沈萍 微生物学 第十四章 病毒感染与免疫

第十四章感染与免疫寄生于生物（包括人）机体并引起疾病的微生物称为病原微生物pathogenicmicroorganism或称病原体pathogen。感染infection：又称传染，是机体与病原体在一定条件下相互作用引起的病理过程。一方面pathogen入侵机体，损害宿主的细胞和组织；一方面机体的种种免疫防御功能力图杀灭、中和、排除pathogen及其毒性产物。传染的结局由pathogen、宿主和环境三个因素共同决定。感染与疾病不是同义词，pathogen与宿主也可建立共生关系。由有生命力的pathogen引起的疾病称为传染病，其基本特征是有pathogen、有传染性、有流行性、地方性、季节性和免疫性。免疫immunity：生物体能辨认自我与非自我，对非自我作出反应以保持自身稳定的功能称为免疫。第一节感染的一般概念一感染的途径与方式1infection途径来源于宿主体外的感染称为外源性感染，主要来自患者、健康带菌（毒）者和带菌（毒）动植物。当滥用抗生素导致菌群失调或者某些因素导致机体免疫功能下降时，宿主体内的正常菌群引起的感染称为内源性感染。pathogen一般通过一下几种方式感染：（1）呼吸道感染通过患者或带菌者唾液、痰液及带有病原体的尘埃传播，如结核杆菌、白喉杆菌、呼吸道病毒及肺炎衣原体。（2）消化管感染患者排泄物污染的饮食、污染的水源家具、苍蝇、蟑螂等昆虫是主要传播媒介，如伤寒杆菌、痢疾志贺氏菌等肠道致病菌和肝炎病毒。（3）创伤感染葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌、螺旋体及病毒可通过损伤皮肤黏膜进入体内引起感染。鼠疫、疟疾、乙脑病毒则是通过吸血昆虫为媒介传播。（4）接触感染布鲁氏菌可侵入完整皮肤，淋球菌、沙眼衣原体可侵入正常黏膜，麻风杆菌、HIV等均可人-人或人-动物密切接触或通过用具传播。（5）垂直传播病原体由亲代通过胎盘或产道直接传播给子代的方式称为垂直传播，主要见于病毒，如疱疹病毒、乙肝病毒、HIV等。2感染的部位及方式绝大多数病原体不能穿过完整皮肤，而通过机体自然开口、皮肤表面创伤裂口，or导管、静脉注入或外科手术等医源性途径进入机体。极少数（血吸虫、钩虫）能穿过皮肤；脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒能穿过黏膜后经血液循环到达特定组织部位、造成病变；白喉杆菌能附着在黏膜上生长繁殖形成局部病灶，产生毒素，引起各种症状。性质不同的病原体侵入人体后寄生和造成病变的方式不同，可分为两类：细胞外感染、细胞内感染。绝大多数细菌、寄生虫感染属于前者，后者又分为两类：兼性细胞内感染：某些细菌、真菌弓形体被吞噬细胞吞噬后不被杀死，反而在细胞内增殖，即为兼性细胞内感染；专性细胞内感染：所有病毒、立克次氏体、衣原体及少数细菌和原虫只能在靶细胞内增殖，故必须存在与细胞内才能引起感染，称为专性细胞内感染。许多病原体由亲器官的特点，即病原体对他们所感染的组织或器官有高度选择性：肝炎病毒只侵袭肝细胞，肺炎球菌侵袭呼吸道黏膜。机体对胞外感染的防御策略大多是防止扩散或再感染；对胞内感染重要的是摧毁感染源。二微生物的致病性1细菌的致病性针对特定宿主而言，能使之致病的称为致病菌，反之为非致病菌，二者无绝对界限。条件致病菌或称机会致病菌opportunistricpathogen：有些细菌一般情况下不会致病，但在某些条件改变的特殊情况下也可致病。病原菌致病力的强弱称为毒力，其侵袭力和毒素是构成毒力的基础。（1）invasiveness侵袭力：pathogen突破宿主防线，并能于宿主体内定居、繁殖、扩散的能力称为侵袭力。细菌通过具有粘附能力的结构，如G-的菌毛粘附于宿主呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜上皮细胞相应受体，于局部繁殖，集聚毒力或继续侵入机体；细菌的荚膜和微荚膜具有抗吞噬和体液杀菌物质的能力，有助于pathogen体内存活。细菌产生侵袭性酶有助于感染，如致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶抗吞噬作用；链球菌产生的透明质酸酶、链激酶、链道酶等可协助扩散。（2）毒素toxin按其来源、性质、作用分为外毒素和内毒素：外毒素exotoxin：细菌生长过程中合成的并分泌到胞外的或存在于胞内当细菌溶解后才释放的毒素。如破伤风痉挛毒素、白喉毒素，痢疾志贺氏菌的肠毒素。如果G+如白喉杆菌、破伤风杆菌、肉毒杆菌、葡萄球菌、链球菌，部分G-如霍乱弧菌、绿脓杆菌、鼠疫杆菌等。exotoxin通常为蛋白，具有强免疫原性，毒性强，极小剂量即可致死，按其作用部位分为细胞毒素、神经毒素、肠毒素三大类。某些exotoxin是超抗原，如金黄色葡萄球菌分泌的肠毒素、绿脓杆菌的外毒素。超抗原superantigen，sAg：是指能在极低浓度下即可非特异地刺激多数T细胞克隆活化增殖，产生极强免疫应答的物质。细胞毒素作用于全身组织特定部位，如白喉毒素；神经毒素作用于神经系统，如破伤风毒素；肠毒素直接作用于肠粘膜，如霍乱毒素。肉毒毒素是目前最剧毒物，1mg纯品可杀死2亿小鼠，中毒死亡率近100%，及时注射抗体及对症治疗可降低之。内毒素endotoxin/esotoxin：即G-细菌细胞壁脂多糖（LPS），由于菌体裂解时释放，作用于白细胞、血小板、补体系统及凝血系统等多种细胞和体液系统，引起发热、白细胞增多、血压下降及微循环障碍，有多方面复杂作用，但相对毒性较弱。各种G-细菌endotoxin作用相似，没有器官特异性。2病毒的致病性（1）杀细胞感染cytocidalinfection：指病毒在宿主细胞中复制成熟后，短时间内一次大量释放，细胞裂解死亡，释放出的病毒侵入其他细胞，开始又一次感染周期。显性感染apparentinfection;symptomaticinfection：当细胞死亡达到一定数量而造成组织损伤或毒性产物积累到一定程度时，机体出现的症状即显性感染。一般包膜病毒如脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、腺病毒属此类。（2）稳定状态感染steadystateinfection：相对毒力较低的病毒在相对易感性较低的细胞中可能形成稳定状态感染，在相当长一段时间内细胞和病毒并存，同时增殖，病毒可传给子代细胞，或通过直接接触感染临近细胞。此类包括若干有包膜病毒、甲肝病毒等无包膜病毒。此类病毒虽不会使细胞溶解死亡但会引起宿主细胞膜组分改变而诱发自身免疫反应，造成对宿主的免疫损伤。（3）integratedinfection整合感染：指病毒基因组整合与宿主细胞染色体，或以质粒形式存在于细胞质内。通常病毒不增殖，核酸探针可检测出病毒的存在，典型代表为EB病毒、人类多瘤病毒（BKV、JCV）和人类逆转录病毒（HTLV-1）。病毒潜伏期长，往往是引起人类恶性肿瘤的原因。3立克次氏体的致病性感染人类的立克次氏体主要通过节肢动物叮咬或粪便传播。已知立克次氏体的致病物质包括内毒素和磷脂酶A等。立克次氏体通过特异受体进入宿主细胞，以不同方式在胞内增殖并释放，如人类流行性斑疹伤寒病原体普氏立克次体：在吞噬体内通过磷脂酶A溶解吞噬膜的甘油磷脂而进入胞质，大量增殖后导致细胞裂解。释放的立克次氏体通过血液在全身各器官的小血管内皮细胞中增殖，能直接破坏其所寄生的血管内皮细胞引起血管炎症，其毒性产物亦可进入血循环系引起全身症状。立克次氏体的endotoxin与细菌的结构及作用相同。4真菌的致病性：（1）致病性真菌感染可引起皮肤、皮下、全身性疾病。皮肤癣菌有嗜角蛋白特性，在皮肤局部大量增殖后通过机械刺激和代谢产物作用引起局部炎症病变，即手足癣、甲癣、头癣。（2）条件性致病真菌主要由一些内源性真菌在机体免疫力降低，如长期应用抗生素、放射治疗等情况下发生。如白念珠菌是存在于人体表及腔道中正常菌群，人免疫力低下时刻侵入人体许多部位，引发多种症状。（3）真菌变态反应性疾病本身不致病，仅对具有过敏倾向的个体可引发变态反应性疾病（4）真菌性中毒真菌长在粮食上，人及动物吃后因真菌或真菌产生的毒素中毒。黄曲霉的黄曲霉素，杂色霉的杂色霉素可引起肝损害；橘青霉的橘青霉素可引起肾小球损害；节菱孢菌引起的霉甘蔗中毒作用于脑。真菌中毒有地区性、季节性，没有传染性，不引起流行。黄曲霉毒素可诱发大鼠实验性肝癌，青霉菌产的灰黄霉素可诱发小鼠甲状腺和肝肿瘤。5寄生虫的致病性寄生虫可分为原虫和蠕虫。原虫是单细胞生物，多数于胞内寄生，在感染过程中破坏宿主组织细胞。如疟原虫破坏红细胞，连同其毒性代谢产物引起急性或慢性传染病。寄生于人体的原虫不超过20种，其中4种最难对付且危害严重：疟原虫、非洲锥虫、美洲锥虫、利什曼原虫。疟原虫生活史很复杂：疟原虫的雌性配子体在蚊体内发育成孢子体，孢子经蚊唾液注入宿主动物（人）体内；迅速侵入肝细胞，转化为裂殖体；每个肝细胞可释放数千个裂殖体，随即感染红细胞并于其内增殖；裂解红细胞并释放出裂殖子和有毒废物时，伴有畏寒发热的典型症状并造成贫血；有些裂殖子发育为配子母细胞，随红细胞被疟蚊吸入体内，经蚊体内复杂过程准备开始新的感染周期。疟原虫每个发育阶段都有不同的形状、功能和便面分子，很难产生持久而完全的保护性免疫。（图）非洲锥虫表面有一层外壳，由可变化的表面糖蛋白VSG组成，其核内有1000个以上的VSG基因，通过复杂的调控机制，一次只转录一个基因。锥虫生长发育过程中不断脱去原有VSG外壳，换上另外一种抗原性完全不同的外壳，其一生可表达百余种不同VSG，从而避免宿主免疫系统攻击。生物恐怖bioterrorism主要指利用各种手段故意释放致病微生物或生物毒素，造成人群、畜禽、农作物和环境危害，引起社会广泛恐慌或威胁的社会安全的卑劣行为。可用作生物恐怖的病原微生物有：鼠疫耶尔森氏菌（鼠疫）、炭疽芽胞杆菌（炭疽）、霍乱弧菌、大肠杆菌O157：H7、埃博拉病毒、天花病毒、马尔堡病毒、及非典型肺炎冠状病毒。涉及的毒素有肉毒毒素、志贺氏毒素、产气荚膜梭菌α毒素等。第二节宿主的非特异性免疫non-specificimmunity非特异性免疫：是机体一般生理防卫功能，又称天然免疫innateimmunity，是在种系发育过程中形成的，由先天遗传而来，可防卫任何外界异物对机体的入侵而不需要特殊的刺激或诱导。non-specificimmunity包括生理屏障、细胞因素、体液因素。一生理屏障包括皮肤、粘液及其附属物、共生菌群1表面屏障健康机体外表面覆盖着连续完整的皮肤结构，其外面角质层不可渗透，组成有效阻挡微生物入侵屏障。汗腺分泌的乳酸和皮脂腺分泌物中长链不饱和脂肪酸均有一定杀菌和抑菌作用。消化、呼吸、泌尿生殖道表面的黏膜可分泌粘液作为化学性屏障作用，且与细胞表面受体竞争病毒的神经氨酸酶抑制病毒进入细胞。多种分泌性体液含有杀菌成分，如溶酶体、胃酸、精胺等。2局部屏障体内某些部位具有特殊结构而形成阻挡微生物和大分子异物进入的局部屏障，对保护器官，维持局部生理环境恒定有重要作用。如脑毛细血管壁及其外的脑星形细胞组成的血脑屏障，阻挡血中物质包括致病微生物及其产物向脑内自由扩散，从而保护中枢神经系统稳定。由怀孕母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成的血胎屏障能阻挡微生物由母体通过胎盘感染胎儿。3共生菌群人体表面和外界相通的腔道中存在大量的正常菌群，通过在表面部位竞争必要的营养物，或产生如大肠杆菌素、酸类、脂质等抑制物，抑制多数具有疾病潜能的细菌或真菌生长。临床上大量使用广谱抗菌素，肠道内对药物敏感的细菌被抑制，破坏了菌群之间拮抗作用，引起菌群是调症，如耐药性金黄色葡萄球菌性肠炎。二体液因素1补体系统complementsystem：包括20多种蛋白成分，主要由肝细胞和巨噬细胞产生，通常以无活性形式存在于正常血清和体液中。在一定条件下促发补体系统的一系列酶促级联反应，称补体激活。补体激活有3条途径：经典激活途径、替代途径、凝集素途径。3条途径设计前段因子不完全相同，其中心均为C3，经典激活途径classicalpathway，CP：由抗原抗体复合物结合于补体成分C1，自C1至C9以刺激或的途径。抗原抗体活化C1后，C1作用于C4和C2，产生经典途径的C3转化酶C4b2a并切割C3产生C3b，进一步组成C5转化酶C4b2a3b，C5切割为C5a和C5b。替代途径alternativepathway，AP：即旁路途径，由酵母多糖、LPS等多种微生物及其产物从C3和B因子开始激活的途径。由体液中微量C3b在pathogen等适当接触表面上与B因子结合后被D因子加工为旁路途径的C3转化酶C3bBb，切割C3产生C3b，进一步组成C5b转化酶C3bBb3b。其后以同样方式将C5切割后，由C5b与后继成分依次装配成膜复合物membraneattackcomplex，MACC5b6789n（n=12-15），在菌膜或靶细胞膜上聚合成孔，造成细胞内容物泄露，胞外低渗液进入胞内，靶细胞肿胀破裂而亡。凝集素途径lectinpathway：由急性期蛋白与病原体结合从C2和C4开始激活的途径。Lectin途径由肝产生的急性蛋白如甘露糖结合凝集素mannan-bindinglectin，MBL与病原体的甘露糖残基结合后活化丝氨酸蛋白酯酶，该酶与C1活性类似，作用于C4和C2，引起与经典途径相同反应。补体活化后可引起膜不可逆损伤，导致细胞溶解，作用对象：对机体抵抗病原微生物、清除病变衰老细胞和癌细胞有重要作用。作用意义：补体活化过程中，产生各种各样片段分别具有趋化、促进吞噬细胞的活化吞噬及清除免疫复合物、促进炎症等多种生理功能，是机体天然免疫的重要组分；补体成分还有复杂的免疫调节功能，参与机体特异性免疫；补体各片段均有自己的特异性受体，广泛分布于多种细胞，补体片段是通过受体发挥作用。（图参考P399）2干扰素interferon，IFN：是宿主细胞在病毒等多种诱生剂刺激下产生的一类相对分子质量低的糖蛋白，分为两型。I型干扰素包括α和β干扰素，分别由白细胞和成纤维细胞产生。II型干扰素即γ干扰素，主要由T淋巴细胞产生，又称免疫干扰素。其中INF-α至少有20个gene编码的一组结构相关、功能类似的多肽，可进一步分为IFN-α1和IFN-α2/IFNw组。干扰素诱生剂inducers：干扰素诱生剂极其原理定义：能够诱导IFN基因表达的物质。IFN作用于宿主细胞，使之合成抗病毒蛋白、控制病毒蛋白合成，影响病毒的装配释放，具有光谱抗病毒功能，以及多方面免疫调节功能。I型IFN以抗病毒活性为主，II型IFN抗病毒活性较I型弱，但免疫调节作用更强。3溶菌酶lysozyme：是不耐热的碱性蛋白，主要来源于吞噬细胞并可分泌到血清及各种分泌液中，能水解G+菌的胞壁肽聚糖而使细胞裂解。此外还有β溶菌素β-lysin、转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白及C反应蛋白等多种能杀菌或抑菌因素。三细胞因素1吞噬细胞phagocyte分为大、小吞噬细胞两类。大吞噬细胞即居留于各种组织中的巨噬细胞和其他前体如血液中的单核细胞；小吞噬细胞主要指血液中的中性粒细胞。吞噬细胞有吞噬入侵的病原微生物等颗粒的能力，并且由于吞噬细胞表面存在补体受体、抗体受体等多种受体，当有相应配体存在并与之结合时，将刺激phagocyte活化，大大增强其吞噬杀伤能力。Phagocyte内含丰富溶酶体，其中含有水解酶、溶菌酶等多种酶类和其他杀菌物质。Pathogen入侵时，phagocyte可在趋化因子和粘附分子作用下穿过毛细血管壁到达感染局部，吞入pathogen形成吞噬体，进而与溶酶体融合为吞噬溶酶体，然后通过依氧和不依氧两种机制将胞内pathogen杀灭。依氧机制激发胞内氧化酶通过成为呼吸爆发respiratoryburst的剧烈氧代谢产生一组强杀菌作用的反应氧中间产物ROI，包括超氧离子、过氧化氢、次氯酸、游离羟基和单态氧；同时产生反应氮中间产物RNI，特别是NO，对抗胞内寄生物如弓形虫和利什曼原虫更为重要。中性粒细胞有髓过氧化物酶MPO系统，可通过髓过氧化物酶-H2O2-卤素形成醛类，具有强大杀伤能力。巨噬细胞无MPO系统，有H2O2、O2-、OH-等直接发挥杀菌功能。非依氧机制主要由溶菌酶、乳酸、乳铁蛋白和阳离子蛋白等组成，在厌氧条件下其主要作用。pathogen被吞噬后，由吞噬细胞将其杀死，然后为溶酶体中水解蛋白酶、多糖酶、核酸酶及酯酶等消化分解，最后将不能消化的残渣排出体外，称为完全吞噬completephagocytosis。如化脓性球菌、一般于被吞噬后5-10min死亡，30-60min分解。有些pathogen如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌等胞内寄生菌，具有抗吞噬溶酶体等逃避机制，在免疫力低下的机体内，虽被吞噬却不能杀死，反而随吞噬细胞移动，造成扩散，称为不完全吞噬incompletephagocytosis。此外巨噬细胞分泌多种可溶性因子，不但加强杀菌促进炎症的作用，还具免疫调节等重要功能，同时作为抗原提呈细胞，是特异性免疫的重要组成部分。2自然杀伤细胞naturalkillercell，NK，属于淋巴细胞，主要分布在外周血和脾，具有不须事先致敏，不须其他辅助细胞或分子参与而直接杀伤靶细胞的功能。NK细胞通过释放穿孔素perforin和颗粒酶造成靶细胞死亡，也可通过释放肿瘤坏死因子TNF杀伤靶细胞。某些肿瘤细胞和微生物感染细胞可称为NK细胞的靶细胞。且NKcell的活性较其他杀伤细胞更早出现，故在抗肿瘤抗感染特别是病毒感染中起重要作用。四炎症inflammatory：是机体受到有害刺激时所表现的一系列局部和全身性防御应答，可以看做是非特异性免疫的综合作用结果，其作用为清除有害异物、修复受伤组织、保持自身稳定性。有害刺激包括各种理化因素，以pathogen感染为主。当pathogen感染时，迅速导致多种可溶性炎症介质释放，如被细菌LPS活化的血小板粘附于局部胶原和血管内皮细胞基底膜，并释放5-羟巴胺、凝血因子等多种活性成分，由此引起凝血、激肽和纤溶系统级联反应。pathogen经过旁路途径激活补体产生活化片段C3a和C5a，二者具有趋化因子和过敏毒素作用，进一步刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺、前列腺素、白三烯等活性介质，与激肽共同作用，导致血管扩张，毛细血管通透性升高、血流变缓，这些改变有利于血管内皮细胞和血清成分逸出。在趋化因子及粘附分子作用下，各种白细胞包括粒细胞和单核巨噬细胞迁移到炎症部位，发挥其吞噬杀灭pathogen的功能。活化的补体组成攻膜复合物溶解pathogen，其他血浆成分包括凝血系统、激肽系统、纤溶系统均在于此过程，扩大炎症反应。同时细菌LPS是外源致热原而活化巨噬细胞分泌的白细胞介素1（IL1）有内源性致热原作用，直接作用于下丘脑导致发热。吞噬细胞的溶酶体酶释放或泄露会损伤自身组织成分，死亡白细胞与破坏裂解的靶细胞共同酿成脓液。各种毒性产物与活性介质也将刺激正常机体组织，故伴随炎症过程有红、肿、痛、热和功能障碍现象。炎症后期有成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞等多种细胞和因子参与修复过程。此外，特异性免疫应答成分如抗体、致敏淋巴细胞及其分泌的细胞因子均参与并扩大炎症反应，使其特异性更加有效。（图）第三节宿主的特异性免疫一1特异性免疫specificimmunity：是机体在生命过程中接受抗原性异物刺激，如微生物感染或接种疫苗后产生的，针对性排出或摧毁、灭活相关抗原的防御能力，又称获得性免疫acquiredimmunity。按其获得方式不同，分为自动免疫、被动免疫。自动免疫由机体本身接受刺激而产生，维持时间较长；被动免疫是从其他已具有免疫的个体接受或人工输入免疫细胞及分子而获得免疫力，维持时间较短。自动免疫可进一步分为自然获得（显性或隐性感染）与人工获得（接种疫苗）两种方式；被动免疫可进一步分为自然获得（经胎盘或乳汁由母体传给婴儿）与人工获得（输入免疫细胞、抗血清或其他制剂）两种方式。又根据发挥免疫作用不同，可将特异性免疫分为体液免疫和细胞介导免疫。2免疫系统immunesystem功能为识别“自我”、“非我”，排出抗原性异物，维持机体内环境平衡和稳定。immunesystem发挥职能的过程即免疫细胞对抗原分子的识别、活化、分化和效应过程，称为免疫应答immuneresponse。immunesystem由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。（1）免疫器官按功能分为中枢免疫器官和周围免疫器官。中枢免疫器官是免疫细胞发生和分化的场所，包括骨髓、胸腺和鸟类的法氏囊。骨髓是成血干细胞（包括免疫祖细胞）发生的场所；胸腺是T淋巴细胞发育场所，法氏囊是B淋巴细胞发育场所。哺乳动物具有类囊器官，人的类囊器官是骨髓（B淋巴细胞发育场所）。细胞在彻底分化前，能转化成某种中间细胞（intermediatecell），这种中间细胞被称作祖细胞progenitorcell/ancestralcell或前体细胞precursorcell。周围免疫器官是免疫细胞居住和发生免疫应答的场所，包括淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织。黏膜相关淋巴组织分布于呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜，主要由扁桃体、阑尾和肠系膜淋巴结。（2）免疫细胞主要包括淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞，广义的还包括红细胞、血小板和各类细胞的祖细胞。均来自骨髓多能造血干细胞。淋巴细胞高度特异性，按表面分子标志及功能分为T细胞，B细胞和第三类细胞（非T非B）淋巴细胞。T细胞按其表面带有CD4或CD8分子分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两个亚类。CD4+T细胞主要具有辅助及炎症功能，称为T辅助细胞helperTlymphocyte，TH，包括TH1和TH2细胞。CD8+T细胞包括杀伤性T细胞cytolyticTlymphocyte，CTL或Tc和抑制性T细胞supressorTlymphocyte，Ts。B细胞又分为B1（CD5-，mlgM++lgD+）和B2（CD5-，mlgM++lgD+）两个亚类，主要介导体液免疫。第三类淋巴细胞主要包括NK细胞和Ｋ细胞（killercell杀伤细胞），后者是由抗体介导的杀伤功能的非T非B淋巴细胞，其独立分类地位有争议。小淋巴管形成淋巴管网，汇集为淋巴管，与静脉并行通过左右锁骨下静脉并入血液循环。组织液进入末梢淋巴管即成为淋巴液，淋巴细胞顺淋巴液迁移称为淋巴细胞再循环。淋巴结接受淋巴和血液的双循环，主要起净化淋巴液的作用；脾只接受血液循环，主要起净化血液作用；黏膜相关淋巴组织有局部防御的重要功能。粒细胞于骨髓内发育成熟，主要存在于血液内，感染时可经趋化到达反应局部，根据其对染料的亲和性，分为中性、嗜酸性、嗜碱性粒细胞：中性粒细胞neutrophilicgranulocyte因核常分为2-6叶又称多形核白细胞，polymorphonuclearleucocytePMN，胞内含丰富溶酶体和中性颗粒，炎症感染时可紧急大量动员入血，是血中主要的吞噬细胞；嗜酸性粒细胞eosinophilicgranulocyte约占白细胞总数1%-3%其核常分两叶，胞浆中含大量嗜酸性染料的大颗粒，其中含多种水解酶类和主要碱性蛋白等活性介质，具有对组织细胞的损伤毒性，同时嗜酸粒有一定的经受体介导的吞噬杀伤功能，在抗寄生虫免疫中有重要作用；嗜碱性粒细胞basophilicgranulocyte占白细胞总数0.2%-2%核分叶不清，胞浆中有粗大嗜碱性颗粒，内含组织胺等生物活性介质，在一定调剂释放导致I型超敏反应。肥大细胞mastcell是大型圆细胞，位于皮下疏松结缔组织和呼吸道、消化管、泌尿生殖道黏膜内，胞浆含有粗大嗜碱性颗粒，也介导I型超敏反应的主要细胞，分泌多种细胞因子，有免疫调节作用。血液中单核细胞monocyte和全身各组织中的巨噬细胞macrophageMφ是同一骨髓干细胞不同发育阶段，故又称为单核吞噬细胞系统mononuclearphagocytesystem，MPS，前体干细胞分化为单核细胞入血，停留1-2d后进入全身各组织发育成巨噬细胞。不同部位巨噬细胞因性状不同，名称不一：单核细胞多呈椭圆形或有伪足，体积较粒细胞大。胞浆呈碱性，有较多溶酶体和吞噬泡。巨噬细胞形态结构类似于单核细胞，体积增大，伪足增多，外形更不规则，溶酶体和线粒体增多。二者均有趋化、吞噬杀伤功能和在体外对玻璃的粘附特性，但巨噬细胞吞噬杀伤能力更强，单核巨噬细胞有加工提呈抗原能力，是主要的抗原提呈细胞之一。同时，巨噬细胞能分泌百余种活性产物，包括补体成分、细胞因子及酶类，具有多方面免疫功能，故巨噬细胞既是效应细胞又是调节细胞，在特异性免疫和非特异性免疫中均有重要作用。树突状细胞dendriticcellDC表面有树枝状突起，主要分布于表皮、血及淋巴组织中，居留不同部位的DC性状功能有细微差异。DC是专业抗原提呈细胞，在特异性免疫中起重要作用。红细胞表面有大量补体片段C3b的受体CR1，病原颗粒通过C3b结合到红细胞上，称免疫粘附immuneadherence。红细胞携带病原颗粒经血液循环到达肝、脾而被吞噬清除，因为循环红细胞数量远大于白细胞，通过红细胞的免疫粘附，是机体清除pathogen的主要途径之一。（3）免疫分子包括膜表面免疫分子和体液免疫分子。膜表面分子主要包括膜表面抗原受体、主要组织相容性抗原、白细胞分化抗原和粘附分子。B细胞和T细胞表面有各自特异性膜表面抗原受体BCR和TCR、能识别不同抗原并与之结合，启动特异性免疫。主要组织相容性抗原majorhistocompatibilityatigenMHC抗原：是机体自身标志性分子，参与T细胞对抗原的识别及免疫应答中各类免疫细胞间的相互作用，也限制NK细胞不会误伤自身组织，是机体免疫系统区分自己与非自己的重要分子基础。MHC抗原依其分子结构、组织分布及功能不同又分为：MHCI类抗原和MHCII类抗原。白细胞分化抗原clusterofdifferentiation，CD：是各类白细胞在发育分化过程中表达的膜表面分子，有的在不同阶段出现或消失，有的持续终生。迄今命名超过200种，是细胞类型或发育、活化阶段的标志，参与活化、介导细胞迁移等多方面功能。黏附分子adhesionmolecules，AM：广泛分布于免疫细胞和非免疫细胞表面，介导细胞与细胞、细胞与基质相互接触与结合的分子，种类成员众多，参与活化信号转导、细胞迁移、炎症与修复及生长发育等作用。体液免疫分子主要包括抗体、补体和细胞因子。细胞因子cytokine，CK：是主要由免疫细胞分泌的相对分子质量低的多肽，包括白细胞介素interleukin，IL、集落刺激因子colonystimulatingfactor，CSF、干扰素、肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor，TNF、转化生长因子transforminggrowthfactor，TGF。CK调节细胞功能，有的具有胞毒性（如肿瘤坏死因子）和抗病毒功能（干扰素），直接参与免疫应答过程。补体和抗体分别是非特异性和特异性免疫的主要体液成分。二抗原和抗体1抗原antigenAg：血清中含有的具有凝集、溶解病菌或促使病菌易为吞噬细胞所吞噬，并促使抗体产生的物质。（1）抗原特异性免疫原性immunogenicity：抗原在体内激活免疫系统，使其产生抗体和特异效应细胞的特性称为免疫原性。免疫反应性immunoreactivity或反应原性reactinogenicity：抗原能与相对性的免疫应答产物（抗体及致敏淋巴细胞）发生特异结合和反应的能力称为免疫反应性。免疫原immunogen：具有免疫原性和免疫反应原性的抗原称为完全抗原completeantigen又称免疫原。大多数蛋白、细菌、病毒等都是完全抗原。不完全抗原incompleteantigen或半抗原hapten：只有反应原性而没有免疫原性的抗原。绝大多数寡糖、所有脂质、简单的化学药物都是不完全抗原。抗原决定簇antigendeterminant又称表位epitope：是指抗原物质能够刺激淋巴细胞产生应答并与其产物特异反应的化学基团。抗原决定簇是抗原特异性的物质基础，抗原所携带抗原决定簇的数目称为抗原价antigenvalence，一般是多价的。（2）影响抗原性的因素1）异己性异种物质的抗原性和被免疫机体在系统分类上的种系亲疏程度成反比：二者关系越远，组织结构间差别越大，抗原性越强；反之抗原性越弱。如病毒、细菌等各种微生物对高等动植物来说有很强抗原性，而鸭蛋白对鸡来说是比较弱的抗原，对家兔则是良好抗原。此类抗原为异种抗原heteroantigen。同种不同个体之间，其组织细胞成分也有遗传控制下的细微差别，表现为抗原性不同，如人类红细胞表面可有血型抗原的差异，称为同种异型抗原allogenicantigen。2）理化性质分子量越大，结构越复杂的物质含有较多的抗原决定簇，其免疫原性越强。聚集状态较可溶性抗原的免疫原性强，故细菌比血清蛋白是更好免疫原性。对同一种抗原，不同物种、不同品种的动物产生免疫应答能力不同，这由遗传决定。抗原进入机体的途径和剂量也有一定影响。（3）抗原种类根据刺激机体B细胞产生抗体时是否需要T细胞辅助，分为胸腺依赖性抗原ThymusdependentantigenTDAg和非胸腺依赖性抗原ThymusindependentantigenTIAg，绝大多数天然抗原属于TD抗原。根据抗原化学性质可分为蛋白质抗原、多糖抗原、脂抗原、核酸抗原。通常蛋白是良好的完全抗原，类脂、寡糖、核酸免疫原性弱，是半抗原。根据抗原与机体的亲缘关系可分为异种抗原、同种异型抗原、自身抗原。根据抗原来源不同可分为天然抗原和人工合成抗原，天然抗原又分为组织抗原、细菌抗原、病毒抗原等。病毒表面的结构蛋白抗原通常可作为分类基础，如血凝素、神经氨酸酶。病毒感染细胞后可表达一系列新抗原，细菌结构抗原包括表面抗原、鞭毛抗原、菌体抗原等，其代谢产物及分泌的外毒素均有强免疫原性。有些抗原具有极强的激发免疫应答能力，称为超抗原superantigen，SAg。2抗体antibody：机体在抗原物质刺激下所形成的一类能与抗原特异结合的血清活性成分称为抗体，又称免疫球蛋白immunoglobulinIg。（1）Ig基本结构与分类Ig分子由两两对称的4条多肽链借二硫键和非共价键连接而成。其中两条长的多肽链为重链heavychainH链，两条短的多肽链为轻链lightchainL链。H链与L链、H链与H链之间均有二硫键相连，组成Ig单体分子通常写成H2L2。Ig每条肽链的基本结构是由约100个AA长的肽段经β折叠，由链内二硫键拉近成环状构型，称为功能区。轻链由两个功能区组成，N端区其氨基酸序列多变，称为可变区VL，C端区其氨基酸序列比较保守，称为稳定区CL。重链由一个N短V区和3-4个C端稳定区组成。V区中还有3-4个氨基酸序列特别多变的区域称为高变区或互补决定区complementary-determingregionCDR，是与抗原互补的位点。轻链的V区和重链的V区共同组成抗体的抗原结合部位，一个Ig单体有两个抗原结合部位，称为2价。重链间二硫键附近区称为铰链区，是多种蛋白酶作用部位，与Ig的体内代谢有关。木瓜蛋白酶切割点位于铰链区靠近N端处，产生3个片段。其中两个相同的约为50KD的片段能与抗原结合，称为抗原结合片段fragmentAgbinding，Fab含整条轻链和半条重链；第三个片段不能与抗原结合达能形成结晶，称为结晶片段fragmentcrystallineFc。按照C区AA序列及其抗原性的差异，将重链分为μ、γ、α、ε、σ这5类，其相应组成的Ig分别为IgM、IgG、IgA、IgE、和IgD。其中IgM是5个单体经连接joiningchainJ链连接的五聚体；IgA由J链连接两个单体而成也有3个以上的单体，分泌型IgA有帮助其分泌的成分称为分泌片secretorypiece。IgG可进一步为一些亚类如IgG1-4；IgA1，2；IgM分为IgM1，2。各类Ig的生物学功能有细微差异，轻链分为κ型和λ型。任一类重链和与任一类轻链组合，但在同一Ig分子中必须类型一致。按照Ig存在方式分为膜型membraneIg，mIg和分泌型secretoryIg，sIg。膜型Ig存在与B细胞膜表面，是B细胞特异性抗原受体；分泌型Ig进入血液、组织液中即为经典的抗体。（2）Ig生理功能1）与抗原特异结合Ig首要功能是识别抗原。mIg是B细胞的特异性抗原识别受体，当其与特异性抗原结合后，触发机体免疫应答。体液中的Ig与相应抗原结合后可发挥阻抑作用。如特异Ig与病毒结合干扰其对细胞的黏附，称为中和抗体neutralizingantibody。与细菌毒素结合阻断其毒性，称为抗毒素antitoxin。存在于呼吸道、消化管、泌尿生殖道等表面黏附的sIgA通过与抗原结合防止pathogen附于黏膜表面并随之将其排出。同时通过Fc发挥各种针对抗原生物学活性。2）激活补体IgM、IgG与相应抗原结合后，Fc片段变构，暴露于其重链C区的补体C1结合位点，通过经典途径活化补体；IgA和IgG4不能激活补体经典途径，但其凝聚形式可通过旁路途径活化补体，继而发挥其重要抗感染功能。3）结合细胞多种细胞表面有lgFc段受体，当Ig通过Fc段与相应受体结合后，可进一步通过受体细胞发挥各种不同作用。IgG结合于吞噬细胞表面的FcγR后，可大大增强其吞噬功能，称为抗体调理作用antibodyopsonization，也可结合于K细胞、NK细胞、巨噬细胞表面的FcγR介导其对相应抗原靶细胞的特异杀伤，称为抗体依赖性细胞毒细胞介导的细胞毒作用antibodydependentcell-mediatedcytotoxity，ADCC。IgE的Fc片段与肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血小板等表面的FcεR结合，可引起I型变态反应。4）怀孕母体的IgG能通过胎盘到达胎儿的血流，形成新生儿的自然被动免疫，此外母体的IgA可分泌到乳汁，对保护婴儿抵御感染其重要作用。三B细胞介导的体液免疫humoralimmunityHI：有B细胞分泌抗体介导的免疫应答称为体液免疫。分为依赖T细胞和不依赖T细胞两类，这是由抗原性质决定的。1T非依赖性体液免疫应答是CD5+BI细胞对TI抗原的应答。TI抗原又可进一步分为两类：I型TIAg和II型TIAg。前者如LPS，具有有丝分裂原性质，当与相应丝裂原受体结合时可非特异激活B细胞。后者如肺炎球菌多糖，携带多个有一定见个的重复表位，遇到B细胞时，可与B细胞表面多个mIg结合，引起膜受体交联成帽，从而活化B细胞。有丝分裂原，简称丝裂原mitogen，因其可使细胞发生有丝分裂而得名，多数是凝集素类蛋白质物质。被TIAg活化的B细胞迅速增殖，分化为具有分泌抗体能力的浆细胞，大量分泌IgM型抗体，其特异性与该B细胞mIg的特异性相同，从而可与相应Ag结合，通过直接中和、调理吞噬、激活补体等途径发挥免疫防御作用。浆细胞是B细胞发育的终末阶段，高效短命。2依赖于T细胞的体液免疫是CD5-B细胞对TD抗原的应答。B细胞抗原受体复合体BcellreceptorcomplexBCRC由mIg和CD79异源二聚体组成，其中mIg是特异性抗原受体，CD79是向胞内传递活化信号的信号传递单位。B细胞的mIg与TD抗原特异结合后，通过受体内化将抗原摄入胞内并加工成肽段，肽段与胞内的MHCII类分子结合共同呈现于B细胞表面供TH细胞识别。TH细胞被MHCII类分子+肽段刺激活化，表达新的膜表面辅助分子CD40L并分泌细胞因子。B细胞的膜表面分子CD40与T细胞的CD40L结合，给予B细胞第二活化信号，继之B细胞表达CD80，与T细胞表面的CD28结合，提供TH第二活化信号，在活化T细胞其他膜辅助分子及其分泌的CK共同作用下，活化分化为浆细胞。TD抗原诱导活化的B细胞可通过类型转换改变其分泌抗体的类型，它们可分泌IgM、IgG、IgA、IgE，但每个浆细胞只能分泌一种Ig且Ag特异性保持不边。（图）3抗体产生的一般规律——初次应答与再次应答机体第一次接触某种TD抗原引起特异抗体产生的过程称为初次应答primaryresponse。初次应答后的机体再次受到同样抗原刺激所产生的抗体应答过程称为再次应答secondaryresponse。初次应答有一周以上的潜伏期，产生的抗体以IgM为主，再次应答潜伏期缩短，Ig水平大幅提高，该类Ig以IgG为主。且抗体亲和性较高称为抗体的亲和性成熟antibodyaffinitymaturation，持续时间较长。再次遇到同一抗原时，反应更快更强的现象称为免疫记忆immunologicalmemory。其物质基础是Ag刺激下B细胞分化为浆细胞同时分化出长寿记忆细胞。故天花、麻疹等疾病可获终生免疫。四T细胞介导的细胞免疫T细胞来源于骨髓多能造血干细胞，在胸腺内发育成熟为胸腺依赖性细胞，即T细胞。成熟T细胞居留于淋巴结、脾的T细胞区，也是主要循环淋巴细胞。每个T细胞有自己特异抗原识别受体TCR，但不能直接识别天然抗原，必须经过辅助细胞的加工处理。由活化T细胞产生的特异杀伤或免疫炎症称为细胞免疫cellmediatedimmunityCMI。1T细胞对Ag的识别（1）辅助细胞及其对Ag的加工提呈具有摄取、加工、提呈Ag给T细胞的能力的细胞称为辅助细胞accessorycell，或抗原提呈细胞Agpresentingcell，APC或抗原呈递细胞。主要包括树突状细胞、单核巨噬细胞、B细胞。APC通过吞噬、吞饮或受体介导摄入Ag后经降解加工为肽段，分别与胞内MHCI类或MHCII类分子结合表达与细胞表面供T细胞识别。有极少数抗原不须加工提呈集合被T细胞识别，称为超抗原supperantigenSAg，如金黄色葡萄球菌肠毒素。SAg可活化T细胞总数的1/5以上，较一般多肽抗原激活能力高102-104倍。（2）T细胞抗原受体TcellreceptorTCR：由两条大小相近的跨膜糖肽组成的异源二聚体分子，每条链由于Ig功能区类似的两个功能区组成，一个可变区V区，一个稳定区C区，两条链的V区功能组成抗原结合部位。TCR分子结构与功能及其基因结构与表达均与Ig类似，属于Ig超家族IgsuperfamilyIGSF。由两种不同的肽链组成的TCR分子分别命名为αβTCR和γδTCR。二者不会出现在一个T细胞表面，携带αβTCR的T细胞是来源于胸腺外周T淋巴细胞；携带γδTCR的T细胞少许T细胞总量10%，主要在黏膜组织，其机体防御前沿作用。TCR识别APC表面与MHC分子结合的抗原肽段，是对自身MHC与外来抗原的双重识别。T细胞通过TCR在识别抗原时也识别与其结合的MHC分子，称为免疫应答的MHC限制性MHCrestriction。CD4+T细胞识别MHCII类分子，CD8+T细胞识别MHCI类分子。TCR与CD3分子共同组成T细胞的抗原受体复合体TcellreceptorcomplexTCRC，其中TCR是特异性抗原识别受体，CD3是向胞内专递活化信号的信号传递单位。T细胞通过TCBC接受MHC+抗原肽刺激后，其表面分子CD28与辅助细胞表面的CD80/CD86分子结合提供给T细胞第二活化信号。T细胞活化后进一步发育为具有功能的效应细胞及长寿的T记忆细胞。2CD8+T细胞接到的杀细胞效应具有杀伤功能的T细胞称为细胞毒性T细胞CTL或Tc，是MHCI类限制的CD8+T细胞。活化的CTL分泌一种穿孔蛋白peforin，与补体系统的组分C9同功同源，可在Ca2+存在下作用于带抗原的靶细胞膜上插入并聚合成孔，随后CTL分泌的颗粒酶通过此孔注入靶细胞内，引起靶细胞的蛋白与核酸降解，细胞死亡。此外还可通过表达Fas分子因子靶细胞凋亡。CTL的杀伤作用对清除胞内微生物如病毒或胞内菌感染特别重要。3CD4+T细胞介导的免疫炎症能够介导免疫炎症的T细胞称为迟发型超敏反应delayedtypehypersensitiveDTH。T细胞(TDTH,TD)是MHCII类限制的CD4+T细胞的一个亚类。TD细胞经APC提呈的MHCII+抗原肽活化后，大量分泌多种CK，其中一些具有趋化因子和活化因子的功能，能吸引、活化更多免疫细胞（如单核巨噬细胞、中性粒细胞、Tc）到感染局部发挥各自功能，另一些如肿瘤坏死因子有直接效应作用。这些CK与聚集的白细胞一起在吞噬杀伤靶细胞、抵御感染同时造成局部炎症。此类免疫炎症发生的较慢，故称DTH。某些胞内菌，如麻风杆菌、结核杆菌、布氏杆菌等感染的免疫即以此类型为主。此外CD4+TH细胞对能分泌多种CK具有重要免疫调节功能，在B细胞对TDAg的抗体应答中起重要作用。五克隆选择和免疫耐受性（出过论述）正常机体不会对自身成分产生免疫应答，称为自身耐受autotolerance。澳大利亚免疫学家Burnet提出了克隆选择学说：认为在个体发育早期拥有多种多样的抗体产生细胞，每个细胞表面只有一种特异性抗原受体。当Ag进入机体与相应受体细胞结合。可诱导该细胞活化增殖分化，产生大量分泌抗体的细胞和记忆细胞，此即所谓克隆选择clonalselection。但若胚胎期抗体产生细胞与Ag相遇（此时可遇到的Ag通常为自身成分）则会被破坏、排除或失活，称为禁忌细胞株forbiddenclone，形成对自身抗原的天然耐受性。若禁忌细胞株因突变等原因重获增殖免疫能力，则将对自身Ag产生免疫应答。目前认为人类B细胞的选择在骨髓内完成，T细胞的选择在胸腺内发育过程中完成。骨髓和胸腺微环境中基质细胞、局部上皮细胞及众多可溶性因子参与这一复杂的克隆选择过程。T、B细胞在中枢免疫器官经过克隆选择获得自身耐受性称为中枢耐受centraltolerance。第四节抗感染免疫一virusinfectionandimmune1病毒抗原病毒表面抗原能诱发免疫反应，这些抗原通常为病毒的结构组分，病毒在素质体内复制能提供附加的免疫原，包括：结构亚单位、部分聚合外壳、和病毒产物，如复制酶等。很多病毒感染使细胞表面产生新的表面抗原，因病毒编码的新合成蛋白插入细胞膜或病毒诱导产生的宿主编码分子。病毒有几个特性影响宿主产生持久完全的免疫：其一，抗原的连续变异，即通过自然的突变、基因重组和选择，可出现新的病毒株。这使得人群对原有病毒抗原的免疫力不在发挥作用，有新抗原的病毒科侵袭致病。周期性发生的流感大流行主要是这个原因，HIV的包膜蛋白也不断改变抗原性，使其有效疫苗难以研制。其二，有的病毒主要寄生在呼吸道黏膜表面，这种部位位于机体主要免疫系统之外。其三，有些病毒在细胞内生长并从宿主细胞转移到子细胞内而不脱离细胞内环境，能逃避体液因子如抗体的作用。第四，一种疾病可由多种病毒引起。如典型症状的普通感冒几乎可由100种不同鼻病毒和许多科萨其病毒与腺病毒引起，故难制备针对普通感冒的持久完全疫苗。2抗病毒感染的免疫机制病毒感染后会形成特异性体液免疫和细胞免疫，体液免疫有许多特异性抗体，大体分为中和性抗体和补体结合抗体等非中和性抗体两类。中和抗体neutralizingantibody一般由病毒的外壳或薄膜上的某些与致病力有关的特殊结构（如流感病毒的血凝素）刺激机体而形成，其作用不是直接杀死病毒而是与病毒结合阻止其对易感细胞吸附、进入细胞或进入细胞后易被胞内溶酶体中多种酶类所破坏。在补体参与下可明显促进中和抗体对流感病毒、风疹病毒等有包膜病毒的中和作用。一些因病毒感染而细胞膜表面抗原性发生改变的细胞，中和抗体可通过调理作用促进靶细胞溶解。体液抗体主要作用是防止病毒局部入侵（分泌IgA）和中断已入侵的病毒通过血液循环播散（IgG、IgM）。后一功能对需要经血流到达靶器官才致病的病毒（脊髓灰质炎、乙脑病毒、麻疹病毒等）具有重要防御作用，至于直接通过细胞间桥传递至临近细胞的单纯疱疹病毒、水泡-带状疱疹病毒等，体液免疫作用很小。细胞间桥intercellularbridge:相邻细胞间胞质的直接连接，如精原细胞和精细胞胞质未完全断开，子细胞间的细胞间桥。可作为恶性肿瘤的判断标志之一。细胞内病毒消灭主要依靠细胞免疫。受感染的细胞膜表面抗原常发生改变，可成为NK细胞和活化T细胞识别和攻击的靶细胞，靶细胞被杀伤释放出病毒，使病毒失去增殖场所，且使游离的病毒受到中和抗体作用。活化的淋巴细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞产生的白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等多种CK进一步增强吞噬细胞、NK细胞、CTL（杀伤性T细胞）活力，促进病毒消灭。在对靶细胞的杀伤中，NK细胞和CTL起重要作用。干扰素的抗病毒作用尤为重要，带病毒抗原包细胞的破坏，造成对机体有害的免疫损伤，易引起自身免疫。故体液免疫主要作用于游离病毒，细胞免疫主要作用于病毒感染的靶细胞，但二者物无截然界限且相辅相成。有病毒感染产生的免疫力期长短不一，若属全身性感染、病程中有一或二次病毒血症，且病毒抗原型特别单一，则感染后常对同型感染终身免疫（天花、麻疹、乙脑等）。若仅局部感染，病毒不入血流，或型特别多，免疫期短暂，一生中可多次、反复感染（如鼻病毒、腺病毒等）。3获得性免疫缺陷综合征AIDS（1）病原及传播途径AIDS即艾滋病，人类免疫缺陷病毒HIV引起，该病毒为逆转录病毒科的一种慢病毒。传播途径有三种：性接触、血传播、围产期垂直传播。产后亦可乳汁传播。（2）发病机制和机体免疫目前发病机制不清楚，一般认为主要致病原因是对T细胞破坏。T细胞被感染后可能:①因过度病毒出牙而造成细胞膜通透性及功能破坏;②病毒感染引起细胞融合形成多核合胞体细胞;③感染细胞内大量非整合病毒核酸与蛋白积聚,干扰细胞功能;④整合的前病毒易为造成细胞功能紊乱;⑤针对感染细胞的免疫应答造成细胞死亡。此外还能引起细胞凋亡。这些因素均造成T细胞进行性耗竭。感染者最初出现类似感冒症状，后患者CD4+T细胞及T细胞总数减少，免疫功能极度下降，出现各种机会感染及肿瘤，导致全面免疫缺陷。（3）防治措施目前没有有效治疗手段，临床主要药物包括：①逆转录酶及蛋白酶抑制剂，如AZT及联合用药如鸡尾酒疗法；②免疫调节剂，如集落刺激因子CSF、白细胞介素2（IL2）等提高患者免疫功能；③对症治疗以减轻症状。鸡尾酒疗法azidothymidine：原指“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART），是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。二细菌感染与免疫1细菌感染细菌的致病性决定于侵袭力和毒性。致病菌进化出一些策略逃避宿主的免疫防御而成功造成感染：（可出论述题）①不同细菌株释放不同胞外酶，作用于细胞表面、细胞间质、基底膜，打破表面屏障侵袭宿主素质细胞并进一步繁殖扩散。释放的胞外酶包括：溶血素、透明质酸酶、胶原酶、纤维蛋白酶、凝固酶和各种激酶。如溶血性链球菌产生的链激酶激活血浆纤溶酶原使之变为纤溶酶；链球菌、葡萄球菌产生的透明质酸酶降解细胞间质中的透明质酸；梭菌属产生的胶原酶分解结缔组织中的胶原纤维，均可存进细菌和毒素扩散。②抵抗吞噬和补体溶解。具有荚膜及类荚膜物质的细菌，如肺炎球菌、流感杆菌的光滑荚膜干扰吞噬细胞的黏附，从而避免被吞噬杀伤，具有更强的致病力；链球菌的M蛋白既可呈负电荷排斥同样带负电荷的吞噬细胞黏附，又可因与补体C3转化酶的抑制因子H因子结合而抑制补体活化；严格胞内寄生菌，如结核杆菌的特殊胞壁结构、李斯特菌的溶素lysin使它们被吞噬后不被杀死而仍能于巨噬细胞胞浆内存活。③逃避免疫应答。某些细菌通过表面抗原变异，如淋球菌的菌毛、链球菌的M蛋白使宿主抗体不能结合或结合力很低；淋球菌、脑膜炎球菌等可分泌sIgA蛋白酶，减低黏膜的免疫保护作用；葡萄球菌蛋白A和G与IgG的Fc段结合，干扰抗体的调理作用。调理作用opsonization：又称调理素作用，是指抗体、补体与吞噬细胞表面结合，促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用。抗体的调理作用主要是通过IgG(IgG1和IgG3)的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞表面的IgMFcR，IgGFcR结合，从而增强其吞噬作用的；IgM的Fc段不能被吞噬细胞识别，故不能直接诱导吞噬作用，但其可以激活补体系统，间接行使调理作用。抗体的调理机制为：①抗体在抗原颗粒和吞噬细胞间“搭桥”，使吞噬细胞易于接近和吞噬抗原；②抗体与抗原接合后，可改变抗原表面电荷，降低吞噬细胞与抗原之间的斥力；③抗体可抑制某些细菌表面分子如荚膜的抗吞噬作用；④抗体与抗原结合形成的免疫复合物可活化吞噬细胞。补体激活过程中的C3b、C4b和iC3b都是重要的调理素，固定于细菌或其他颗粒性物质表面，通过与吞噬细胞表面CR1\CR3\CR4结合促进吞噬细胞的吞噬。调理吞噬作用可能是机体抵御全身性细菌感染和真菌感染的主要机制之一。调理作用与ADCC作用的主要区别：ADCC作用只有抗体参与，NK细胞等通过释放穿孔素、丝氨酸蛋白酶杀伤靶细胞；而调理作用主要通过吞噬细胞的吞噬作用清除与抗体结合的细菌或颗粒性物质。抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC：是指表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用。细菌感染3种类型：（1）局部感染产毒，即外毒素多数能产生强外毒素的微生物侵袭力差，但链球菌例外。外毒素毒性极大，有些外毒素能使远离最初感染部位的细胞发生严重损害。如产气夹膜杆菌产生的卵磷脂酶作用于细胞膜的磷酸胆碱使细胞溶解；白喉杆菌的白喉毒素能与延伸因子EF2结合，阻止肽链延伸；破伤风杆菌的破伤风毒素与神经细胞的神经节苷脂结合而阻碍乙酰胆碱释放，封闭抑制性突触，导致难以控制的全身肌肉痉挛，破伤风毒素毒性仅次于肉毒毒素，当其含量含量不足以引起免疫时足以致病，毒素与神经突触的结合不可逆，一般医治无效，故该病免疫预防特别重要；肉毒梭菌的肉毒素也阻碍乙酰胆碱的释放，导致肌肉迟缓性麻痹，从而抑制吞咽和呼吸、造成窒息；霍乱弧菌肠毒素激活腺苷酸环化酶，进而刺激肠黏膜分泌功能，造成呕吐、腹泻，引起严重脱水。（2）胞外感染细菌进入机体但不进入细胞而是在细胞外生长增殖，对宿主组织造成损伤，同时在生长过程中产生毒性代谢产物，或在细菌死亡时释放出毒性物质。如G-菌的胞壁脂多糖即内毒素，其没有组织专一性，对许多种组织和细胞都起作用，能引起发热、发炎、出血等病变，或引起内毒素性休克、弥漫性微血管凝血。多数细菌感染属于此类型，如葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌等，由皮肤创口入侵造成局部化脓性感染、淋巴管炎等。进入血流可引起败血症和全身感染。强毒的链球菌、葡萄球菌或弱毒细菌在人抵抗力降低时，可在完整呼吸道黏膜上造成感染引起咽峡炎、扁桃体炎、支气管炎、支气管肺炎等。伤寒、副伤寒也是细胞外感染。（3）细胞内感染分支杆菌、巴斯德杆菌、布氏杆菌病、李斯特菌、百日咳杆菌等被巨噬细胞吞噬后不能被消灭，反而在胞内繁殖并由巨噬细胞携带散播，在机体产生免疫应答时也损伤自身细胞而造成迟发型超敏反应。迟发型超敏反应delayedhypersensitivity：与补体和抗体无关，是一种以单核细胞侵润和细胞变性坏死为主要特征的超敏反应。2抗细菌感染的免疫机制（问答）①局部感染产毒的细菌如白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌等以其产生的外毒素为主要致病因素，机体对此类细菌感染的保护性免疫以体液免疫为主。表现为相应的抗毒素（主要是IgG）与毒素结合，阻断该毒素分子与敏感细胞表面受体的黏附或封闭毒素的生物活性部位，从而使毒素失去毒性。而机体的免疫应答表现为以中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬杀伤为主，体液免疫与细胞免疫共同发挥作用，有多种免疫细胞以及补体、CK和其他体液因子参与的免疫炎症反应。吞噬降解是机体清除病原菌的主要方式，同时黏膜sIgG阻抑黏附，抗菌抗体IgG、IgM与细菌结合，激活补体而溶菌；通过调理作用和ADCC作用促进吞噬细胞的吞噬与NK细胞的杀伤；通过形成IgG-细菌-C3b复合物黏附于红细胞后血小板（免疫黏附）而将其清除。②胞内感染细菌如结核杆菌等，因避开体液免疫作用又对吞噬杀伤有一定抗性，pathogen往往持续存在。机体对此应答主要是细胞免疫。被菌即获得CD4+T细胞合成分泌多种CK，聚集并激活巨噬细胞、增强其杀菌能力；增强NK细胞活性，直接杀伤细菌或细菌感染的细胞。这些效应细胞与因子一起杀伤靶细胞、限制和抗感染。同时也会引起自身组织损伤，引起迟发型超敏反应。三联合抗感染免疫天然免疫与获得性免疫，体液免疫与细胞免疫均是机体免疫功能的有机组成部分，相互协同相互促进，无界限，根据感染类型、感染阶段不同而表现为以某型免疫为主。以病毒为例：1病毒进入机体前首先受到生理屏障的阻挡，若病毒突破屏障侵入体内则造成感染。灭活和清除游离于胞外的病毒主要依靠中和抗体。吞噬细胞可吞噬消灭病毒，抗体和补体对此有调理促进作用。2若病毒逃避体液免疫与吞噬进入敏感细胞，干扰素非特异地抑制病毒增殖、限制病毒扩散，保护相邻正常细胞。3若病毒进一步与胞内转录翻译，产生新病毒抗原性出现于感染细胞表面，则感染细胞称为特异性CTL及NK细胞的靶细胞。同时，补体介导的靶细胞溶解，抗体介导的ADCC作用及TD介导的DTH均可杀伤病毒感染细胞，活化的巨噬细胞也参与此杀伤及清理碎片的过程。第五节免疫病理一超敏反应hypersensitivity：由于各种原因引起免疫应答反应过强或反应异常，造成机体损伤或功能障碍时，称为超敏反应。根据反应出现的速度分为下述4种类型：I型（速发型）、II型（细胞毒型）、III型（免疫复合物型）、IV型（迟发型）。图P416根据反应出现的速度，分为速发型超敏反应和迟发型超敏反应。盖尔和库姆斯将超敏反应分为下述4种类型：Ⅰ型超敏反应又称过敏性变态反应或速发型变态反应。该型超敏反应的特点是反应迅速，消退也快，具有遗传倾向，一般仅造成功能紊乱而不引起组织损伤。由于抗原与抗体（通常是IgE类，部分IgG亚类）在介质释放细胞上相互作用，使细胞上IgE的Fc受纤搭桥，引起细胞活化，细胞内颗粒的膜与胞膜融合形成管道，使一些活性介质如组胺、5－羟色胺、慢反应物质-A(SPS-A)等释放。这些介质能引起平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加和腺体分泌增多。根据这些活性物质作用的靶细胞不同，可发生呼吸道过敏反应、消化道过敏反应、皮肤过敏反应或过敏性休克。常见的Ⅰ型超敏反应有青霉素过敏反应，药物引起的药疹，食物引起的过敏性胃肠炎，花粉或尘埃引起的过敏性鼻炎、支气管哮喘等。Ⅱ型超敏反应又称细胞溶解型变态反应或细胞毒型变态反应，由IgG或者IgM介导。细胞上的抗原与抗体结合时，由于补体、吞噬细胞或K细胞的作用、细胞被破坏。例如血型不符的输血反应，新生儿溶血反应和药物引起的溶血性贫血都属于Ⅱ型超敏反应。Ⅲ型超敏反应又称免疫复合物型变态反应。它是由中等大小可溶性的抗原抗体复合物沉积到毛细血管壁或组织中，激活补体或进一步招引白细胞而造成的。属于Ⅲ型的疾病有链球菌感染后的部分肾小球肾炎，外源性哮喘等。阿尔图斯反应是一种局部的Ⅲ型超敏反应。在反复注射抗原（如狂犬病疫苗、胰岛素）后，局部可出现水肿、出血、坏死等炎症反应。Ⅳ型超敏反应又称迟发性变态反应。为免疫细胞介导的一种病理表现。它是由T细胞介导的。常见的类型是：化学药品（例如染料）与皮肤蛋白结合或改变其组成，成为抗原，能使T细胞致敏。再次接触该抗原后，T细胞便成为杀伤细胞或释放淋巴因子引起接触性皮炎。另一个类型称为传染性变态反应，是由某些病原体作为抗原性刺激引起的，见于结核病、梅毒等。此外，器官移植的排斥反应、接种疫苗后的脑脊髓炎、某些自身免疫病等都属于此型。二自身免疫病在淋巴细胞发育过程中经过克隆而选择获得的自身耐受。某些情况下自身耐受被打破，机体免疫系统对自身成分产生免疫应答，称为自身免疫autoimmunity。1隐蔽抗原释放体内某些组织如脑、晶状体、睾丸及精子在解剖结构上与免疫系统隔离，称为隐蔽抗原。针对此类抗原的淋巴细胞在发育过程中从未与其相遇而未被清除，当感染外伤等因素使隐蔽抗原释放，则激活相应免疫细胞造成对自身组织免疫应答。如腮腺炎病毒感染侵及睾丸引起睾丸炎、导致男性不育。2交叉抗原（分子模拟）某些微生物感染发病不是由于其毒力，而是因pathogen与机体组织具有共同抗原决定簇，称为交叉抗原。机体遭遇这些微生物产生的抗体和致敏淋巴细胞也可与自身组织反应，即交叉免疫，而导致自身免疫病。如链球菌的M蛋白与哺乳动物的原肌球蛋白、肌球蛋白和角蛋白都是丝状卷曲螺旋蛋白，彼此有40%同源性，而链球菌感染导致风湿热患者可查出血清抗肌肉组织特别是心肌的自身抗体。热休克蛋白HSP是广泛存在高保守的一蛋白家族，从细菌到人的HSP都有普遍分子模拟现象，是重要自身免疫病诱因。3改变的自身抗原微生物感染及多种理化因素可引起宿主自身组织成分抗原性改变，导致免疫系统将其作为异物攻击。如肺炎支原体感染可改变红细胞表面I血型抗原而产生抗红细胞抗体。病毒基因组于宿主细胞的表达常会导致宿主细胞成分改变或产生新抗原，与自身免疫病密切相关。如乙肝感染使肝细胞表面出现特异性肝蛋白liverspecificproteinLSP而诱发机体自身免疫反应，损伤肝细胞。4多克隆B细胞激活I型TI抗原具有有丝分裂原性质，通过有丝分裂原受体活化B细胞，属于多克隆激活，其中可包含自身反应性细胞。如EB病毒和一些寄生虫感染后会出现多克隆激活，其中多为抗平滑肌、抗核蛋白、抗血细胞等自身抗体，与抗感染无关。自身免疫病有一定遗传倾向，也受神经内分泌影响。三移植免疫用健康组织器官代替机体失去功能的对应器官以维持机体正常生理功能，称为器官移植。但由于移植物与受体组织的抗原性不同灰印子免疫应答而损伤移植物或受体本身。当受者将移植器官当做异物产生免疫应答进行杀伤清除，称为宿主抗移植物反应hostversusgraftrection，HVGR。当用含有免疫活性细胞的组织（骨髓、胸腺、胚肝等）植入有免疫缺陷的受者时，移植物不遭排斥但对宿主细胞产生免疫损伤，称为移植物抗宿主反应graftversushostreaction，GVHR。1组织相容性抗原引起移植免疫应答的抗原称为移植抗原transplantationantigenTAg，又称组织相容性抗原histocompatibilityantigenHAg。HAg是多种，有的强，能引起激烈的免疫排斥反应称为主要组织相容性抗原majorhistocompatibilityantigen，MHA，为其编码的是一组极其多态性的基因，称为主要组织相容性复合体majorhistocompatibilitycomplexMHC。MHC编码的分子称为MHCI类抗原或MHCI类分子，属于Ig超家族。一起分子结构、功能及组织分布分为两类：MHCI类抗原是非共价键连接的异源二聚体分子，重链（α链）由MHC编码，另一条是恒定的β2微球蛋白，其基因不在MHC内。MHCI类抗原分布于一切有核细胞，其α1和α2区共同组成抗原结合部位，与抗原肽段一起供CTL细胞识别，启动和限制免疫细胞的杀伤。MHCII类抗原是MHC基因编码的大量相近的糖肽经二硫键连接的异源二聚体分子，分别称为α肽链和β肽链，主要分布于专业抗原提呈细胞表面。MHCII类分子两条肽链可变区Vα和Vβ共同组成抗原结合部位，与结合抗原肽段一起供CD4+T细胞识别、启动T依赖性体液免疫和细胞免疫应答。人类的MHC抗原称为HLA（人类白细胞抗原），其基因称为HLA基因复合体。2移植排斥机制当受者接受HLA抗原性不同的移植物后，异种抗原激活机体免疫系统引起T细胞介导的杀伤和免疫炎症，单核巨噬细胞、粒细胞和NK细胞也参与对移植物的排斥损伤，移植器官逐渐坏死。此过程以细胞免疫为主，一般在移植后1-2周开始发生，后期也可产生抗体，激活补体，而介导体液免疫反应加剧排斥反应。3提高移植器官存活期的基本措施（1）尽量选择合适供体，即与受者ABO血型一致，HLA差异越少越好，且在受者体内没有针对移植物的预存抗体。（2）通过全身或局部放射线照射、给予免疫抑制剂或生物制品等方式抑制宿主免疫系统功能。四免疫缺陷immunodeficiency：机体免疫系统发育异常或功能障碍造成免疫功能不全或缺失，称为免疫缺陷。依病原可分为原发性和继发性两类。临床变现为反复严重感染、易并发成恶性肿瘤，对患者除抗感染、补充免疫球蛋白或适当酶等常规治疗手段外，骨髓移植、基因治疗也正参与应用。1原发性免疫缺陷多为遗传基因缺陷所致，免疫系统任何一组成部分都可能发生。包括B细胞曲线、T细胞缺陷、巨噬细胞缺陷和补体缺陷等。其中联合免疫缺陷指同时具有体液免疫和细胞免疫缺陷，以骨髓造血干细胞分化障碍所致者最为典型和严重。婴儿出生即缺乏T细胞和B细胞，表现为严重感染，可用骨髓移植或胚肝及胸腺移植治疗，但也有致命的移植物抗宿主反应。2继发性免疫缺陷Pathogen感染、恶性肿瘤、营养不良、代谢病及接受免疫抑制治疗等均可引起继发性免疫缺陷。表现为细胞免疫功能下降，体液免疫功能低下，或二者兼有。例如HIV感染引起的AIDS，HIV感染后有多方面复杂作用，目前不清楚其致病机制，抑制主要有一下几个方面：A因CD4是HIV的高亲和力受体，对CD4+免疫细胞的损伤时HIV感染的主要后或，宿主CD4+T细胞数量进行性减少、功能缺陷，对抗原刺激的增殖反应低下，CK分泌减少，细胞毒性减弱。B单核巨噬细胞趋化性及杀伤能力减弱，分泌细胞因子能力异常，并成为体内HIV贮存和散播场所。C缺失T细胞的辅助B细胞应答也受到影响，机体免疫系统功能全面下降。D由于CD4是MHCII类分子的生理配体，即HIV的包膜糖蛋白gp120与MHCII类分子有交叉抗原，引起机体的自身免疫，造成对自身成分的免疫损伤。EHIV基因有高突变率造成的抗原性变异，同时还编码超抗原，都使机体难于产生适当免疫。AIDS患者因免疫功能衰退，将发生各种机会性感染和肿瘤。五肿瘤免疫免疫监视immunologicalsurveillance：免疫系统功能之一是清除自身突变细胞，即免疫监视。一旦细胞脱离此监视机制，则发展成肿瘤。1肿瘤抗原肿瘤细胞具有正常细胞所不具备的抗原，根据其特异性程度不同可分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。肿瘤特异性抗原tumorspecificantigen，TSA：是指仅存在于某类肿瘤细胞而不存在于正常细胞或其他肿瘤细胞的抗原。肿瘤相关抗原tumor-associatedantigensTAA：指肿瘤细胞表面含量明显高于正常细胞的抗原，它们只有相对特异性。如胚胎性抗原，与病毒相关的抗原等。胚胎性抗原是胚胎期正常成分，出生后消失或微量存在，某些情况下，此类基因发生脱阻遏现象，重新表达高水平的胚胎抗原称为肿瘤标记，如甲胎蛋白α-fetoprotein，AFP；某些肿瘤以病毒为诱因，如EB病毒与B淋巴细胞瘤和鼻咽癌有关。此类病毒诱发的肿瘤抗原往往有强抗原性，是病毒特异性