特殊类型糖尿病的诊治

特殊类型糖尿病的诊治中南大学糖尿病中心周智广张弛一、概述糖尿病是一组临床综合征，任何导致胰岛6细胞分泌功能下降和/或胰岛素抵抗的因素都有可能使患者发生糖尿病。不同病因的糖尿病应采用不同的治疗方法，因而糖尿病的病因学诊断至关重要。虽然，人们将糖尿病分为1型和2型两种基本类型，但在临床上，常常会遇到临床表现介于1型和2型之间或兼有1型和2型特点的患者，使其诊断和治疗都存在一定的困难。本文将着重介绍几种临床表现特殊、在临床上容易误诊的糖尿病的诊断和治疗。二、成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）成人隐匿性自身免疫糖尿病（LatentautoimmunedabetesinadultsLADA）是一种缓慢进展的1型糖尿病。其特殊性在于：临床表现与2型糖尿病类似，而病因学本质不同，LADA患者体内可检测到胰岛自身抗体。LADA与经典1型糖尿病均为自身免疫破坏胰岛6细胞所致，但后者胰岛6细胞破坏的速率更快，临床上表现为急性酮症或酮症酸中毒起病，而LADA则表现为缓慢起病，一般在起病半年内不出现急性酮症或酮症酸中毒。根据1999年WHO关于糖尿病分型诊断的新建议〔1），LADA仍属于1型糖尿病，虽然它的早期（非胰岛素依赖阶段）临床表现与2型糖尿病相似，但胰岛功能呈进行性减退，及时诊断并在非胰岛素依赖阶段保护其胰岛6细胞功能对患者的预后非常重要。（一）LADA的诊断LADA的诊断标准LADA目前尚无统一的诊断标准，单从临床特征如年龄、三多一少症状及体重指数（BMI）和C肽无法正确诊断LADAoLADA的诊断必须进行胰岛自身抗体的检测。国外将谷氨酸脱竣酶抗体（GADA）和（或）胰岛细胞抗体（ICA）阳性的成年起病的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）视为LADAo中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所自1995年在国内逐步建立放射配体法检测GADA、酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2Ab）、胰岛素抗体（IAA）和羧基肽酶H抗体（CPH-Ab），参加国际糖尿病自身抗体标准化检测评估（DASP2003,IDS）灵敏度与特异性在52个实验室中排第15位。1998年，本所综合相关临床、实验资料提出LADA早期（非胰岛素依赖阶段）诊断依据〔2）：（1）发病年龄＞15岁而发病6个月内无酮症发生；（2）发病时非肥胖；（3）伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体；（4）具有1型糖尿病易感基因；（5）胰岛P细胞自身抗体（GAD，ICA和/或胰岛素自身抗体等）阳性；蜡排除线粒体基因突变糖尿病及MODYo具备第（1）点加上（2）、（3）、（4）点中任何一点为疑诊，具备（1）、（5）、蜡三点可确诊。该标准强调胰岛6细胞自身抗体检测在LADA诊断中的意义。LADA的临床阶段的判断LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：（1）非胰岛素依赖期：临床表现多与2型糖尿病相似，以非肥胖者多见，但近年肥胖者有增多趋势，发病6个月内无酮症，血浆C肽水平较低，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制；（2）胰岛素依赖期：自起病后半年至数年，胰岛P细胞功能进行性损伤，胰岛素分泌进行性减少而使患者发生口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗。LADA自发病至依赖胰岛素治疗的时间平均为3〜5年，至少半年但也有10余年者。LADA亚型诊断随着近年对LADA研究的深人，发现其临床表型具有明显的异质性，既有特别消瘦的，又有肥胖或伴有代谢综合征的。学者们在研究中发现这种异质性可通过抗体水平加以反映。2001年Lohmann等观察到ICA和GADA均阳性和携高滴度GADA的LADA患者的临床特征更接近于经典1型糖尿病，而单一抗体阳性或携低滴度抗体的IADA患者则更类似于2型糖尿病，并将它们命名为“LADA-type1"和"LADA-type2唧LADA-1型和LADA-2型。中南大学湘雅二医院糖尿病中心的研究〔3〕同样发现以GADA滴度0.3为界划分的2个亚型患者的临床特点存在显著不同，低GAD-Ab滴度的LADA患者在起病年龄、发生酮症及合并高血压、高血脂的比例等临床特征方面与2型糖尿病相似；而抗体滴度较高者的临床表现更类似经典1型糖尿病，具有起病年龄小、胰岛功能差，较易发生酮症和更多依赖胰岛素治疗的特点。所以，可以将GADA滴度<0.3的患者诊断为LADA-1型，该部分患者更类似经典1型糖尿病，需要依赖胰岛素治疗。GADA滴度〉0.3的患者诊断为LADA-2型，除胰岛素治疗外，还需要对其合并的高血压、高血脂等进行综合治疗，并改善其胰岛素抵抗，而对这部分患者残留胰岛6细胞功能的保护则更为重要。LADA诊断中胰岛自身抗体的选择胰岛日细胞自身抗体是诊断LADA最重要的指标，应对各种胰岛自身抗体进行合理评价、优化选择。GADA和ICA是目前LADA诊断中两个最重要的指标。GADA持续时间长，一般认为其诊断价值优于ICA。但少年起病的1型糖尿病中，两者的阳性率都不超过70%，故依靠GADA和ICA的诊断方法仍可能会造成LADA的漏诊。初诊为2型糖尿病的患者胰岛6细胞自身抗体的检出频率依次为：GADA>ICA>IAA>IA-2Ab。就LADA的诊断而言，GADA的意义更大：（1）DADA较ICA敏感性、特异性更高；（2）GADA在体内持续时间长，有利于预测和诊断；（3）GADA检测方法较ICA简便、易于标准化和推广；（4）GADA对胰岛功能减退的预测价值优于亿入。目前多主张对GADA和ICA进行联合检测，任何一种抗体阳性即可诊断LADA。IA-2Ab出现频率低（2%~3%），几乎只出现于GADA或ICA阳性者，因而诊断LADA的敏感性低。而且，IA-2Ab在LADA中与胰岛功能减退无明显关系，难以用于预测，故目前不作为诊断LADA的首选指标。IAA在LADA自身抗体检测中的敏感性亦低（1%~3%），且对于胰岛素治疗诱导产生的胰岛素抗体（IA）和以低血糖为临床表现的''胰岛素自身免疫综合征''患者体内的IAA，临床检测并不能鉴别。IAA常与GADA和（或）ICA合并存在，当患者单独携带IAA时，其对1型糖尿病进展的预测价值很低，故难以成为独立诊断LADA的指标。目前，虽然联合检测GADA、ICA、IAA和IA-2Ab可提高敏感性，但仍不能达到100%，故从2型糖尿病中识别I.ADA的效率偏低。梭基肽酶-H（carboxypeptidase-H，CPH）是1991年由Castano等通过免疫印迹法证实的分子量为52kD的新的胰岛自身抗原。周智广等［4］对高加索人的研究发现CPH-Ab在GADA阴性的2型糖尿病患者中的检出率高，提示该抗体对LADA诊断有特殊意义。而进一步对104例中国人2型糖尿病患者进行的研究显示［5］，CPH-Ab阳性者6例（5.7%），而CPH-Ab阳性者均为GADA、IAA及IA-2Ab阴性者，提示CPH-Ab虽然单独诊断LADA的敏感性不高，但与GADA联合检测可提高诊断LADA的敏感性。1992年，Rabin等采用1型糖尿病患者血清鉴别胰岛细胞表达抗原，首次识别出一种新的抗原组分ICA12（即SOX13），继而证实SOX13蛋白-SOX13-Ab这一免疫过程同样参与了自身免疫糖尿病的发生。中南大学糖尿病中心通过研究发现，SOX13-Ab的检测可以增加筛查LADA的敏感性。SOX13-Ab阳性患者具有病程长，临床表现跨度大等特点。其他非胰岛6细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性检出率较高，但对LADA的诊断却无特异性。总而言之，LADA患者的筛查采用GAD-Ab和CPH-Ab联合检测效率最高［6］，而对临床上无肥胖、血浆C肽水平低或易出现口服降糖药失效等高度怀疑LADA而GAD-Ab和CPH-Ab检测均为阴性的患者，加用SOX13-Ab检测有助于LADA的诊断。与其他类型糖尿病的鉴别（1）2型糖尿病LADA是从貌似2型糖尿病的患者中筛选出的1型糖尿病，在临床上并不少见。LADA与2型糖尿病的鉴别主要是依赖胰岛自身抗体的检测，也就是说，LADA患者除胰岛自身抗体阳性外，可与2型糖尿病的临床表现完全一样。因此，对临床上诊断为2型糖尿病的患者进行胰岛自身抗体检测，尽早鉴别LADA和2型糖尿病，积极进行饮食、运动及胰岛素治疗，使血糖及糖化血红蛋白控制在正常范围，对保护存留部分的胰岛6细胞功能、长期稳定病情及防止糖尿病并发症非常重要。（2）儿童期发病的缓慢进展自身免疫性糖尿病（LADY）虽然LADA在30岁以后多见，但儿童期发病者亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病，简称为LADY（latentautoimmunediabetesintheyoung）。按ADA和WHO新建议，考虑LADY也应属于1型糖尿病中的自身免疫性缓慢起病型。（3）成年酮症酸中毒起病的1型糖尿病成年酮症酸中毒起病的1型糖尿病属晚发性1型糖尿病（late-onsettype1diabetesmellitus），与LADA的区别是酮症酸中毒发生和胰岛素依赖出现早，无较长时期的非胰岛素依赖阶段，而LADA此阶段大多认为至少应超过半年，平均2年左右。（4）青少年期起病的成年型糖尿病（MODY）非肥胖的年轻成人尚需与线粒体糖尿病和青少年期起病的成年型糖尿病（MODY）鉴别，鉴别诊断依靠家族史及突变基因的检测。（二）LADA的治疗针对LADA患者胰岛6细胞遭受缓慢免疫破坏的特点，最佳的治疗方式应兼顾延缓自身免疫并能保护胰岛6细胞功能。不同的治疗模式可对LADA患者的胰岛功能和预后产生不同的影响。口服降糖药（1）磺脲类药物：对临床确诊为LADA的患者应避免使用磺脲类药物。磺脲类药物降糖机理为促进ATP—依赖性钾通道的关闭而刺激胰岛素分泌，虽然亦能控制尚处于非胰岛素依赖阶段的LADA患者的血糖，但其刺激P细胞抗原性物质的过度表达，从而激活针对6细胞的免疫反应，最终加速6细胞的破坏。（2）双胍类药物：对于胰岛素抵抗明显的肥胖的LADA患者早期可考虑使用双胍类药物。双孤类药物降糖机理为抑制肝糖输出、促进外周组织对葡萄糖的摄取即提高胰岛素敏感性，它无胰岛素促泌作用。动物试验显示其对疾病进程和胰岛中淋巴细胞浸润均无影响，提示双胍类不会干扰导致6细胞破坏的病理机制。（3）格列酮类药物：格列酮类药物有改善胰岛素抵抗、抗炎和免疫调节作用，还可保存内源性胰岛素和促进胰岛素合成，其抗炎作用表现为可降低血中IFN-y，和TNF-a等细胞因子水平。动物试验显示曲格列酮和罗格列酮能阻止NOD鼠发生糖尿病。中南大学糖尿病中心初步研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用治疗LADA可保护6细胞功能，效果优于磺脲类药物组或单用胰岛素组。尽早使用胰岛素LADA患者应尽早使用胰岛素保护残存6细胞功能。使用胰岛素不仅使6细胞得到休息、减少自身抗原的异常表达、促进残存日细胞修复，还有诱导免疫耐受、提高Th2细胞功能及抑制6细胞凋亡的作用。3.免疫抑制剂可试用免疫抑制剂如雷公藤多贰、环抱霉素等。中南大学代谢内分泌研究所曾试用雷公藤干预LADA患者，发现其有调节细胞免疫和保护胰岛功能的趋势。其他免疫抑制剂治疗经典IDDM的研究较多，但对胰岛功能的长期保护作用尚不确定。三、特发性1型糖尿病1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病专家委员会［1］将1型糖尿病分为自身免疫性（1A型糖尿病）和特发性（idiopathictype1diabetes,即1B型糖尿病）两类。特发性1型糖尿病是指目前病因不明、发病机理与自身免疫无关的1型糖尿病。目前公认的特发性1型糖尿病包括三种临床表现形式：（1）临床表现为典型的1型糖尿病，易于发生酮症或酮症酸中毒，依赖胰岛素治疗，但缺乏自身免疫的证据。好发于黑种人和黄种人；（2）不典型糖尿病（atypicaldiabetesmellitus，ADM）间歇性胰岛素缺乏及酮症酸中毒，虽急性酮症起病，但其后可阶段性不需胰岛素治疗而维持血糖控制，常见于黑种人。对此四十年前已有文献报道（DoduSR，1967），Winter等首先称其为ADM。事实上，ADM亦存在于非黑种人如***人，中国香港人及美国土著人；（3）2000年，Imagawa等报道了一种***人急剧起病伴胰酶增高的无自身免疫证据的新型特发性1型糖尿病。（一）特发性1型糖尿病的诊断特发性1型糖尿病是指目前病因不明、发病机理与自身免疫无关的1型糖尿病。目前尚无统一的诊断标准。由于体内自身免疫过程的存在主要依赖胰岛自身抗体的检测，因此，一般将自身抗体阴性的1型糖尿病患者诊断为特发性1型糖尿病。1.特发性1型糖尿病的诊断标准本所根据WHO分型建议结合对特发性1型糖尿病的研究结果，提出特发性1型糖尿病的诊断依据〔7）:①以自发糖尿病酮症或酮症酸中毒急性起病；②无胰岛自身免疫的证据；③排斥已知病因的糖尿病及妊娠糖尿病。具备上述三点可确诊。在临床实际操作过程中，应注意下列事项：（1）自发酮症或酮症酸中毒急性起病是诊断特发性1型糖尿病所必需的。病程多在数周，短则数天，最长不超过6个月。（2）发病可见于任何年龄。其中ADM发病年龄多大于30岁，且发病时多数肥胖或超重，男性多见；文献报道67%〜84%有糖尿病家族史。我们观察一组胰岛自身抗体阴性或同时不携带1型糖尿病HLA-DQ易感基因者其肥胖发生率分别为45%>69%，糖尿病家族史分别为33%和50%。（3）自身免疫性1型糖尿病常伴有器官特异性自身免疫病（如Graves病、Hashimoto甲状腺炎、Addison病和恶性贫血等）或系统性自身免疫病（如SLE和类风湿性关节炎），故若发现伴存这些疾病或其相关自身抗体阳性，则应慎重考虑特发性1型糖尿病的诊断。（4）系统采集病史（包括月经史、药物史、胰腺、内分泌疾病史及糖尿病家族史）及临床体查和检验，可较易排除妊娠期糖尿病、药物、内分泌病及胰腺病所致糖尿病，对伴遗传综合征的糖尿病患者则应仔细排查。（5）随访胰岛6细胞功能变化、胰岛自身抗体阳转及胰岛素治疗情况，对判定是否特发性1型糖尿病及其属于何种临床形式有实用价值。若患者停用胰岛素仍可维持血糖控制则属于ADM；而动态观察发现胰岛自身抗体阳性，则应诊断为自身免疫性1型糖尿病。蜡有条件的单位应重点或普遍筛查排除单基因突变糖尿病（如MODY或线粒体糖尿病）；检出携带1型糖尿病HLA高危易感基因者，该组病例临床表型更倾向于自身免疫性1型糖尿病。由于HLA-DQ分子在抗原递呈中起着重要作用，携带1型糖尿病HLA-DQ易感单体型的患者更倾向于体内存在自身免疫过程破坏胰岛6细胞。因此，在胰岛自身抗体检测的基础上，如能同时进行1型糖尿病HLA-DQ基因分型则能对特发性1型糖尿病进行进一步的深人分类。特发性1型糖尿病的亚型诊断对诊断为特发性1型糖尿病的患者，建议进一步进行亚型分析〔8~10）。检测HLA-DQ基因型，对携带HLA-DQ易感基因单体型的患者诊断为有自身免疫倾向的特发性1型糖尿病；对不携带HLA-DQ易感基因单体型中肥胖者诊断为非典型特发性1型糖尿病；非肥胖者诊断为典型特发性1型糖尿病。由于三种亚型的临床表现存在一定程度的交叉与重叠，其分型系统仍需完善。各种亚型可能存在不同的病因，亟待努力探索。特发性1型糖尿病的其他改变有些学者在特发性1型糖尿病中还发现了一些遗传学的改变。丹麦Moller、***Kawasaki等学者发现，诊断为特发性1型糖尿病的患者中7%~10%携带肝细胞核转录因子（HNF）-la基因突变（MODY3）。Lee等研究了韩国人中的非典型1型糖尿病，结果发现10%（3/30）出现了线粒体基因3243突变。中南大学糖尿病中心对33例自身抗体阴性、初诊为特发性1型糖尿病患者进行分析，也发现1例为线粒体基因3316G-A突变，还有一例为（HNF）-la基因突变，外显子5Codon321处CGC（Arg）-CAC（His）（即R321H）；在（HNF）-la基因还发现了8个可能影响糖尿病发生的多态性改变。Awata等发现Wolfram综合征相关基因（WFSl）三种多态性（R456H，H611R，I720V）在1型糖尿病患者较正常对照显著增加，而且R456H多态性与非自身免疫糖尿病有关，说明WFSI基因多态性可能与1B型糖尿病的发生发展有关。值得注意的是，特发性1型糖尿病是指目前我们尚未不清楚病因的一类糖尿病，随着对其病因发病学规律研究的深人，将有越来越多的特发性1型糖尿病中的患者能找到明确的病因而从特发性1型糖尿病中分离出来。因此，特发性1型糖尿病只是一个过渡性的名称，随着研究的深人，该名称可能最终将不复存在。急骤起病伴胰酶增高的1型糖尿病对于***Imagawa等报道的急骤起病伴胰酶增高的1型糖尿病是否与自身免疫有关一直存在争议。根据Imagawa等诊断急骤起病伴胰酶增高的1型糖尿病的条件：（1）高血糖症状1周内出现酮症或酮症酸中毒；（2）血清空腹C肽（FCP）<0.1mnol/L或餐后C肽（PCP）<0.17mnol/L；（3）初诊首次糖化血红蛋白（HbAlc）<8.5%，中南大学糖尿病中心通过对126例3个月内自发酮症或酮症酸中毒起病的糖尿病患者的分析，发现急骤起病1型糖尿病患者4例，其中3例伴胰酶增高，1例不伴胰酶增高。并认为，急骤起病伴胰酶增高的1型糖尿病是一组临床综合征，其存在自身免疫和非自身免疫两类病因，不应归于特发性1型糖尿病。而血清胰酶增高与酮症酸中毒的严重程度相关，并非急骤起病1型糖尿病所特有。（二）特发性1型糖尿病的治疗特发性1型糖尿病异质性较大，不同类型的特发性1型糖尿病需要采用不同的治疗方案。检测HLA-DQ基因型，对携带HLA-DQ易感基因单体型的有自身免疫倾向的特发性1型糖尿病患者，治疗上应当尽早使用胰岛素保护胰岛6细胞功能，免疫调节治疗的可能性仍有待探讨。定期随访胰岛自身抗体和胰岛功能的变化是必要的。对不携带HLA一DQ易感基因单体型中非肥胖者的典型特发性1型糖尿病治疗上需要终身依赖胰岛素治疗。该部分患者除胰岛自身抗体阴性外，临床特征和治疗方法与经典的1型糖尿病相同。对不携带HLA-DQ易感基因单体型中肥胖的非典型特发性1型糖尿病，可先应用口服降糖药如双胍类、格列酮类等治疗，注意合并的高血压、高血脂等合并症的治疗，定期随访胰岛功能的变化，必要时改用胰岛素。四、酮症倾向糖尿病（ketosis-pronediabetes，KPD）酮症酸中毒（diabeticketoacidosis，DKA）常出现在绝对的胰岛素缺乏或严重胰岛素抵抗的情况下。因此，一般认为1型糖尿病或某些很少见的严重的胰岛素抵抗综合征容易合并DKA。但在临床上，DKA在各种类型的糖尿病中均可出现，特别是其中有些表现为2型糖尿病，如何对这些KPD患者进行正确诊断，常常使临床医生感到困难。由于KPD患者易质性较大，对其进行分型诊断至关重要。其中，胰岛自身抗体和胰岛6细胞功能是分型诊断的重要指标。胰岛自身抗体阳性同时胰岛6细胞功能差的患者这部分患者即为经典的1型糖尿病，大部分起病年龄轻，消瘦，常携带1型糖尿病HLA-DQ易感基因，需要胰岛素替代治疗才能维持生命，但即使在用胰岛素的情况下，仍然反复的发生DKA。胰岛自身抗体阳性同时胰岛6细胞功能好的患者这部分患者中不携带1型糖尿病HLA-DQ易感基因的患者表现为LADA，但是其中携带1型糖尿病HLA-DQ易感基因的患者则病情更重，需要胰岛素替代治疗。胰岛自身抗体阴性同时胰岛6细胞功能差的患者这部分患者中可能包括两种病因，一部分患者体内可能存在尚未发现的自身免疫过程，另一部分患者可能存在非自身免疫原因导致的胰岛6细胞衰竭。胰岛自身抗体阴性同时胰岛6细胞功能好的患者这部分患者一般诊断为2型糖尿病，但由于该部分患者有酮症倾向，因此可能其中存在某些胰岛素分泌或胰岛素抵抗相关基因的异常。因此对这部分患者进行线粒体基因突变和已知MODY基因的筛查是有必要的。参考文献1WorldHealthOrganization.D