Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究

Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究提要D01l和Hill于1948年至1952年间，用回顾性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的关系，其结果说明肺癌患者比对照者吸烟多、吸烟量大，开始吸烟年龄早，吸烟时间长。他们又于1951年至1976年间，用前瞻性调查方法研究了吸烟与肺癌的关系达20余年，其结果亦说明吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危险性愈大。他们还证明吸纸烟又比吸烟斗或雪茄患肺癌更危险。戒烟后可以减少患肺癌的危险性。Doll和Hill应用流行病学方法阐明了吸烟和肺癌的关系，为研究多种癌症的病因和原因未明的疾病提供了一个典范。近几十年来，世界上有不少国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌的死亡率增长更高。许多学者针对肺癌死亡率升高的原因进行了多方面的研究，认为与吸烟、吸入污染的空气以及职业性因子有关。Doll和Hill针对上述问题，用流行病学方法研究了吸烟与肺癌的关系，他们用的回顾性研究方法(1948～1952年)1、2和前瞻性研究方法(1951～1976年)3,4,5,6是研究病因和流行病学问题的一套科学方法。有严格的科研设计，设立了试验组和对照组，进行了长期的细致的随访观察，阐明了吸烟与肺癌的相关性，这为研究癌症病因提供了一个范例。现将其方法、设计及结果综述如下：一、回顾性研究(一)回顾性研究设计的要点1.Doll和Hill设计的基本要求首先选定病例组，病人要诊断明确，有代表性，要设立相应的对照组，在病例与对照组中用同样的方法回顾有无暴露于某因素，以及暴露的程度，然后进行统计处理，以提供可疑病因与疾病联系的线索，从结果探索可能的病因。2．具体方法(1)选定病人：Doll和Hill指出可以从预定地区中取某段时间的现患病人，亦可在医院中选某段时间的全部病人。他们于1948年至1952年间在伦敦的20家医院选了确诊肺癌的病人，在其他城市也选了一部分肺癌病人。(2)选择对照：Doll和Hill选择了胃癌、肠癌等病人作为对照。此外，还选择了普通医院内的非癌症病人作为对照。对照者的年龄应与病人在相同的年龄组内。性别、民族，职业、经济生活条件，社会阶层等都应该同病人一致或相似。一个病人配一个对照，即1∶1配对。对照可以在与肺癌病人同—个医院内选择，注意不将病因可能相同的疾病作为对照。(3)确定研究的病因，拟定调查用表：Doll和Hill研究吸烟是否是肺癌的病因，针对研究的病因拟定了简明的调查用表。由于吸烟的习惯是可以改变的，如吸烟少的可以变成重度吸烟者，而重度吸烟者又可以减少吸烟量或戒烟，后又可再吸烟等。所以在拟定调查表时应当考虑到这些情况，为此，调查表应包括询问调查对象一生中是否吸过烟，开始吸烟的年龄，每日平均吸烟量，最大吸烟量，吸纸烟还是吸烟斗或吸雪茄或两者均吸，是否戒烟，戒烟的年龄等。(4)调查询问，资料收集：病例—对照的调查应用同一的调查表，调查的项目完全相同。由专人进行调查，调查对照时应与病例一样力求详细准确，收集的资料用配对调查资料整理的方法进行统计分析，在资料分析之前或分组以后要测定对比病例组和对照组的均衡性，可分层测定，包括年龄、性别、职业、社会阶层、居住地区等，两组不应有显著差异。只有均衡性的两组才有可比性。其均衡性测定见表1。表1肺癌病人和配对对照病人的均衡性肺癌组对照组肺癌对照比较项目男女男女比较项目男女总数男女总数年龄访问地区25～173173伦敦1035103535～1161511615布里斯托尔737345～4933849338剑桥363655～5453454534利兹585865～741861818618纽卡斯尔263263合计13571081357108合计14651465社会阶层居住地区13953伦敦7919002165172其他区地自治城市2251813750720其他都市区2752134172198农村1551645231214外国197合计13571357合计14651165(5)分析结果：比较病例组与对照组发病比例或死亡比例，找出疾病与假设病因之间的关系，用统计学检验方法检验两组间有无统计学上的显著性差别。如无显著性差别，即疾病与研究的病因无关，若有显著性差别，可计算其相对危险性(RR)。计算吸烟因素存在时发生肺癌的危险性比不吸烟者增大多少倍，如果RR值大于1，则认为吸烟者较不吸烟者患肺癌危险性大。RR值愈大，代表吸烟患肺癌的危险性愈大。(二)回顾性研究的结果与分析Doll和Hill用回顾性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的关系，其结果表明肺癌病人比对照者吸烟多，吸烟量大，吸纸烟者发生肺癌的危险性比吸烟斗者更大。这些结果先后在伦敦和英国其他地区重复回顾调查，均得到一致性结果。1．病例组与对照吸烟习惯与肺癌的关系Doll和Hill用回顾性配对调查方法分析了649例男性肺癌病人，60例女性肺癌病人与649例男性60例女性对照者吸烟习惯。男性肺癌病人不吸烟者为0.3%，对照组不吸烟者为4.2%（P=0.00000064），女性肺癌不吸烟者为31.7%，对照组为53.3%（P＜0.02），说明肺癌病人不吸烟者很少，绝大多数都有吸烟习惯。见表2。表2肺癌病人和非癌症对照病人吸烟与不吸烟的比例疾病组总人数不吸烟数（%）吸烟数概率检验男肺癌病人6492（0.3）647P=0.00000064对照病人64927（4.2）622X2=5.76n=1女肺癌病人6019（31.7）410.01<P<0.02对照病人6032（53.5）28从各疾病组吸烟的习惯看，肺癌组不吸烟的比例少，而重度吸烟的比例又高于其他各疾病组。更有意义的是误诊为肺癌者，其吸烟的习惯与其他疾病相似，而不与肺癌组同，这就说明访问者的偏见较少，增加了吸烟与肺癌联系的依据。见表3。表3各疾病组吸烟习惯疾病组不吸烟者每日平均吸烟支数访问45～74岁（%）＜55～1415～2425＋病人数男肺癌0.34.635.935.024.31224误诊肺癌5.39.935.537.811.4202其他呼吸道疾病1.99.938.338.711.2301其他癌症4.69.447.226.012.8473其他疾病5.69.044.826.913.7875女肺癌40.613.722.09.514.290误诊肺癌66.916.412.74.20.045其他呼吸道疾病66.522.40.011.10.025其他癌症68.414.311.05.01.3294其他疾病55.922.117.53.60.91572、病例组与对照组平均每日吸烟量与肺癌的关系Doll和Hill调查分析了男性肺癌病人1357例，女性肺癌108例，并各设同等数量的对照，观察他们病前10年内的平均吸烟量，其结果表明，肺癌病人不仅比对照组吸烟的人数多，而多数肺癌病人比各对照组病人吸烟的数量大。见表4，图1。表4肺癌病人和对照病人在病前10年内平均每日吸烟量疾病组总人数不吸烟人数（%）每日平均吸烟支数＜55～1415～2425～4950+男肺癌病人13577（0.5）55(4.0)489(36.0)475(35.0)293(21.6)38(2.8)对照病人135761（4.5）129(9.5)570(42.0)431(31.8)154(11.3)12(0.9)女肺癌病人135740（37.0）16(14.8)24(22.2)14(13.0)14(13.0)0(0)对照病人135759（54.6）25(23.1)18(16.7)6(5.6)0(0)0(0)＊括弧内为百分比。男χ2＝93.77，n=4，P<0.00001；女χ2＝17.41，n=3，P<0.001肺癌病人中吸烟量增加，肺癌的期望死亡率也升高。如45岁年龄组每日吸纸烟25支以上者比不吸烟者患肺癌的危险性大21倍（RR=21，2.59/0.14），见表5，图2。3、病例组与对照组消耗烟叶最大量和消耗总量回顾性调查分析了男性肺癌病人647例，对照622例，女性肺癌41例，对照28例。肺癌病人消耗烟叶的最大量和消耗总量均显著大于对照病例，见表6，表7。表5肺癌病人各年龄组10年内平均每日吸烟叶量与每年肺癌期望死亡率（‰）死亡率（‰）性别与年龄不吸烟10年内每日平均吸烟量调查人数＜55～15～25～50+男25～00.030.130.120.170.526145～0.140.591.351.672.954.7453965～7402.382.663.886.9510.24130女25～0.0060.040.030.13－945～0.090.060.341.19－3965～740.320.700.592.37－13图2肺癌病人45～64岁年龄组每日吸烟量与肺癌期望死亡率表6肺癌病人和非癌症病例对照消耗烟叶的最大量疾病组每日吸烟最大量人数(%)概率检验1～5～15～25～50～男X2=23.16肺癌64724(3.7)208(32.15)196(30.3)174(26.9)45(7.0)n=4非癌对照62238(6.1)242(38.9)201(32.3)118(19.0)23(3.7)P<0.001女X2=7.58肺癌416(14.6)15(36.6)12(29.3)8(19.5)0(0)n=2非癌对照2812(42.9)9(32.1)6(21.4)0(0)1(3.6)0.02<P<0.05括号内为百分比表7肺癌病人和非癌症病例对照消耗烟叶的总量疾病组吸烟总量的人数(%)概率检验36550000150000250000100000男X2=30.60肺癌64719(2.9)145(22.4)183(28.3)225(34.8)75(11.6)n=4非癌对照62236(5.8)190(30.5)182(29.3)179(28.9)35(5.6)P<0.001女X2=12.97肺癌4110(24.4)19(46.3)5(12.2)7(17.1)0(0)n=2非癌对照2819(67.9)5(17.9)3(10.7)1(3.6)0(0)0.001<P<0.01括号内为百分比另一方面从英国1900年至1950年间肺癌死亡率与烟叶和纸烟消费量之间的关系也可见肺癌的死亡率随着人们的吸烟量增加而升高。见图3。图31900～1950年肺癌死亡率和烟叶、纸烟消耗量4、吸纸烟和烟斗与肺癌的关系Doll和Hill分析了肺癌病人吸烟的方式，观察了45～74岁男性肺癌病人10年内每日平均吸不同品种的烟量，发现单纯吸纸者肺癌死亡率最高，其死亡率随着每日吸烟量增加而升高。其次是两者吸者，单纯吸烟斗者肺癌死亡率最低，见表12-8。5、对不同居住地区男性肺癌病人吸烟的习惯也进行了调查分析。发现大城市不吸烟者的比例低于农村（城市为5.1%，农村为10.4%），而城市肺癌病人的吸烟量又高于农村。如每日吸烟量在25支以上者，城市为14.6%，农村为7.7%。城市吸纸烟者多（74.2%），农村则吸烟斗者多，由此可见，大城市重度吸烟的比例和吸纸烟的比例高，因此也可解释一般城市的肺癌死亡率高于农村可能由于吸烟所致。另外，Doll和Hill对病例组与对照组开始吸烟的年龄、吸烟的年数和停止吸烟的年数也进行了观察（见表12-9）。肺癌病人看来比对照组开始吸烟稍早，吸烟持续的时间也较长，而停止吸烟的时间却比对照组短，但经统计学处理，只有停止吸烟病例对照具有明显差异。二、前瞻性研究（一）前瞻性研究的设计要点1、Doll和Hill设计的基本要求将研究对象按吸烟与否分成两组，一组为吸烟组，另一组为不吸烟组，两组的一般条件应相同。然后观察一定时间，比较两组肺癌的死亡率，进行统计学检验和危险性分析，以判断其因果关系。2、具体方法（1）确定研究的病因与观察对象：Doll等研究吸烟是否是肺癌的病因，他们选择了英国医生作为观察对象，由于医生掌握医学知识，易追踪观察，英国医学会等处有他们的死亡登记记录，从那里可得到医生死亡通知书，并能证实为肺癌。（2）制定简明的函访调查用表，表中应包括姓名、年龄、住址、询问他们是否吸过烟，或吸过烟后又戒了烟或从未吸烟等。（3）用函访进行研究。Doll和Hill于1951年10月31日开始函访了59，600位医生，得到了40，701位医生的满意答复。（4）将函访所得到的观察对象，按照有无吸烟的习惯分成试验组和对照组，两组的年龄、性别、职业等基本相同，要有可比性。（5）详细、准确地记录在观察期中两个组中出现的病例数和死亡数。（6）登记、收集户口动态，如出生、死亡、迁移等。（7）在长期观察期间可进行阶段随访，并进行小结。Doll和Peto在20年的观察期中随访了多次，每次均得到观察对象的满意答复。没有答复者只是少数。如3次调查期末存活男性答复数占存活数的96%以上。没有答复者是由于病重或地址不明等，拒绝答复者是极少数的（见表12-10）。（8）资料整理分析：观察期终，统计人年数，计算发病率或死亡率，检验两组差异显著性和相对危险性。相对危险性计算的原则同回顾性研究的相对危险性。即试验组的发病率或死亡率与对照组的发病率或死亡率之比值，但发病率或死亡率须根据暴露人年计算。暴露人年的计算方法：Doll和Hill从1951年11月1日开始观察男医生34，494人，至1956年4月止，观察期为4年零5个月。自开始观察日起，每12个月统计一次各年龄组，各期男性存活人数及暴露人年数（见表12-11）。计算方法：以45～54岁男性医生为例，1951年11月1日活着的人数为7117人，1952年11月1日活着的人数为7257人，平均为=7187人活过了这一年。依同法计算活过第二年的有7319人，活过第三年的有7366人，活过第四年的有7283人，活过第5年头5个月的有7023人，活过全观察期的共有32156人。在此基础上计算各年龄组吸烟和不吸烟及吸烟量的暴露人年（见表12-12）。（二）前瞻性研究的结果与分析Doll和Hill于1951年就着手进行了前瞻性研究，追踪观察了20年之久，在观察期中进行了多次阶段小结（1954、1956、1964、1976）。其研究结果均说明吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大，肺癌的发生率愈高。戒烟后可以减少患肺癌的危险性。1、吸烟与肺癌的关系Doll和Hill于1951年11月函访了59600位医生，要求医生提供他们吸烟的详情，得到了40701位医生的满意答复，追踪观察了4年多，发现不吸烟者与吸烟者的肺癌死亡率显著不同。吸烟者的死亡率为0.9‰，不吸烟者为0.07‰，相对危险性为12.86（0.9/0.07），每日吸烟在25支以上者，死亡率为1.66‰，与不吸烟者相比，相对危险性为2371（1.66/0.07）。每日吸烟量在35支以上者，死亡率则高达3.15‰，吸烟者患肺癌的危险性比不吸烟者大45倍（3.15/0.07）。由此可见肺癌的死亡率随着每日吸烟量增加而上升。吸烟量愈多，患肺癌的危险性愈大，而其他疾病的发生则与吸烟无明显关系（见表12-13，图12-4）。各年龄组肺癌的死亡率不同，若分年龄组统计可清楚的看到各年龄组的吸烟量与死亡率有关。随着年龄组的升高吸烟量的增加，肺癌死亡率亦出现梯度上升（见表12-14）。2、吸烟方式与肺癌关系对35岁以上的男性医生吸烟方式进行了观察，在观察期间，死亡肺癌的83例，其中吸纸烟者死亡率最高（1.25‰），吸烟斗者最低（0.38‰），两者有极显著差异（P<0.001），而对照组的其他疾病，除呼吸道疾病外（可能亦与吸烟有关）均无显著性差别。从不同吸烟方式的继续吸烟和戒烟后的肺癌标化死亡率来看，继续吸烟者患肺癌的危险性亦比戒烟者较大（见表12-15，12-16）。3、戒烟可降低患肺癌的危险性通过10～20年的观察证实戒烟者较持续吸烟者肺癌发生率低，1951年以前戒烟达10年以上者，其肺癌的标化死亡率为0.35‰，戒烟不足10年者为0.59‰，而继续吸烟者高达1.03‰，它们之间有显著性差异（P=0.02），与此相反，在其他疾病的死亡率则与吸烟与否无关（见表12-17）。随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降，戒烟不到5年者肺癌死亡率为0.67‰，而戒烟20年者死亡率下降为0.10‰。另一方面亦可看到吸烟致癌作用的远期影响，戒烟后的人群肺癌死亡率并不立即恢复到一般水平，而是逐步下降，速度越来越慢，戒烟后20年肺癌死亡率为0.10‰，仍高于不吸烟者（0.07‰）。见表（12-18，图12-5）4、英国男性医生吸烟量与同年龄组英国男性居民吸烟量比的趋势及男性医生死亡率与居民死亡率比较的百分趋势Doll和Peto于1951年至1971年间观察了英国男性医生吸烟量与同年龄组英同男性居民吸烟量比的趋势发现，1951年45～59年龄组男性医生吸烟量稍低于同年龄组男性居民吸烟量。56-59岁年龄组均高于同年龄组男性居民。以后各年龄组男性医生吸烟量均逐年减少，都低于同年龄组男性居民吸烟者。20年来，男性医生的死亡率与居民死亡率比较的百分比可见肺癌死亡率是逐年下降的，而其他癌症确未有变化(回归系数肺癌为1．4，全部其他癌症为0)。以上情况亦说明英国男性医生由于吸烟量减少，肺癌死亡率也随之减少，从而亦说明吸烟是肺痛的重要病因(见图12-6，12-7)。调查结果还表明，居住地区不同，肺癌标化死亡率亦有所不同，[5]大城市肺癌死亡率高于农村。农村吸烟者比城市少，吸烟量也小于城市，而城市吸烟者多，吸烟量也大。另外据观察抽烟时，吸入肺部的深度与发生肺癌的多少也有关系，[6]吸入肺部愈深，发生肺癌的危险性亦愈大。实际上不深吸者血中碳氧血红蛋白也比不吸烟者为高。