晚期NSCLC的内科治疗进展医学课件

晚期非小细胞肺癌

的内科治疗进展晚期非小细胞肺癌

的内科治疗进展主要内容

1.流行病学2.症状

3.检查与诊断4.局部晚期NSCLC的治疗原则

5.晚期NSCLC的化疗原则及方案选择6.靶向治疗7.老年患者的化疗8.并发症和转移的综合治疗主要内容1.流行病学2.症状3.检查与诊断4一、肺癌流行病学情况－1WHO2008年全世界:癌症死亡人数达760万,其中肺癌137万被诊断为肺癌的人数为1.61亿，占癌症总发病人数的13%，居第一位，其中55%在发展中国家。男性肺癌发病率为女性的2.5倍。亚洲地区肺癌的发病率男性为32.4人/10万，在所有男性肿瘤的发病率中占第一位，女性为22.3人/10万。肺癌的年龄标准化死亡率以每年1～5%的速度逐年增长，而且女性肺癌的死亡率也在快速增加。一、肺癌流行病学情况－1WHO2008年全世界:一、肺癌流行病学情况－2

中国：肺癌为我国首位恶性肿瘤死亡原因，占全部恶性肿瘤死亡的22.7%。目前我国肺癌发病率每年增长26.9%，如不及时采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌病人及每年死亡人数将达到100万，成为世界第一肺癌大国。

发病率和死亡率仍在继续迅速上升发现时已经是中晚期，是导致中国肺癌死亡率高的主要因素。一、肺癌流行病学情况－2中国：肺癌为我国首位恶性肿瘤死亡原发病因素

现在研究公认导致肺癌的主要原因为吸烟、环境污染和氡暴露等，87%的肺癌患者与吸烟有关。有吸烟习惯者肺癌发病率比不吸烟者高10倍。发病因素现在研究公认导致肺癌的主要原因为吸烟、环境污染和控制烟草是本世纪中国控制肺癌一个巨大挑战控制烟草是本世纪中国控制肺癌一个巨大挑战肺癌的病理类型非小细胞肺癌(NSCLC,80%以上)小细胞肺癌(SCLC20%,以下)

鳞状细胞癌腺癌(支气管肺泡癌)

大细胞癌病理类型肺癌的病理类型非小细胞肺癌鳞状细胞癌病理类型二、肺癌的诊治情况早期诊断困难，不足2％80％以上为非小细胞肺癌80％以上肺癌患者就诊时属晚期,一般生存期仅8到10个月五年生存率10%-15％，以铂类为基础的联合化疗失败后再次治疗的一般生存期仅5-7个月。90％的肺癌患者是由综合医院呼吸科医师首诊二、肺癌的诊治情况早期诊断困难，不足2％三、肺癌首发症状－1

发生发展表现

肺癌形成无症状累及小支气管咳嗽累及粘膜微血管血痰侵及胸膜胸壁胸闷胸痛阻塞支气管气促发热胸膜播散胸水非特异性症状:食欲不振体重下降三、肺癌首发症状－1发生发展肺外症状就诊转移症状:骨、脑、肝脏上腔静脉阻塞综合征：纵膈淋巴结转移压迫上腔静脉外周淋巴结肿大

Horner’sSyndrome

肺癌伴随症状（副癌综合征）:肺性骨关节病类癌综合征内分泌异常：抗利尿激素分泌不当综合征等男性乳房发育三、肺癌首发症状－2肺外症状就诊三、肺癌首发症状－2影像检查：胸片、胸部CT、核磁共振、PET-CT痰细胞学检查纤维支气管镜检查经皮肺穿刺胸腔积液检查胸膜活检淋巴结活检肿瘤标志物:CEA,SCC,CYR21-1,NSE,TPA四、肺癌诊断手段影像检查：胸片、胸部CT、核磁共振、PET-CT痰细胞学检查晚期NSCLC的内科治疗进展医学课件晚期NSCLC的内科治疗进展医学课件肺癌CT常见征象肺癌CT常见征象五、局部晚期非小细胞肺癌治疗定义

局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC）是指已伴有纵隔淋巴结（N2）和锁骨上淋巴结（N3）转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4--心包、心脏、大血管、食管和隆突），且用现有的检查方法未发现有远处转移的非小细胞肺癌。按照国际抗癌联盟2009年国际肺癌分期标准，LANSCLC为ⅢA期和ⅢB期肺癌，约占NSCLC的60%～70％，占全部肺癌的50%左右。五、局部晚期非小细胞肺癌治疗定义局部晚期非小细胞肺癌治疗1.可切除的：首选手术切除。也可新辅助化疗/或+放疗后再手术切除完全切除者:术后辅助化疗切缘阳性（不完全切除）:术后放疗+化疗新辅助化疗：一般术前2～3周期为宜，化疗后20天左右做手术辅助化疗（4个周期），可减少复发，延长中位生存期均含铂类药物方案（长春瑞滨，依托泊苷，长春花碱等）局部晚期非小细胞肺癌治疗1.可切除的：2.不可切除的：标准方案：含铂方案的化疗和放疗联合同步化放疗（EP、NP/多西他赛或TC/紫杉醇）优于序贯化放疗(NP或TC)模式:中位生存期17月VS13月，5年生存率16%VS9%含顺铂的方案优于卡铂方案，顺铂应给予全量治疗2-3周期后再分期，技术上可切除的建议手术治疗PS=2分的，建议化放疗联合；耐受力低的老年患者，单独化疗或放疗。局部晚期非小细胞肺癌治疗2.不可切除的：局部晚期非小细胞肺癌治疗六、晚期非小细胞肺癌的治疗晚期肺癌：癌症已经扩散到一个或者多个远处部位。恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移结节者归为M1a；对侧肺出现转移结节者为M1a其他部位的远处转移为M1b六、晚期非小细胞肺癌的治疗晚期肺癌：1.晚期NSCLC的姑息治疗晚期、不可治愈的NSCLC的治疗以化疗、放疗、靶向治疗和最佳支持治疗为主，从而延长生存期，改善症状。循证医学已确认：化疗是晚期或转移性NSCLC首选的治疗方法化疗适应症：PS评分≤2，重要脏器功能可耐受化疗，鼓励患者参加临床试验。

1.晚期NSCLC的姑息治疗晚期、不可治愈的NSCLC的治疗2.不适宜肺癌化疗的情况

一般状况：KPS＜60或PS＞2的肺癌患者不宜进行化疗，SCLC的化疗PS评分可放宽到3。血常规：白细胞少于3.0×109/L，中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于60×109/L，红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于80g/L的肺癌患者原则上不宜化疗。肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。

2.不适宜肺癌化疗的情况一般状况：KPS＜60或PS2.肺癌化疗的原则

治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者，应当停止原方案，酌情选用其他方案；每化疗2个周期应行肿瘤反应性评定，如能获得缓解或稳定可继续化疗至4-6周期。化疗不良反应达3-4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案。2.肺癌化疗的原则治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息2.肺癌化疗的原则

化疗时应根据患者的年龄、耐受性、病理组织类型、分子生物学检测、机体状况和器官功能制定方案:规范化和个体化

除常规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。2.肺癌化疗的原则化疗时应根据患者的年龄、耐受性、病Karnofsky评分(KPS，百分法)60分：生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作。50分：生活大部分不能自理，经常治疗和护理。Zubrod-ECOG-WHO评分(ZPS，5分法)2分：能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%。3分：肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理。Karnofsky评分(KPS，百分法)60分：生活能大部分WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月2.部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。3.病变稳定(SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。4.病变进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%。WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超RECIST疗效评价标准目标病灶的评价：完全缓解（CR）：所有目标病灶消失。部分缓解（PR）：目标病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%。病变进展（PD）：目标病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的目标病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶。病变稳定（SD）：介于部分缓解和疾病进展之间RECIST疗效评价标准目标病灶的评价：RECIST疗效评价标准非目标病灶的评价：完全缓解(CR)：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。未完全缓解/稳定(IR/SD)：存在一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。病变进展(PD)：出现一个或多个新病灶和/或已有的非目标病灶明确进展。RECIST疗效评价标准非目标病灶的评价：3.晚期NSCLC的化疗化疗是晚期或转移性NSCLC首选的治疗方法以铂类药物为基础的联合化疗方案第三代细胞毒药物与铂类联合化疗。（第三代非铂类两药联合疗效低于标准含铂类方案，但毒性反应较低，可被不能耐受含铂方案的NSCLC者选择使用）3.晚期NSCLC的化疗化疗是晚期或转移性NSCLC首选的治3.晚期NSCLC的化学治疗（I）一线药物治疗含铂两药方案为标准的一线治疗；有效率20%-40%。有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。对一线治疗达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有条件者可选择维持治疗。3.晚期NSCLC的化学治疗（I）一线药物治疗常用的NSCLC化疗药铂类：顺铂（缓解率高于卡铂：30%对24%）卡铂（神经系统、耳、肾及消化道毒性较小，不需水化，但血液学毒性较大，尤其是血小板抑制）对于老年人耐受性较好第二代非铂类药物：依托泊苷，长春花碱，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春花碱酰胺等常用的NSCLC化疗药铂类：三代新药：

1.吉西他滨：抗代谢的核苷衍生物

2.长春瑞滨：阻止微管形成

3.紫杉醇：抗微管分裂

4.多西他赛：抗微管分裂

5.伊立替康：拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效率相似，但含多西他赛或吉西他滨方案在疾病进展率分别减少7%和12%三代新药：常用的第三代细胞毒药药物总有效率中位生存期不良反应

长春瑞滨29.4%33周白细胞减少静脉炎紫杉醇23--63%25.5到53周骨髓抑制，过敏，手足麻木吉西他滨22--32%34周血小板减少、贫血，皮肤损害多西他赛20—41%21到47周

骨髓抑制，过敏反应，水钠潴留伊立替康32%42周骨髓抑制，腹泻少数肺毒性：气急常用的第三代细胞毒药药物总有效率中位生存期不良常用的NSCLC一线化疗方案化疗方案剂量（mg/m2）用药时间时间及周期长春瑞滨25d1，d8NP顺铂75d1q21d×4紫杉醇135-175d1TP/TC顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4吉西他滨1000d1，d8GP/GC顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4多西他赛75d1DP/DC顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4常用的NSCLC一线化疗方案化疗方案剂量（mg/m2）用晚期NSCLC的化学治疗（II）

二线治疗可选择的药物包括多西他赛（75mg/m2，D1，每3周重复1次）、培美曲塞（500mg/m2，D1，每3周重复1次）以及靶向药物EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼等）。二线药物也包括异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨等，但RR均较低。三线药物治疗可选择EGFR-TKI或进入临床试验。晚期NSCLC的化学治疗（II）二线治疗可选择的药物包括培美曲塞：多靶点叶酸拮抗剂

Ⅲ期临床实验表明与多西他赛疗效相似：（有效率8.8%和9.1%，中位生存期7.9月和8.3月）

Ⅲ、Ⅳ度血液毒性5%及40%，白细胞减少所致的发热分别为2%和13%，有19%患者可能出现转氨酶迅速增高，但数天能降至正常。血液毒副反应较多西他赛轻，使患者住院时间短，使用G-CSF支持的比例减少。培美曲塞：多靶点叶酸拮抗剂目前化疗中的热点靶向药物与一线治疗的联合可进一步提高疗效，延长生存期。贝伐单抗联合化疗培美曲塞+卡铂与吉西他滨+卡铂

效果相似，但前者毒性更低，耐受性良好，后者有更多需要输血或输血小板，腺癌应用培美曲塞效果更好一线对二线的影响一线GP/GC方案较其他方案能更显著延长二线治疗的中位生存期目前化疗中的热点靶向药物与一线治疗的联合可进一步提高疗效，延目前化疗中的热点对维持治疗一直有争议

维持治疗：一线化疗4-6周期后，达到疾病控制的患者，再继续应用毒性低、安全性好、使用方便、疗效佳的药物以巩固疗效，延长无疾病进展时间。1）紫杉醇+卡铂/紫杉醇：不适合2）吉西他滨+顺铂/吉西他滨：有效3）培美曲塞？临床试验正在进行4）靶向药物可能更理想需要进一步研究目前化疗中的热点对维持治疗一直有争议非小细胞肺癌化疗疗效已进入平台期非小细胞肺癌化疗疗效已进入平台期晚期NSCLC的内科治疗进展医学课件4.NSCLC的个体化靶向治疗

肺癌的治疗提倡规范化与个体化治疗模式。个体化是基于肺癌患者的驱动基因表达状态，即根据肺癌患者是否存在驱动基因的个体化治疗。4.NSCLC的个体化靶向治疗肺癌的治疗提倡规范化4.NSCLC的靶向治疗靶点：1.表面生长因子受体(EGFR)抑制药

EGFRHer-2EGFR+Her-2（即将上市）2.血管生成抑制药：VEGF3.MMP4.诱导凋亡5.其他4.NSCLC的靶向治疗靶点：靶向治疗

EGFR突变是重要的癌症驱动因子，我国肺癌患者EGFR突变率达30%以上。不吸烟、女性、腺癌患者中比较多见，约有50%左右的突变率。靶向治疗EGFR突变是重要的癌症驱动因子，我国肺癌患化学名：吉非替尼－gefitinib商品名：Iressa研究名：ZD1839

化学名：厄罗替尼－erlotinib商品名：Tarceva研究名：OSI

774

盐酸埃克替尼浙江贝达药业自主研发美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期的NSCLC二线或三线治疗方案。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

（EGFR-TKI）化学名：吉非替尼－gefitinib美国FDA批准其作为标准

获益人群：亚裔、腺癌、女性、非吸烟者全球20万例应用经验总体有效率10％～19％症状改善率35％～43％肺癌症状缓解率85％在10天内毒副反应较轻（主要为皮疹、腹泻，对铂类耐药者也有效果）获益人群：亚裔、腺癌、女性、非吸烟者EGFR抑制药1.西妥昔单抗（Cetuximab,IMC-225,Erbitux，爱必妥）：EGFR的单克隆抗体。适用于：EGFR阳性一线治疗，与一线含铂化疗方案联用二线治疗，与多西他赛联用毒性反应：痤疮、感染、疲劳，少数有过敏性反应，总的耐受性良好。2.曲妥珠单抗：若FISH检测Her-2呈阳性，（Trastuzumab．Herceptin，赫赛汀)3.泰欣生（尼妥珠单抗注射液）：鼻咽癌EGFR抑制药1.西妥昔单抗（Cetuximab,IMC-间变性淋巴瘤激酶（ALK）EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，基本上不与EGFR突变重叠。来自CAP、国际肺癌研究协会、分子病理学协会的当前草案版本指南建议，在所有表现有腺癌成份的非小细胞肺癌患者中进行ALK检测，不论年龄、种族、性别和吸烟史如何。靶向治疗药：克唑替尼（辉瑞公司）2011年8月美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）EML4-ALK融合出现在大约血管生成抑制药（VEGF）1.贝伐单抗(Avastin阿瓦斯汀,Bevacizumab,rhuMab-VEGF）：可以引起咯血、出血、高血压、蛋白尿和栓塞等血管不良事件。要求为：初治非鳞癌，无咯血、近期大手术或外伤、消化道溃疡，无需要治疗的血栓、心功能下降等。2.血管内皮抑制素(Endostatin，恩度）血管生成抑制药（VEGF）1.贝伐单抗(Avastin阿瓦斯血管生成抑制药（VEGF）3.凡德他尼(ZD6474,Zactina)：同时作用于VEGFR和EGFR的酪氨酸激酶抑制药,故被称为双通道抑制药。它可以口服,吸收好,分布容积大,清除率高,半衰期长,体内分布广泛,可通过血脑屏障。4.

Cediranib（Recentin,AZD2171）5.索拉菲尼（Sorafenib）6.舒尼替尼（Sunitinib）血管生成抑制药（VEGF）3.凡德他尼(ZD6474,Za靶向治疗在NSCLC治疗中的地位

目前化疗已经到了一个平台期，与传统化疗相比它具有无可比拟的优越性，靶向治疗的进一步研究和应用将大大地改善肺癌患者的整体生存期和生活质量靶向治疗在NSCLC治疗中的地位目前化疗已经到了一个平台期5、老年患者的化疗在新诊的NSCLC中，超过65岁的占50%，超过70岁的占30-40%在美国，65岁以上的老年肺癌患者约2/3最终死于化疗的合并症及脏器衰竭。因老年人重要脏器储备较差，对肺癌的治疗的耐受性也差。ASCO指南推荐老年人及PS=2的患者的标准治疗方案以单药化疗为主。5、老年患者的化疗在新诊的NSCLC中，超过65岁的占50%多西他赛单药治疗4周期多西他赛单药治疗4周期6.并发症和转移的综合治疗气管和主支气管的阻塞：支气管镜局部治疗，再通，放置内支架后外放疗和/或后装内放疗恶性胸腔积液：胸膜腔内穿刺抽液或置管，注入化疗药物、免疫功能调节剂或胸腔封闭治疗。胸腔热灌注治疗。心包转移；当引起明显的心包压塞时，心包穿刺后注入化疗药（剂量为胸腔积液用量的1/3）6.并发症和转移的综合治疗气管和主支气管的阻塞：支气管镜局部6.并发症和转移的综合治疗颅内转移：a.原发灶控制的颅内单个病灶，手术后全颅放疗或全颅放疗后结合γ刀治疗。b.多发或弥漫转移：全颅放疗。c.脑转移合并其他部位转移或肺原发灶未控制者：全颅放疗结合化疗。腔静脉阻塞综合征：脱水、糖皮质激素、放疗和化疗；放置上腔静脉内支架6.并发症和转移的综合治疗颅内转移：6.并发症和转移的综合治疗骨转移：外放疗

双膦酸盐或降钙素等阻止骨溶解肝转移：介入、放疗和其他局部治疗（如氩氦刀、微波、酒精或射频消融等）。6.并发症和转移的综合治疗骨转移：外放疗小结肺癌的发生率与死亡率均在增加非小细胞肺癌占肺癌的80%以上，诊断时约80%为晚期治疗方案应规范化和个体化局部晚期NSCLC以手术、化疗和放疗相结合治疗晚期NSCLC患者一般状况较好者化疗为首选，以第三代细胞毒药物联合铂类的两药方案为一线治疗，有效治疗4-6周期，有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物，不能耐受化疗的予最佳支持治疗。对于EGFR突变阳性或ALK基因阳性的NSCLC,在化疗基础上联合靶向治疗而发挥其优势。小结肺癌的发生率与死亡率均在增加

是全球领先的,最具权威和影响广泛的临床肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务。一年一度的ASCO年会汇聚了全球临床肿瘤学研究的精英，被公认为全球最重要的肿瘤学术会议美国临床肿瘤学会AmericanSocietyofClinicalOncology（ASCO）是全球领先的,最具权威和影响广泛的临床肿瘤专业学术ASCO2014:

NSCLC系统治疗进展50年回顾NSCLC：占所有肺癌的85%--90%,也是最常见的死亡病因。以铂类为基础的化疗疗效明显：不仅提高早期的治愈率，而且对改善晚期患者的生活质量和延长生存起到了作用。过去10年里靶向药物迅速发展，抗VEGF药物贝伐单抗、抗EGFR等药物的疗效也正在接受研究性评估。ASCO2014:

NSCLC系统治疗进展50年回顾Edelman教授重点强调以下六方面对淋巴结阳性的NSCLC,尤其是肿瘤大小》4cm时，以铂类为基础的化疗是标准治疗。对合适（PS0-1）的进展期（Ⅳ期）并且没有基因突变的NSCLC，含铂类的双药化疗是标准治疗，不仅能延长生存，还能改善生活质量；对存在特征性基因突变的晚期NSCLC，针对性的靶向药物能够延长无进展生存期。Edelman教授重点强调以下六方面对淋巴结阳性的NSCLCEdelman教授重点强调以下及方面对合适的局部晚期患者，同步放化疗是标准治疗。

在晚期NSCLC，获得组织学类型（鳞或非鳞）和分子标记（EGFR、ALK、ROS、RET等）的信息，对治疗决策有重要意义。

肿瘤生物免疫治疗在NSCLC有美好的前景Edelman教授重点强调以下及方面对合适的局部晚期患者，Edelman教授总结

过去50年，晚期NSCLC治疗的有效性取得了很大进展，显著改善了患者的生命质量，延长了患者生命。但整体而言，患者的获益还不多，癌症依然严重威胁着患者的生命。生物学的进步以及临床试验设计的精细化，使我们在未来10年将取得更大进步。未来50年，前景必然更加光明。Edelman教授总结过去50年，晚期NSCLC治疗晚期NSCLC的内科治疗进展医学课件谢谢谢谢晚期非小细胞肺癌

的内科治疗进展晚期非小细胞肺癌

的内科治疗进展主要内容

1.流行病学2.症状

3.检查与诊断4.局部晚期NSCLC的治疗原则

5.晚期NSCLC的化疗原则及方案选择6.靶向治疗7.老年患者的化疗8.并发症和转移的综合治疗主要内容1.流行病学2.症状3.检查与诊断4一、肺癌流行病学情况－1WHO2008年全世界:癌症死亡人数达760万,其中肺癌137万被诊断为肺癌的人数为1.61亿，占癌症总发病人数的13%，居第一位，其中55%在发展中国家。男性肺癌发病率为女性的2.5倍。亚洲地区肺癌的发病率男性为32.4人/10万，在所有男性肿瘤的发病率中占第一位，女性为22.3人/10万。肺癌的年龄标准化死亡率以每年1～5%的速度逐年增长，而且女性肺癌的死亡率也在快速增加。一、肺癌流行病学情况－1WHO2008年全世界:一、肺癌流行病学情况－2

中国：肺癌为我国首位恶性肿瘤死亡原因，占全部恶性肿瘤死亡的22.7%。目前我国肺癌发病率每年增长26.9%，如不及时采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌病人及每年死亡人数将达到100万，成为世界第一肺癌大国。

发病率和死亡率仍在继续迅速上升发现时已经是中晚期，是导致中国肺癌死亡率高的主要因素。一、肺癌流行病学情况－2中国：肺癌为我国首位恶性肿瘤死亡原发病因素

现在研究公认导致肺癌的主要原因为吸烟、环境污染和氡暴露等，87%的肺癌患者与吸烟有关。有吸烟习惯者肺癌发病率比不吸烟者高10倍。发病因素现在研究公认导致肺癌的主要原因为吸烟、环境污染和控制烟草是本世纪中国控制肺癌一个巨大挑战控制烟草是本世纪中国控制肺癌一个巨大挑战肺癌的病理类型非小细胞肺癌(NSCLC,80%以上)小细胞肺癌(SCLC20%,以下)

鳞状细胞癌腺癌(支气管肺泡癌)

大细胞癌病理类型肺癌的病理类型非小细胞肺癌鳞状细胞癌病理类型二、肺癌的诊治情况早期诊断困难，不足2％80％以上为非小细胞肺癌80％以上肺癌患者就诊时属晚期,一般生存期仅8到10个月五年生存率10%-15％，以铂类为基础的联合化疗失败后再次治疗的一般生存期仅5-7个月。90％的肺癌患者是由综合医院呼吸科医师首诊二、肺癌的诊治情况早期诊断困难，不足2％三、肺癌首发症状－1

发生发展表现

肺癌形成无症状累及小支气管咳嗽累及粘膜微血管血痰侵及胸膜胸壁胸闷胸痛阻塞支气管气促发热胸膜播散胸水非特异性症状:食欲不振体重下降三、肺癌首发症状－1发生发展肺外症状就诊转移症状:骨、脑、肝脏上腔静脉阻塞综合征：纵膈淋巴结转移压迫上腔静脉外周淋巴结肿大

Horner’sSyndrome

肺癌伴随症状（副癌综合征）:肺性骨关节病类癌综合征内分泌异常：抗利尿激素分泌不当综合征等男性乳房发育三、肺癌首发症状－2肺外症状就诊三、肺癌首发症状－2影像检查：胸片、胸部CT、核磁共振、PET-CT痰细胞学检查纤维支气管镜检查经皮肺穿刺胸腔积液检查胸膜活检淋巴结活检肿瘤标志物:CEA,SCC,CYR21-1,NSE,TPA四、肺癌诊断手段影像检查：胸片、胸部CT、核磁共振、PET-CT痰细胞学检查晚期NSCLC的内科治疗进展医学课件晚期NSCLC的内科治疗进展医学课件肺癌CT常见征象肺癌CT常见征象五、局部晚期非小细胞肺癌治疗定义

局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC）是指已伴有纵隔淋巴结（N2）和锁骨上淋巴结（N3）转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4--心包、心脏、大血管、食管和隆突），且用现有的检查方法未发现有远处转移的非小细胞肺癌。按照国际抗癌联盟2009年国际肺癌分期标准，LANSCLC为ⅢA期和ⅢB期肺癌，约占NSCLC的60%～70％，占全部肺癌的50%左右。五、局部晚期非小细胞肺癌治疗定义局部晚期非小细胞肺癌治疗1.可切除的：首选手术切除。也可新辅助化疗/或+放疗后再手术切除完全切除者:术后辅助化疗切缘阳性（不完全切除）:术后放疗+化疗新辅助化疗：一般术前2～3周期为宜，化疗后20天左右做手术辅助化疗（4个周期），可减少复发，延长中位生存期均含铂类药物方案（长春瑞滨，依托泊苷，长春花碱等）局部晚期非小细胞肺癌治疗1.可切除的：2.不可切除的：标准方案：含铂方案的化疗和放疗联合同步化放疗（EP、NP/多西他赛或TC/紫杉醇）优于序贯化放疗(NP或TC)模式:中位生存期17月VS13月，5年生存率16%VS9%含顺铂的方案优于卡铂方案，顺铂应给予全量治疗2-3周期后再分期，技术上可切除的建议手术治疗PS=2分的，建议化放疗联合；耐受力低的老年患者，单独化疗或放疗。局部晚期非小细胞肺癌治疗2.不可切除的：局部晚期非小细胞肺癌治疗六、晚期非小细胞肺癌的治疗晚期肺癌：癌症已经扩散到一个或者多个远处部位。恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移结节者归为M1a；对侧肺出现转移结节者为M1a其他部位的远处转移为M1b六、晚期非小细胞肺癌的治疗晚期肺癌：1.晚期NSCLC的姑息治疗晚期、不可治愈的NSCLC的治疗以化疗、放疗、靶向治疗和最佳支持治疗为主，从而延长生存期，改善症状。循证医学已确认：化疗是晚期或转移性NSCLC首选的治疗方法化疗适应症：PS评分≤2，重要脏器功能可耐受化疗，鼓励患者参加临床试验。

1.晚期NSCLC的姑息治疗晚期、不可治愈的NSCLC的治疗2.不适宜肺癌化疗的情况

一般状况：KPS＜60或PS＞2的肺癌患者不宜进行化疗，SCLC的化疗PS评分可放宽到3。血常规：白细胞少于3.0×109/L，中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于60×109/L，红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于80g/L的肺癌患者原则上不宜化疗。肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。

2.不适宜肺癌化疗的情况一般状况：KPS＜60或PS2.肺癌化疗的原则

治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者，应当停止原方案，酌情选用其他方案；每化疗2个周期应行肿瘤反应性评定，如能获得缓解或稳定可继续化疗至4-6周期。化疗不良反应达3-4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案。2.肺癌化疗的原则治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息2.肺癌化疗的原则

化疗时应根据患者的年龄、耐受性、病理组织类型、分子生物学检测、机体状况和器官功能制定方案:规范化和个体化

除常规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。2.肺癌化疗的原则化疗时应根据患者的年龄、耐受性、病Karnofsky评分(KPS，百分法)60分：生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作。50分：生活大部分不能自理，经常治疗和护理。Zubrod-ECOG-WHO评分(ZPS，5分法)2分：能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%。3分：肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理。Karnofsky评分(KPS，百分法)60分：生活能大部分WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月2.部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。3.病变稳定(SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。4.病变进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%。WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超RECIST疗效评价标准目标病灶的评价：完全缓解（CR）：所有目标病灶消失。部分缓解（PR）：目标病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%。病变进展（PD）：目标病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的目标病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶。病变稳定（SD）：介于部分缓解和疾病进展之间RECIST疗效评价标准目标病灶的评价：RECIST疗效评价标准非目标病灶的评价：完全缓解(CR)：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。未完全缓解/稳定(IR/SD)：存在一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。病变进展(PD)：出现一个或多个新病灶和/或已有的非目标病灶明确进展。RECIST疗效评价标准非目标病灶的评价：3.晚期NSCLC的化疗化疗是晚期或转移性NSCLC首选的治疗方法以铂类药物为基础的联合化疗方案第三代细胞毒药物与铂类联合化疗。（第三代非铂类两药联合疗效低于标准含铂类方案，但毒性反应较低，可被不能耐受含铂方案的NSCLC者选择使用）3.晚期NSCLC的化疗化疗是晚期或转移性NSCLC首选的治3.晚期NSCLC的化学治疗（I）一线药物治疗含铂两药方案为标准的一线治疗；有效率20%-40%。有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。对一线治疗达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有条件者可选择维持治疗。3.晚期NSCLC的化学治疗（I）一线药物治疗常用的NSCLC化疗药铂类：顺铂（缓解率高于卡铂：30%对24%）卡铂（神经系统、耳、肾及消化道毒性较小，不需水化，但血液学毒性较大，尤其是血小板抑制）对于老年人耐受性较好第二代非铂类药物：依托泊苷，长春花碱，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春花碱酰胺等常用的NSCLC化疗药铂类：三代新药：

1.吉西他滨：抗代谢的核苷衍生物

2.长春瑞滨：阻止微管形成

3.紫杉醇：抗微管分裂

4.多西他赛：抗微管分裂

5.伊立替康：拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效率相似，但含多西他赛或吉西他滨方案在疾病进展率分别减少7%和12%三代新药：常用的第三代细胞毒药药物总有效率中位生存期不良反应

长春瑞滨29.4%33周白细胞减少静脉炎紫杉醇23--63%25.5到53周骨髓抑制，过敏，手足麻木吉西他滨22--32%34周血小板减少、贫血，皮肤损害多西他赛20—41%21到47周

骨髓抑制，过敏反应，水钠潴留伊立替康32%42周骨髓抑制，腹泻少数肺毒性：气急常用的第三代细胞毒药药物总有效率中位生存期不良常用的NSCLC一线化疗方案化疗方案剂量（mg/m2）用药时间时间及周期长春瑞滨25d1，d8NP顺铂75d1q21d×4紫杉醇135-175d1TP/TC顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4吉西他滨1000d1，d8GP/GC顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4多西他赛75d1DP/DC顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4常用的NSCLC一线化疗方案化疗方案剂量（mg/m2）用晚期NSCLC的化学治疗（II）

二线治疗可选择的药物包括多西他赛（75mg/m2，D1，每3周重复1次）、培美曲塞（500mg/m2，D1，每3周重复1次）以及靶向药物EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼等）。二线药物也包括异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨等，但RR均较低。三线药物治疗可选择EGFR-TKI或进入临床试验。晚期NSCLC的化学治疗（II）二线治疗可选择的药物包括培美曲塞：多靶点叶酸拮抗剂

Ⅲ期临床实验表明与多西他赛疗效相似：（有效率8.8%和9.1%，中位生存期7.9月和8.3月）

Ⅲ、Ⅳ度血液毒性5%及40%，白细胞减少所致的发热分别为2%和13%，有19%患者可能出现转氨酶迅速增高，但数天能降至正常。血液毒副反应较多西他赛轻，使患者住院时间短，使用G-CSF支持的比例减少。培美曲塞：多靶点叶酸拮抗剂目前化疗中的热点靶向药物与一线治疗的联合可进一步提高疗效，延长生存期。贝伐单抗联合化疗培美曲塞+卡铂与吉西他滨+卡铂

效果相似，但前者毒性更低，耐受性良好，后者有更多需要输血或输血小板，腺癌应用培美曲塞效果更好一线对二线的影响一线GP/GC方案较其他方案能更显著延长二线治疗的中位生存期目前化疗中的热点靶向药物与一线治疗的联合可进一步提高疗效，延目前化疗中的热点对维持治疗一直有争议

维持治疗：一线化疗4-6周期后，达到疾病控制的患者，再继续应用毒性低、安全性好、使用方便、疗效佳的药物以巩固疗效，延长无疾病进展时间。1）紫杉醇+卡铂/紫杉醇：不适合2）吉西他滨+顺铂/吉西他滨：有效3）培美曲塞？临床试验正在进行4）靶向药物可能更理想需要进一步研究目前化疗中的热点对维持治疗一直有争议非小细胞肺癌化疗疗效已进入平台期非小细胞肺癌化疗疗效已进入平台期晚期NSCLC的内科治疗进展医学课件4.NSCLC的个体化靶向治疗

肺癌的治疗提倡规范化与个体化治疗模式。个体化是基于肺癌患者的驱动基因表达状态，即根据肺癌患者是否存在驱动基因的个体化治疗。4.NSCLC的个体化靶向治疗肺癌的治疗提倡规范化4.NSCLC的靶向治疗靶点：1.表面生长因子受体(EGFR)抑制药

EGFRHer-2EGFR+Her-2（即将上市）2.血管生成抑制药：VEGF3.MMP4.诱导凋亡5.其他4.NSCLC的靶向治疗靶点：靶向治疗

EGFR突变是重要的癌症驱动因子，我国肺癌患者EGFR突变率达30%以上。不吸烟、女性、腺癌患者中比较多见，约有50%左右的突变率。靶向治疗EGFR突变是重要的癌症驱动因子，我国肺癌患化学名：吉非替尼－gefitinib商品名：Iressa研究名：ZD1839

化学名：厄罗替尼－erlotinib商品名：Tarceva研究名：OSI

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盐酸埃克替尼浙江贝达药业自主研发美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期的NSCLC二线或三线治疗方案。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

（EGFR-TKI）化学名：吉非替尼－gefitinib美国FDA批准其作为标准

获益人群：亚裔、腺癌、女性、非吸烟者全球20万例应用经验总体有效率10％～19％症状改善率35％～43％肺癌症状缓解率85％在10天内毒副反应较轻（主要为皮疹、腹泻，对铂类耐药者也有效果）获益人群：亚裔、腺癌、女性、非吸烟者EGFR抑制药1.西妥昔单抗（Cetuximab,IMC-225,Erbitux，爱必妥）：EGFR的单克隆抗体。适用于：EGFR阳性一线治疗，与一线含铂化疗方案联用二线治疗，与多西他赛联用毒性反应：痤疮、感染、疲劳，少数有过敏性反应，总的耐受性良好。2.曲妥珠单抗：若FISH检测Her-2呈阳性，（Trastuzumab．Herceptin，赫赛汀)3.泰欣生（尼妥珠单抗注射液）：鼻咽癌EGFR抑制药1.西妥昔单抗（Cetuximab,IMC-间变性淋巴瘤激酶（ALK）EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，基本上不与EGFR突变重叠。来自CAP、国际肺癌研究协会、分子病理学协会的当前草案版本指南建议，在所有表现有腺癌成份的非小细胞肺癌患者中进行ALK检测，不论年龄、种族、性别和吸烟史如何。靶向治疗药：克唑替尼（辉瑞公司）2011年8月美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）EML4-ALK融合出现在大约血管生成抑制药（VEGF）1.贝伐单抗(Avastin阿瓦斯汀,Bevacizumab,rhuMab-VEGF）：可以引起咯血、出血、高血压、蛋白尿和栓塞等血管不良事件。要求为：初治非鳞癌，无咯血、近期大手术或外伤、消化道溃疡，无需要治疗的血栓、心功能下降等。2.血管内皮抑制素(Endostatin，恩度）血管生成抑制药（VEGF）1.贝伐单抗(Avastin阿瓦斯血管生成抑制药（VEGF）3.凡德他尼(ZD6474,Zactina)：同时作用于VEGFR和EGFR的酪氨酸激酶抑制药,故被称为双通道抑制药。它可以口服,吸收好,分布容积大,清除率高,半衰期长,体内分布广泛,可通过血脑屏障。4.

Cediranib（Recentin,AZD2171）5.索拉菲尼（Sorafenib）6.舒尼替尼（Sunitinib）血管生成抑制药（VEGF）3.凡德他尼(ZD6474,