高钙钙血症及及淀粉样样变均可可导致肾肾小管功功能不全全。临床床上常表表现为Fanconi综合征征。可在在骨髓瘤瘤症状出出现之前前数年发发生，其其临床特特点为氨氨基酸尿尿、葡萄萄糖尿、、磷酸盐盐尿、碳碳酸氢盐盐尿及50kD分子量量以下的的蛋白尿尿，同时时伴有肾肾小管酸酸中毒和和抗利尿尿激素对对抗性多多尿。此此外，尚尚可发生生肾性佝佝偻病、、骨质疏疏松及低低血钾。。也有单单独以ⅠⅠ型肾小小管酸中中毒形式式出现。。肾脏表现现急性肾功功能衰竭竭：在MM病病程中约约有半数数病人突突然发生生急性肾肾衰，其其发病机机制是综综合性的的，多非非单一因因素所致致。慢性性肾小管管损害是是其基础础，轻链链蛋白起起重要作作用。但但急性肾肾功能衰衰竭中半半数为可可逆性。。主要的的诱发因因素为：：①各种原原因引起起的脱水水及血容容量不足足，如呕呕吐、腹腹泻或利利尿等。。②原有高高尿酸血血症，化化疗后血血尿酸急急排增高高，导致致急性尿尿酸肾病病。③严重感感染。④使用肾肾毒性药药物，如如氨基苷苷类抗生生素、解解热镇痛痛剂和造造影剂等等。肾脏表现慢性肾功能能衰竭：骨髓瘤肾病病的后期病病人都会出出现慢性肾肾衰。骨髓髓瘤细胞直直接浸润肾肾实质、轻轻链蛋白导导致的肾小小管及肾小小球损害、、肾淀粉样样变、高尿尿酸血症、、高钙血症症及高黏滞滞血症等长长期对肾组组织的损害害，最终均均可导致肾肾小管及肾肾小球功能能衰竭。并发症：常常见并发症症主要有肺肺炎、败血血症、泌尿尿系感染、、发肾淀粉粉样变、肾肾功能衰竭竭及肾小管管性酸中毒毒、也可并并病理性骨骨折，本病病肾功能损损害病人出出现慢性肾肾功能衰竭竭、高磷酸酸血症、高高钙血症、、高尿酸血血症时可形形成尿酸结结石。相关实验验室检查查1.血液液检查(1)周周围血象象：贫血血程度轻轻重不一一，晚期期常见严严重贫血血。白细细胞计数数可以正正常、增增多或减减少。血血小板计计数大多多减低。。血片中中红细胞胞可形成成钱串状状，出现现于血浆浆球蛋白白很高的的患者，，约20%患者者可出现现少数骨骨髓瘤细细胞。红红细胞沉沉降率大大多很高高。相关实验验室检查查(2)异异常球蛋蛋白测定定：①约95%患者者出现高高球蛋白白血症和和M蛋白白，血清清总蛋白白质超过过正常，，球蛋白白增多，，白蛋白白正常或或减少，，白球蛋蛋白比例例倒置。。应用免免疫电泳泳，按M成分的的不同，，可分为为下列各各型：IgG型型占50%～60%；；IgA型占20%～～25%；凝溶溶蛋白或或轻链型型占20%；IgD型型占1.5%，，常伴有有λ轻链链；IgE型和和IgM型则甚甚为罕见见，分别别仅占0.5%和小于于0.1%。此此外，尚尚有1%的多发发性骨髓髓瘤患者者血清中中不能分分离出M蛋白，，称“非非分泌型型”骨髓髓瘤。少少数患者者血清中中尚存在在冷球蛋蛋白，后后者在4℃低温温自行沉沉淀，但但在37℃重新新溶解。。②本-周周蛋白：：本-周周蛋白是是多余轻轻链所构构成，分分子量小小，可通通过肾小小球膜而而从尿中中排出，，50%～80%的骨骨髓瘤患患者可阳阳性。在在本病初初期，本本-周蛋蛋白常间间隙出现现，晚期期才经常常出现。。故本-周蛋白白阴性，，不能排排除本病病，应反反复查尿尿，最好好查24h尿或或将尿浓浓缩300倍，，方可提提高本-周蛋白白检测阳阳性率。相关实实验室室检查查（3））其他：：由于于骨质质广泛泛破坏坏可出出现高高钙血血症。。血磷磷主要要由肾肾脏排排出，，故肾肾功能能正常常时血血磷正正常，，但晚晚期尤尤其是是肾功功能不不全的的患者者，血血磷可可显著著升高高。由由于骨骨髓瘤瘤主要要是骨骨质破破坏，，而无无新骨骨形成成，血血清碱碱性磷磷酸酶酶大多多正常常或轻轻度增增高，，此与与骨转转移癌癌有显显著区区别。。由于于瘤细细胞的的分解解，糖糖蛋白白破坏坏，可可出现现高尿尿酸血血症，，严重重时引引起尿尿酸结结石。。相关实实验室室检查查2.肾功功能异常常：BUN10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr＞176.8μmol/L(2mg/dl)。。相关实验验室检查查3.尿液液检查明明显显高尿酸酸血症，，可见氨氨基酸尿尿、葡萄萄糖尿、、磷酸盐盐尿、碳碳酸氢盐盐尿及50kD分子量量以下的的蛋白尿尿。病人人尿中排排出大量量单克隆隆轻链蛋蛋白，超超过3.5g/d，营营养较差差使血清清白蛋白白减低，，误诊为为原发性性肾病综综合征者者。尿液液采用尿尿蛋白试试纸浸渍渍(dipstick)试验验往往阴阴性，而而用醋酸酸加热法法或考马马斯亮蓝蓝法尿蛋蛋白定性性3＋～～4＋，，尿蛋白白电泳上上白蛋白白较少而而球蛋白白显著增增多。相关实验验室检查查4.骨髓髓检查具有特异异诊断的的意义。。在疾病病初期，，骨髓病病变可呈呈局灶性性、结节节性分布布，一次次检查阴阴性不能能排除本本病，宜宜作多部部位穿刺刺。骨髓髓有核细细胞多呈呈增生活活跃或明明显活跃跃。当浆浆细胞在在10%以上，，伴有形形态异常常，应考考虑骨髓髓瘤的可可能。相关实验验室检查查5.X线线检查常常见见下列征征象：(1)弥弥漫性骨骨质疏松松。(2)溶溶骨破坏坏。(3)病病理性骨骨折。诊断：凡凡遇到有有原因不不明的腰腰痛、下下肢痛或或运动障障碍、贫贫血、蛋蛋白尿或或肾功能能衰竭而而血压不不高、反反复感染染、出血血以及病病理性骨骨折等一一种或几几种表现现者，均均须考虑虑本病的的可能。。应注意排排除ＭＭＭ的情情况肾脏病若若遇以下下情况应应考虑MM，，进一步步行骨髓髓穿刺加加活检及及血、尿尿免疫蛋蛋白电泳泳查：①年龄：：50岁以上上发病的的肾炎或或不明原原因蛋白白尿或肾肾功能不不全；②贫血和和肾功能能损害程程度不成成正比；；③NS无无血尿、、高血压压，早期期伴贫血血和肾衰衰；④早期肾肾功能不不全伴高高血钙；；⑤血沉明明显增快快，高球球蛋白血血症且易易感染（（如泌尿尿道、呼呼吸道等等）。实验室检检查外周血异异常和骨骨髓检查查发现浆浆细胞异异常增生生血和尿的的蛋白电电泳血生化测测定可见见血清白白蛋白减减少或正正常，球球蛋白明明显增高高，A/G比值值常倒置置；血蛋蛋白电泳泳可见单单株异常常球蛋白白(M球球蛋白)峰。尿蛋白电电泳可发发现蛋白白成分主主要由白白蛋白、、免疫球球蛋白、、轻链蛋蛋白、肾肾小管性性蛋白等等组成，，且常常常以轻链链蛋白含含量较高高。血清中出出现结构构均一的的蛋白浓浓度升高高称“M”蛋白白，是浆浆细胞病病的主要要特征之之一。主主要成分分可为4种形式式：含κ链或λ链的完整整免疫球球蛋白分分子，如如IgG、IgA、IgM、、IgD或IgE；只只表现游游离的κ轻链或λ轻链，也也就是说说轻链型型多发性性骨髓瘤瘤也可以以发现““M”蛋蛋白峰；；完整免免疫球蛋蛋白分子子和同一一类型的的轻链；；只有重重链片断断而没有有相伴随随的轻链链生成。。肾穿刺指指征因绝大多多数MM以经经典骨髓髓瘤管型型肾病为为主，不不需要对对每例MM肾肾损害患患者实行行肾穿刺刺，但在在以下3种情况况时可考考虑：①肾小球球损害为为主，伴伴清蛋白白尿＞1g／24h；；②临床静静止且蛋蛋白电泳泳无明显显单克隆隆蛋白成成分的骨骨髓瘤患患者发生生ARF；③虽推测测为骨髓髓瘤管型型肾病，，但有多多种因素素致肾衰衰，为分分析肾小小管间质质损害及及预测肾肾衰是否否可逆。。诊断标准准国内标准准：①骨髓浆浆细胞增增多≥15％，，有异常常浆细胞胞或组织织活检为为浆细胞胞瘤；②血中大大量M蛋白：：IgG≥35g/L，IgA≥20g/L，IgM≥≥15g/L，，IgD≥2g/L或或尿中中检出单单克隆LC≥1g/d；③无其他他原因的的溶骨性性病变或或广泛骨骨质疏松松。IgM型ＭＭＭ，除除①、②②项外，须须具备典型型ＭＭ临临床表现和和多部位溶溶骨；只有有①、③③项属不分分泌型ＭＭＭ。诊断标准WHO制定定的诊断标标准（2001）确定MM的的诊断至少少需要一个个主要指标标和一个次次要指标，，或者具有有至少3个个次要指标标而且其中中必须包括括(1)项项和(2)项。主要指标：：(1)骨骨髓中浆细细胞明显增增多(>30%)；；(2)组组织活检证证实为骨髓髓瘤；(3)单克隆隆免疫球蛋蛋白(M蛋蛋白)的出出现:IgG>35g/L或或IgA>20g/L或24h尿中出出现大量单单一(单克克隆)轻链链(本周蛋蛋白)>1.0g。。次要指标：：(1)骨骨髓中浆细细胞增多(10%~30%)；(2)血清中有有单克隆免免疫球蛋白白(M蛋白白)的出现现，但未达达到上述标标准；(3)出现溶溶骨性病变变；(4)正常免疫疫球蛋白水水平减少50%以上上：IgG<6g/L，IgA<1g/L或IgM<0.5g/L。诊断尽管国内外外的诊断标标准都比较较强调浆细细胞的比例例在诊断中中的重要性性，但是与与弥漫性生生长的白血血病不同，，多发性骨骨髓瘤以局局灶性生长长为特点。。有时单个个部位的骨骨髓穿刺并并不能很好好地发现灶灶性增殖的的骨髓瘤细细胞，往往往需要多部部位穿刺，，应尽可能能进行骨痛痛部位穿刺刺；把浆细胞的的比例占30%作为为诊断标准准之一。但但是，这个个标准并不不是绝对的的，常常还还需要注意意浆细胞的的形态，如如浆细胞呈呈现为细胞胞外形不规规则、胞浆浆染色不均均匀、巨大大的浆细胞胞伴核形不不规则、葡葡萄状细胞胞或火焰状状细胞，即即使不到30%，也也应考虑MM，进行行M蛋白定定量检测，，结合M蛋蛋白和溶骨骨性损害，，也可以作作出MM的的诊断。诊断几乎所有的诊诊断标准均把把M蛋白的量量作为诊断的的重要指标之之一，但许多多医师往往忽忽略了正常免免疫球蛋白的的量。如果M蛋白的量没没有达到诊断断标准，或没没有检测到M蛋白，此时时如果有正常常免疫球蛋白白的减少，同同时骨髓浆细细胞比例升高高伴有形态异异常，并有溶溶骨性损害，，也应作出的的诊断。血清M蛋白的的量对于诊断断有时是不可可靠的，但如如果血清M蛋蛋白质量浓度度>20g/L则强烈提提示恶性浆细细胞病。诊断关于溶骨性损损害：单就就溶骨性骨损损害检测的敏敏感性而言，，磁共振>CT>X线>同位素骨扫扫描。许多医医生使用同位位素骨扫描判判断有无骨损损害，这是不不正确的，因因为同位素骨骨扫描检测的的是有无骨合合成。MM的的骨病表现为为破骨活性增增强，同位素素扫描不能发发现溶骨性损损害。诊断关于血游游离轻链链(FLC)：：FLC的检检测对于于预测MM的疾疾病进展展，预后后判断具具有重要要意义。。正常人人血FLC比率率(游离离κ/λ)为0.26~1.65，FLC比率异异常的患患者疾病病进展的的危险明明显高于于FLC比率正正常的患患者；单单克隆游游离轻链链的存在在是克隆隆进化的的标志，，是浆细细胞向更更为侵袭袭性的信信号。诊断有一部分分24h尿中轻轻链>1g的患患者，如如果没有有进展为为其他的的浆细胞胞的征象象则不能能诊为MM，可可诊断为为特发性性本周蛋蛋白尿症症。分型MM按M蛋白白类型分为IgG、IgA、IgD、IgM、、IgE、轻轻链、未分泌泌、双克隆等等亚型。国外报告IgG型约占50%~60%，IgA型和轻链型型各占20%，IgD和和未分泌型各各占1%左右右，而IgE型仅个案报报告。北京协和医院院分析显示：：IgD型的的比例显著高高于国外报告告，为11.7%。陈楠等报道1995年~2006年年瑞金医院268例单克克隆免疫球蛋蛋白血症住院院患者，多发发性骨髓瘤189例，IgG、IgA、IgD、轻链型、、未分泌型比比率分别为39.7%、、23.8%、7.4%、18%、、2.1%、、肾脏累及者者占84.1%。IgG型多具具有典型MM特点，预后后相对较好；；IgA型易出出现高钙血症症和高黏滞血血症，髓外浸浸润较常见，，预后较IgG型差；轻链型特点是是瘤细胞仅合合成免疫球蛋蛋白轻链而不不合成重链，，大量轻链自自尿中排除，，尿中出现大大量本周蛋白白。因此易并并发肾功能不不全，骨骼损损害严重，病病程进展较迅迅速，预后较较IgG型和和IgA型差差；IgD型患者者发病年龄偏偏轻，以50岁以下男性性多见，易出出现肝脾肿大大，淀粉样变变常见，易合合并高钙血症症和肾功能不不全，骨质硬硬化多见，生生存期短，预预后不良。Durie-Salmon分期标准准Ⅰ期：符合下下述4项：(1)血红蛋蛋白>100g/L；(2)血清钙钙正常；(3)无骨质破破坏；(4)M-成分水水平IgG<50g/L，IgA<30g/L，24h尿尿轻链<4g；(5)瘤瘤细胞数<0.6×1012/m2Ⅱ期：既不符合合Ⅰ期又不达达Ⅲ期Ⅲ期：符合下述述一项或一项项以上：(1)血红蛋白白<85g/L；(2)高钙血症；；(3)进展展性溶骨病变变；(4)M-成分水平平：IgG>70g/L，IgA>50g/L，24h尿轻链>12g；(5)瘤细胞数数>1.2×1012/m2每期又分为A组和B组：：A组肾功能正正常；B组肾肾功能不正常常分期Durie-Salmon分期标准准具有一些缺缺陷：(1)对轻链链型的分期，，采用此标准准显然有些不不足。(2)关于瘤瘤细胞负荷的的评价，由于于计算公式复复杂，临床极极少使用。(3)关于肾肾功能和高钙钙血症，有些些病人是由于于MM的肾病病等因素所致致的入量不足足导致的肾前前性肾功能不不全和高钙血血症，经相应应的治疗(非非抗骨髓瘤治治疗)后，肾肾功能很快恢恢复，血钙能能及时纠正，，应用该分期期标准可能被被分到较高的的期和组。(4)关于溶溶骨性病变：：由于使用的的检测手段的的不同，对骨骨病的诊断的的敏感性为：：磁共振>CT>X线>同位素骨扫扫描，究竟使使用何种手段段检测骨病，，没有特殊交交待。(5)关于血血红蛋白：有有些病人进食食较差，存在在入量不足的的问题；还有有一些病人由由于存在肾功功能不全，而而导致钠水潴潴留，测得的的值比实际的的要低。(6)关于染染色体异常：：本分期标准准没有涉及到到染色体的问问题。分期2003年美美国血液学年年会报道基于于17个中心心10000例多发性性骨髓瘤的分分析，提出新新的国际分期期系统(ISS)Ⅰ期：血清B2-MG<3.5mg/L，血清白白蛋白≥35g/L；；Ⅱ期：介于Ⅰ、Ⅲ期之间Ⅲ期：血清B2-MG≥5.5mg/L误诊由于国内本病病的发病率相相对较低，一一般临床医生生认识不足，，极易使本病病漏诊、误诊诊，尤其易因因骨痛、蛋白白尿和肾功能能损害而在骨骨科和肾病科科误诊为骨肉肉瘤、骨转移移瘤和肾病。。本病被误诊的的其他疾病还还有慢性肾炎炎、颈椎病、、腰椎间盘突突出、腰肌劳劳损、营养不不良性贫血等等。国内有报告MM的误诊率率高达69.1%。治疗骨髓瘤的治疗疗肾脏损害的治治疗骨髓瘤的治疗疗常规化疗自体干细胞(ASCT)异基因干细胞胞移植(allo-SCT)治疗MM的新新药以沙利度胺及及其衍生物为为基础的方案案：沙利度胺胺联合地塞米米松(TD方方案)、美法法仑、泼尼松松联合沙利度度胺(MPT方案)、雷雷诺利度胺联联合地塞米松松方案、雷诺诺利度胺联合合方案(RMP方案)以硼替佐米为为基础的治疗疗方案：硼替替佐米联合地地塞米松(VD方案)、、硼替佐佐米联合MP方案(VMP方案)移植后新药的的维持治疗骨髓瘤的治疗疗二膦酸盐：对所有MM且需要治治疗的患者，，无论骨病损损伤是否明显显，建议长期期使用二膦酸酸盐治疗。帕帕米膦酸二钠钠（商品名：：阿可达））是第2代代药物，静脉脉使用，90mg/月月，唑来磷磷酸是第3代二膦酸盐盐药物，活性性可达第2代药物的100倍，，静脉使用，，4mg/月月。肾脏是二二磷酸盐的惟惟一排泄途径径，中、重度度肾衰患者用用药需慎重。。骨髓瘤的治疗疗促红细胞生成成素（EPO）：Hb＜10g/L时时应接受EPO治疗，，起始剂量不不低于30kU/周，治治疗前和治疗疗中应监测机机体铁代谢情情况，如4周治疗后Hb升高＜1g/L，则则应停止EPO治疗。。伴有CRF患者的EPO治疗参参考NKFK－DOQI指南。肾脏损害的的治疗ＭＭ肾病病治疗原则则是：延长生存时时间，促进进ARF完完全恢复，，减少CRF发生生及进入维维持性透析析比例及提提高生活质质量。肾脏损害的的治疗①去除诱因：纠正脱脱水，尽早早发现和控控制高血钙钙，避免使使用造影剂剂、利尿剂剂、非甾体体类消炎药药和肾毒性性药物，积积极控制感感染；②充分饮水：分次摄摄入足够液液量，保证证尿量＞2～3L/d，如遇遇脱水时更更应予多饮饮水，甚至至静脉补液液，部分ARF患患者只需摄摄入足够液液体（＞3L/d））就可逆转转肾功能，，老年人、、心力衰竭竭者必要时时监测中心心静脉压；；③碱化尿液：口服和静静脉注射碳酸酸氢盐，维持持尿pH＞＞7，合并高高钙血症者注注意尿pH检检测，保持尿尿pH在6.5～7.0，纠正正高血钙后仍仍应以碱化尿尿液为主；肾脏损害的治治疗④防治高血钙：部分患者可可能发生高钙钙危象，须及及时补液，适适当使用肾上上腺皮质激素素、降钙素等等，严重高血血钙可低钙透透析。⑤降低高尿酸血血症：特别在化疗疗时应密切观观察血尿酸变变化，并增加加水分摄入、、碱化尿。如如血尿酸升高高时，应同时时应用别嘌呤呤醇，抑制尿尿酸生成；别别嘌呤醇剂量量一般为300mg/d，分次口服服(肾衰竭患患者用量酌减减，与化疗同同时合用时注注意监测血白白细胞。)。。肾脏损损害的的治疗疗⑥高黏滞滞血症症处理理：如病病情允允许可可采用用丹参参、低低分子子右旋旋糖酐酐静脉脉滴注注。必必要时时，可可用血血浆置置换疗疗法，，每次次置换换800~1200ml，每每日或或隔日日1次次。⑦泌泌尿系系统及及其他他部分分感染染，应应避免使使用肾肾毒性性药物物(如庆庆大霉霉素、、磺胺胺类)，而而选用用无肾肾毒性性抗生生素治治疗。。肾脏损损害的的治疗疗⑧透析疗疗法长期血血液透透析已已成为为MM合并并终末末期CRF的维维持性性治疗疗手段段，早早期透透析可可减少少尿毒毒症并并发症症和避避免大大剂量量皮质质激素素引起起的高高代谢谢状态态。应应仔细细监测测患者者残余余肾功功能，，部部分患患者有有可能能透析析数月月后肾肾功能能改善善而脱脱离透透析。。老年年患者者心血血管并并发症症较多多，血血液透透析时时应避避免过过分超超滤液液体，，加重重高黏黏滞血血症；；同时时可适适当灌灌注碳碳酸氢氢钠，，促进进管型型和LC的排排出。。腹膜透透析对对清除除游离离LC可可能较较血液液透析析为好好，但但腹膜膜透析析易并并发感感染。。肾脏损损害的的治疗疗⑨血浆置置换（（PE）治疗指指征是是并发发高黏黏滞综综合征征及MM相相关的的快速速进展展肾衰衰，方方案多多为10～～14d内内行6次单单膜或或双膜膜PE，注注意PE与与使用用化疗疗药物物应相相隔一一定时时间。。⑩肾脏移植植只是极少少数严格格选择的的患者（（预后良良好的骨骨髓瘤，，治疗后后达到平平台期））的一种种选择。。尚无充充分循证证医学证证据支持持终末期期肾衰MM患者者行肾移移植治疗疗。MM的中中医治疗疗多发性骨骨髓瘤属属于“虚劳””、“腰腰痛”范畴。病因病机机：先天天禀赋不不足，肾肾之精气气亏虚，，督脉虚虚损；后后天失养养或久病病体虚，，脾胃虚虚弱，运运化失司司，水停停为湿，，湿阻气气机，气气滞则血血瘀；同同时，气气虚则血血脉不充充，瘀血血内生；；加之本本病病程程较长，，久病入入络，久久病多瘀瘀；正气气不足，，气血亏亏虚，风风寒湿毒毒之邪，，侵袭机机体，导导致气血血运行不不畅，湿湿、瘀、、邪毒相相互搏结结，痹阻阻经络，，经脉筋筋骨失于于濡养而而发病。。病机特点点为本虚虚标实、、虚实错错杂，以以肾虚为本本、湿瘀瘀毒邪盛盛为标。治疗的总总则是：：补肾化湿湿，解毒毒逐瘀。«素问•痹论»云：“五五脏皆有有合，病病久而不不去者，，内舍于于其合也也，故骨骨痹不已已，复感感于邪，，内舍于于肾。””«诸病源候候论•虚劳髀枢枢痛候»：“劳伤伤血气，，肤腠虚虚疏，而而受风冷冷故也。。肾主腰腰脚，肾肾虚弱，，则风邪邪所乘，，风冷客客于髀枢枢之间，，故痛也也。”治疗以补补肾填髓髓、化湿湿、逐瘀瘀、解毒毒为大法法。使肾肾气得充充，湿、、瘀、毒毒得解，，机体气气血充盛盛，达到到治疗本本病的目目的。临床上，，常用：：生熟地地、山萸萸肉、菟菟丝子、、续断、、桑寄生生、狗脊脊补肾填填髓；丹丹参、益益母草、、穿山甲甲活血通通络；山山药、薏薏苡仁顾顾护脾胃胃；虎杖杖、白花花蛇舌草草、山慈慈菇解毒毒。预后ＭＭ自然然病程6～12个月月，有效效化疗后后中位生生存期3～4年，HDT－－ASCT较常常规化疗疗有显著著生存优优势。不不可逆的的肾衰是是影响患患者生存存期的独独立预后后指标，，合并并肾衰与与肾功能能正常组组中位生生存期分分别为8.6个个月及及34.5个个月。。预后化疗及血血浆置换换（PE）治疗疗可改善善MMN预后。。多数学者者认为化化疗及PE能明明显延长长患者的的生存时时间；相相对于联联合化疗疗加血透透，化疗疗加PE效果更更好。因因为PE较血透透能更好好的清除除循环中中的轻链链，后者者是引起起肾脏损损害的重重要因素素。也有有研究发发现化疗疗加PE和化疗疗加血透透没有明明显差别别。也有学学者认认为MM肾肾损害害是多多因素素的，，化疗疗或PE治治疗并并不能能改善善预后后。预后后ARF与预预后的的关系系存在在较大大的争争论，，有认认为MM相相关的的ARF病病人生生存率率更高高；也也有报报道需需透析析者生生存期期较无无需透透析者者明显显缩短短；也也有认认为生生存期期长短短与ARF的发发生率率无关关系，，而与与经过过治疗疗后肾肾功能能的恢恢复好好坏有有关，，ARF肾肾功能能的恢恢复不不佳是是影响响MM预后后的重重要因因素。。过去肾肾衰竭竭是引引起MMN病人人死亡亡的主主要因因素，，但近近来血血液净净化技技术的的应用用，肾肾衰竭竭与存存活时时间的的关系系已不不明显显，但但MMN合合并ESRD病病人透透析病病死率率仍远远较包包括糖糖尿病病肾病病在内内的肾肾病所所致ESRD为为高。。预后后年龄＞＞70岁、、初诊合合并感感染、、高钙血血症、、治疗后后肾功功能恢恢复差差谢谢9、静夜夜四无无邻，，荒居居旧业业贫。。。12月月-2212月月-22Friday,December23,202210、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。08:44:5708:44:5708:4412/23/20228:44:57AM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。12月月-2208:44:5708:44Dec-2223-Dec-2212、故人江海海别，几度度隔山川。。。08:44:5708:44:5708:44Friday,December23,202213、乍见翻疑疑梦，相悲悲各问年。。。12月-2212月-2208:44:5708:44:57December23,202214、他乡生白白发，旧国国见青山。。。23十二二月20228:44:58上上午08:44:5812月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。